王玉佳，楊海松，張馨，張世泳，岳紅雙，毛大華

隱匿性乳腺癌（occult breast cancer，OBC）是一種少見的特殊類型乳腺癌，其首發(fā)癥狀一般是腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或其他部位轉(zhuǎn)移，而通過乳房的查體和影像學(xué)檢查（超聲、鉬靶、核磁共振）均未發(fā)現(xiàn)乳房原發(fā)病灶，并且排除了其他來源的特殊類型的乳腺癌［1］。由于該類型乳腺癌臨床較為少見，因此缺乏大樣本的臨床研究，關(guān)于隱匿性乳腺癌的診斷和治療尚存在爭議。本研究通過回顧性分析3例隱匿性乳腺癌病人的臨床資料，對其診斷、治療和預(yù)后進(jìn)行分析和總結(jié)，旨在為臨床工作提供更多的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺外科2015年12月至2021年1月共收治OBC病人3例，均為女性，年齡45～64歲，平均年齡55.67歲，中位年齡58歲。其中2例已絕經(jīng)。3例病人均以腋窩淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀，其中1例伴鎖骨上淋巴結(jié)腫大，左側(cè)者1例，右側(cè)者2例。發(fā)病時間6周至10個月，平均3.1個月。本研究獲得病人或其近親屬知情同意，符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 診斷 本組中3例病人入院時經(jīng)體格檢查均未發(fā)現(xiàn)雙側(cè)乳房有明確腫物，均行乳腺鉬靶、乳腺超聲、核磁共振檢查，均未發(fā)現(xiàn)明確的乳腺占位性病變。氟-18標(biāo)記氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（fluorine-18 labeled fluorodeoxyglucose positron emission tomography computed tomograph，18F-FDG PET/CT）檢查結(jié)果顯示3例病人均有腋窩淋巴結(jié)異常放射性濃聚，其中1例伴有鎖骨上淋巴異常放射性濃聚，考慮轉(zhuǎn)移，其余全身各器官均未發(fā)現(xiàn)異常放射性濃聚，除外其他器官原發(fā)可能。3例病人均行病理活檢，其中2例行空芯針穿刺，1例行腋窩淋巴結(jié)活檢，均明確診斷為腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌；進(jìn)一步行免疫組織化學(xué)檢測，檢測指標(biāo)包括雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（Her-2）、癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白7（CK7）、細(xì)胞角蛋白20（CK20）、抗黑素瘤特異性單抗（HMB45）、S-100蛋白（S-100）、 甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF-1）及甲狀腺球蛋白（Tg）表達(dá)水平。其中，ER和PR陽性2例，ER和PR陰性1例，Her-2陽性0例，CK7陽性3例，癌胚抗原，CK20、HMB45、S-100、TTF-1及Tg均陰性。進(jìn)一步排除乳腺以外其他器官腫瘤轉(zhuǎn)移到腋窩的可能性，明確了OBC的診斷。

1.3 治療 本組3例病人在乳腺癌診斷明確后均接受了新輔助化療，方案為劑量密集蒽環(huán)-紫杉序貫方案，共治療16個周期，EC方案：表柔比星100 mg/m2靜脈滴注d1，環(huán)磷酰胺600 mg/m2靜脈滴注d1，14 d為1個治療周期，共4個周期；序貫P方案：紫杉醇注射液100 mg/m2靜脈滴注d1，7 d為1個治療周期，共12個周期。病人耐受性好，均完成治療。3例病人均無保乳意愿，接受全乳切除+腋窩淋巴結(jié)清掃，所有病人術(shù)后乳房大體標(biāo)本病理檢查均未發(fā)現(xiàn)乳腺病灶，腋窩淋巴結(jié)病理檢查均達(dá)病理完全緩解（pathologic complete response，PCR）。術(shù)后均接受放療，采用胸壁+鎖骨上淋巴引流區(qū)照射，劑量為50～60 Gy/28次；其中2例ER、PR陽性病人后續(xù)接受了內(nèi)分泌治療，口服來曲唑，每次2.5 mg，每日1次，治療周期均為5年。

1.4 隨訪 對本組3例病人進(jìn)行了電話結(jié)合門診的隨訪，隨訪時間為2016年1月至2021年12月，中位隨訪時間45個月，隨訪截至2021年12月31日，無失訪病例。隨訪內(nèi)容主要為是否出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、病人的生活狀態(tài)等。

2 結(jié)果

1例入院時伴鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人在治療結(jié)束2年后，出現(xiàn)同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)腫大，經(jīng)淋巴結(jié)切除活檢病理確診為腺癌，免疫組織化學(xué)：ER、PR陰性，Her-2陽性（原免疫組織化學(xué)：ER、PR及Her-2陰性），接受了化療，化療方案為多西他賽75 mg/m2靜脈滴注d1、依托泊苷100 mg/m2靜脈滴注d1，1個治療周期為21 d，共6個周期，同時聯(lián)合曲妥珠單抗行分子靶向治療，8 mg/kg初始負(fù)荷量后，每3周6 mg/kg維持量，靜脈滴注，靶向治療時間為1年。隨訪期間病人未發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；另外2例病人隨訪期間的影像學(xué)檢查（超聲、鉬靶、核磁共振）及腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果未發(fā)現(xiàn)明顯異常，無局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象，無瘤生存至今。

3 討論

隱匿性乳腺癌是臨床上較為少見的一種特殊類型乳腺癌，1907年由Halsted［2］首先報道。國內(nèi)外發(fā)病率占同期乳腺癌的0.3%～1.0%［3］。本次報告隱匿性乳腺癌病例3例，約占同期原發(fā)性乳腺癌的0.4%，與文獻(xiàn)報道相符。由于OBC病人最主要、最先出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)往往是腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大，臨床中較為少見，所以容易被病人及臨床醫(yī)師忽視，從而造成誤診和漏診。本次報告3例病人在發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)腫大后未重視，平均3.1個月后才就診，其中1例首診時發(fā)現(xiàn)伴有鎖骨上淋巴結(jié)腫大，考慮為就診較晚導(dǎo)致疾病進(jìn)展所致；另有1例在院外行腋窩淋巴結(jié)切除活檢后未能確診而轉(zhuǎn)診到我院，導(dǎo)致病情延誤。由此可提示臨床醫(yī)師，在臨床上對不明原因出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大的女性病人，尤其是經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為轉(zhuǎn)移性腺癌的病例應(yīng)給予高度警惕，其90%可能來源于乳腺，考慮隱性乳腺癌的可能［4］。因此，需要對乳腺做完整全面的檢查，包括觸診、乳腺超聲、乳腺鉬靶、乳腺核磁等檢查以尋找乳腺原發(fā)病灶。乳腺磁共振成像是目前檢測乳腺癌較為敏感的手段［5-7］，本組3例病人經(jīng)乳腺核磁檢查均未發(fā)現(xiàn)乳腺原發(fā)病灶。由于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌還可能來源于其他部位的腫瘤，如消化道腫瘤、甲狀腺癌、卵巢癌、肺癌等，因此常規(guī)還需行胸部、腹部、盆腔等部位的影像學(xué)檢查以排除其他器官來源的腫瘤，進(jìn)而方能明確診斷為隱匿性乳腺癌［8］。18F-FDG PET/CT是一種被廣泛認(rèn)可的重要分子影像檢查，它的最大優(yōu)勢是結(jié)合了功能顯像和結(jié)構(gòu)顯像，并可以發(fā)現(xiàn)普通影像學(xué)檢查難以發(fā)現(xiàn)的全身微小病變。但目前在乳腺癌中主要應(yīng)用于分期、療效評估、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移灶的診斷等方面［9-12］，而在OBC的診斷上鮮有報道。有研究報道了3例OBC，應(yīng)用18F-FDG PET/CT檢測出乳腺原發(fā)病灶，但其他傳統(tǒng)影像學(xué)并未發(fā)現(xiàn)［13-14］。同時，18FFDG PET/CT具有較好的特異性，Guney等［15］認(rèn)為，對于乳腺原發(fā)腫瘤的檢測，核磁和PET/CT的靈敏度分別為84%和80%，但其特異度分別為83.9%和92.2%。因此本團(tuán)隊認(rèn)為，相對于傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查，PET/CT的優(yōu)點在于一次顯像可以檢查全身，并且它同時具有正電子成像的高靈敏度和核磁的高軟組織分辨率，使得OBC診斷的準(zhǔn)確性有很大的提高。但由于PET/CT的18F-FDG并非腫瘤特異性顯像劑，炎癥、肉芽腫等良性病變亦可攝取較多的18F-FDG而出現(xiàn)假陽性，而如生長緩慢和體積太小的腫瘤，也可能無法顯示18F-FDG攝取，從而導(dǎo)致假陰性；并且PET/CT費用昂貴，在多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍未納入醫(yī)保，在選擇該檢查時需考慮病人經(jīng)濟(jì)情況，所以在臨床實踐中并非每位病人都會進(jìn)行PET/CT檢查。本組3例病人均應(yīng)用PET/CT進(jìn)行全身檢查，結(jié)果顯示除腋窩及鎖骨上淋巴結(jié)外，全身各器官均未發(fā)現(xiàn)異常放射性濃聚。進(jìn)一步明確了隱匿性乳腺癌的臨床診斷。

除上述輔助檢查外，病理檢查及免疫組織化學(xué)指標(biāo)對于確定原發(fā)腫瘤的來源和明確診斷也具有很高的實用價值。如ER、PR、Her-2、CK7、E-cadherin和大囊腫病液體蛋白-15（gross cystic disease fluid protein-15，GCDFP-15） 陽性，是支持乳腺癌診斷的重要指標(biāo)；HMB45、S-100陽性是可考慮惡性黑色素瘤的可能；TTF-1、Tg陽性可考慮甲狀腺癌或肺癌來源的；癌胚抗原、CK20陽性，CK7陰性則可能是消化系統(tǒng)來源的腫瘤。本次報告3例病人術(shù)前均經(jīng)腫大淋巴結(jié)切除活檢或穿刺活檢，病理明確診斷為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示：ER、PR陽性2例，ER和PR陰性1例，Her-2陽性0例，CK7陽性3例，癌胚抗原，CK20、HMB45、S-100、TTF-1及Tg均陰性，結(jié)合病人胸部、腹部、盆腔等部位的影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯惡性病灶，所以排除了其他器官來源的腫瘤轉(zhuǎn)移至腋窩淋巴結(jié)的可能。

OBC發(fā)病率低，缺乏治療的直接循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此在治療上尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)NCCN指南推薦并結(jié)合多項回顧性研究，目前認(rèn)為OBC治療的關(guān)鍵在于術(shù)前診斷乳腺有無病灶。對于術(shù)前發(fā)現(xiàn)乳腺存在可疑病灶并經(jīng)病理證實有癌性病灶的OBC病人，需根據(jù)乳腺癌的臨床分期及高危因素進(jìn)行治療。而術(shù)前診斷乳腺無病灶的病人，則可依據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況按非隱匿性Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌治療指南選擇治療方案：在局部治療上，可行全乳切除加腋窩淋巴結(jié)清掃及放療或全乳放療加腋窩淋巴結(jié)清掃（可選擇腋窩淋巴結(jié)放療）；在全身治療上，可選擇化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等。從目前的文獻(xiàn)報道看，大多數(shù)OBC病人的治療傾向于先行手術(shù)再行全身治療，相關(guān)預(yù)后的報道差異較大［16-19］。在乳腺癌綜合治療的策略中，化療是控制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要治療方法之一，而新輔助化療具有降低腫瘤分期、提高手術(shù)切除率和增加保乳手術(shù)機(jī)會的優(yōu)勢，若通過新輔助化療后病理達(dá)到完全緩解，病人可獲得較好的生存獲益，故新輔助化療逐漸廣泛應(yīng)用于乳腺癌治療中［20-23］，但其在OBC治療中應(yīng)用的報道少見。根據(jù)2021年CSCO乳腺癌診治指南［24］，新輔助治療可應(yīng)用于不可手術(shù)的隱匿性乳腺癌病人。本組3例病人均行新輔助化療，方案為劑量密集蒽環(huán)-紫杉的序貫方案，病人耐受性好，均順利完成治療。最后3例手術(shù)病人均達(dá)PCR，取得了較好的臨床療效。在局部治療上，本組3例病人在新輔助化療完成后選擇接受手術(shù)治療，且均無保乳意愿，因此手術(shù)方式選擇患側(cè)“全乳切除+腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)”，術(shù)后均接受局部放療。

隱匿性乳腺癌雖然是一種特殊類型乳腺癌，但影響其預(yù)后的主要因素與普通類型乳腺癌相同［25］，如腫瘤病理類型、分子分型、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量、有無鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無其他器官的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、選擇的治療方式等有關(guān)。本組3例病人均獲隨訪，其中2例病人經(jīng)過新輔助化療、手術(shù)、放療、內(nèi)分泌治療等綜合治療，均無瘤生存至今；1例三陰性隱匿性乳腺癌并鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，在治療結(jié)束后2年，出現(xiàn)同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)腫大，經(jīng)切除活檢證實為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，分子分型改變?yōu)镠er-2過表達(dá)型，給予化療及分子靶向治療后，隨訪至今未見局部復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處也未見轉(zhuǎn)移病灶。

綜上所述，本團(tuán)隊認(rèn)為對于OBC這種特殊類型的乳腺癌，在診斷上除常規(guī)的乳腺相關(guān)檢查外，18FFDG PET/CT的應(yīng)用有助于明確隱匿性乳腺癌的臨床診斷。在OBC治療上，本研究雖然例數(shù)較少，但隨訪結(jié)果提示新輔助化療取得了較好預(yù)后，為臨床診療OBC提供了新的思路和依據(jù)。當(dāng)然，本研究是一項回顧性小樣本分析，還需大型多中心臨床研究提供充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為OBC的臨床診斷和治療提供更規(guī)范合理的方案。