李麗，郭孟剛，羅曉斌，杜發(fā)旺，龍瀛，王超平，趙勇

2020年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，目前肺癌新發(fā)病例數(shù)占所有新發(fā)癌癥例數(shù)的第二位，其新增死亡病例占所有癌癥死亡病例數(shù)首位，是目前癌癥死亡的主要原因之一［1］。據(jù)估計，非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的85%左右，其中肺腺癌是近年主要的亞型之一［2］。隨著肺癌篩查的廣泛開展，越來越多的早期肺癌得到了及時的診治，降低了高風(fēng)險人群的肺癌病死率［3］。近20年，NSCLC的治療也已取得重大進步，除了傳統(tǒng)手術(shù)、放化療技術(shù)的提高，靶向治療和免疫治療更是取得了不斷地更新與進步［2，4］。但近年來肺腺癌病人發(fā)病率及生存率的變化趨勢如何，目前相關(guān)研究較少，本研究旨在通過監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫（surveillance， epidemiology， and end results database，SEER）獲得較大樣本評估近20年肺腺癌的發(fā)病率及生存率變化趨勢，探討引起肺腺癌流行病學(xué)變化趨勢的可能原因，為肺腺癌的防治提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過SEER數(shù)據(jù)庫（SEER*Stat 8.3.9）獲取研究樣本。SEER數(shù)據(jù)庫收集和報告了來自美國多個登記處的癌癥發(fā)病率和生存率數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)涉及30%以上的美國人口，并已在許多高質(zhì)量研究中用于發(fā)病率及生存率趨勢分析［5-6］。由于本研究為回顧性數(shù)據(jù)庫分析，故免除倫理審查。收集2000年1月至2016年12月確診為肺腺癌病人資料；肺腺癌病理組織學(xué)類型根據(jù)2004年和2015年世界衛(wèi)生組織（WHO）肺腫瘤分類確定（SEER代碼8140，8144，8250，8251-8255，8260，8310，8333，8480-8481，8490）。共納入肺腺癌發(fā)病人數(shù)310 702例，病例診斷日期為2000年1月至2016年12月，包括男性151 476例和女性159 226例；年齡＜60歲67 244例，60～＜70歲90 844例，≥70歲152 614例；白種人251 500例，黑種人33 900例，美洲印第安人/阿拉斯加原住民（American Indian/Alaska Native，AI/AN）1 174例，亞洲/太平洋島民（Asian/Pacific Islander，API）23 594例，種族未知的534例；病理分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級者分別是29 450例、65 471例、75 483例、1 982例，不清楚的有138 316例；局限期、局部轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移者分別是68 669例、65 253例、168 081例，不清楚或是未分析的有8 699例。

1.2 研究方法 選取SEER*Stat 8.3.9中發(fā)病率-SEER18登記中心研究數(shù)據(jù)庫，通過SEER*Stat 8.3.9中的Rate Session計算2000—2016年經(jīng)年齡調(diào)整后的發(fā)病率，通過Survival Session計算2000—2011年經(jīng)年齡標(biāo)準(zhǔn)化后的相對生存率（因選擇的SEER數(shù)據(jù)庫中無關(guān)于2012—2016年完整的相對生存率數(shù)據(jù)），發(fā)病率和相對生存率根據(jù)2000年美國普通人口進行標(biāo)準(zhǔn)化。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用Joinpoint軟件（4.9.0.0版本）構(gòu)建Joinpoint回歸模型進行肺腺癌發(fā)病率時間變化趨勢分析，本研究限制最多3個Joinpoint點，計算2000—2016年各時間段內(nèi)年度變化百分比（annual percentage change，APC）。使用R軟件（R4.0.3版本）繪制經(jīng)年齡標(biāo)準(zhǔn)化后的相對生存率趨勢圖，程序包為"ggplot2""splines""rms""stringr"。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺腺癌經(jīng)年齡調(diào)整后的發(fā)病率分析 為評估近20年肺腺癌發(fā)病率趨勢，我們收集了SEER數(shù)據(jù)庫2000—2016年肺腺癌病例。經(jīng)年齡調(diào)整后的肺腺癌發(fā)病率從2000年的21.3/100 000上升到2016年的21.5/100 000，其中2004—2011年，發(fā)病率升高得較明顯（從2004年的19.8/100 000上升至2011年的23.0/100 000），同期所有肺癌經(jīng)年齡調(diào)整后的發(fā)病率都是降低的，且降低的幅度較大（從2000年的67.6/100 000下降至2016年的50.1/100 000）。此外，根據(jù)病人年齡、性別、種族、腫瘤病理分級和分期，將所有病例分為不同亞組。首先，在性別亞組中，男性發(fā)病率總體上高于女性，但男性發(fā)病率是逐漸降低的（從2000年的25.0/100 000降至2016年的22.5/100 000），而女性發(fā)病率是逐漸升高的（從2000年的18.6/100 000上升至2016年的20.8/100 000），但在2004—2011年期間，無論男性還是女性的發(fā)病率都是升高的（男性：2004年的22.1/100 000上升至2011年的24.9/100 000，女性：從2004年的18.2/100 000上升至2011年的21.7/100 000）。不同年齡組中，＜70歲經(jīng)年齡調(diào)整后的發(fā)病率逐漸降低，其中以60～＜70歲發(fā)病率降低得較明顯（從2000年的85.4/100 000下降至2016年的69.8/100 000），≥70歲發(fā)病率是逐漸上升的，從2000年的110.3/100 000上升至2016年的135.0/100 000。在不同種族中，白種人的發(fā)病率略有降低，從2000年的21.6/100 000下降至2016年的21.4/100 000，非白種人（包括黑種人、AI/AN、API）發(fā)病率逐漸升高，其中以API升高得較明顯，從2000年的16.6/100 000上升至2016年的19.1/100 000。在病理分級組中，病理分級為Ⅲ級的發(fā)病率下降較明顯（從2000年的6.5/100 000下降到2016年的4.4/100 000），Ⅰ級發(fā)病率略有上升（從2000年的1.7/100 000上升到2016年的2.0/100 000），Ⅱ級、Ⅳ級發(fā)病率稍下降（分別從2000年的4.3/100 000、0.2/100 000下降到2016年的4.0/100 000、0.1/100 000）。在不同腫瘤分期中，局部轉(zhuǎn)移者發(fā)病率降低（從2000年的4.8/100 000下降到2016年的4.2/100 000）；局限期和遠處轉(zhuǎn)移者發(fā)病率逐漸升高（分別從2000年的4.3/100 000、11.0/100 000上升至2016年的5.5/100 000、11.4/100 000）。

2.2 肺腺癌經(jīng)年齡標(biāo)準(zhǔn)化后的相對生存率分析我們研究了SEER數(shù)據(jù)庫中2000—2011年所有肺腺癌病例相對于一般人口的最新生存趨勢?？傮w上，經(jīng)年齡標(biāo)準(zhǔn)化的3年相對生存率及5年相對生存率均逐漸升高，分別從2000年的26.2%、20.3%上升至2011年的32.7%、25.0%。按性別分組，與男性比較，女性經(jīng)年齡標(biāo)準(zhǔn)化的3年和5年相對生存率升高得較明顯，分別從2000年的30.8%、24.1%上升至2011年的37.7%、29.3%。按年齡分組，60～＜70歲組經(jīng)年齡標(biāo)準(zhǔn)化的3年和5年相對生存率升高得較明顯，分別從2000年的27.5%、21.1%上升至2011年的35.9%、27.2%。在不同種族中，API經(jīng)年齡標(biāo)準(zhǔn)化的3年和5年相對生存率升高的較明顯，分別從2000年的27.6%、18.8%上升至2011年的39.3%、27.7%。在不同病理分級中，病理分級為Ⅰ級的經(jīng)年齡標(biāo)準(zhǔn)化的3年和5年相對生存率升高得較明顯，分別從2000年的53.0%、46.3%上升至2011年的67.6%、61.1%。在不同腫瘤分期中，局部轉(zhuǎn)移的3年和5年相對生存率升高幅度最大，分別從2000年的41.0%、52.6%上升到2011年的29.9%、41.5%。

3 討論

本研究中我們選取了SEER數(shù)據(jù)庫從2000年至2016年肺腺癌病例資料發(fā)現(xiàn)，經(jīng)年齡調(diào)整后的肺腺癌發(fā)病率總體上略有上升，這種升高發(fā)生在女性、非白種人中，但在男性、白種人中，經(jīng)年齡調(diào)整后肺腺癌的發(fā)病率是逐漸降低的。Lu等［5］的研究也表明，肺腺癌的發(fā)病率從2000年到2015年有升高趨勢，本研究同其是一致的。不同性別發(fā)病率不一致在很多研究中也有報道，Zhang等［7］通過分析多個大洲的癌癥數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，1978—2012年共有19個國家的男性肺癌患病人數(shù)呈顯著下降趨勢，而有26個國家的女性患病人數(shù)呈顯著上升趨勢。Mowls等［8］研究也發(fā)現(xiàn)肺癌發(fā)病率是有性別差異的，其中美國印第安女性肺癌病人的發(fā)病率是上升的，而白人、非裔美國人以及白人和非裔美國人中男性的肺癌發(fā)病率都有所下降?？傮w上，肺腺癌發(fā)病率升高不明顯的原因可能主要得益于煙草控制項目的實施［9］。既往男性吸煙率比女性高，這導(dǎo)致了肺癌發(fā)病率的男女差異，近年來，隨著吸煙率性別差異的日益縮小，特別是男性吸煙率比女性吸煙率下降得更快［10］，這可能能解釋我們研究中性別上發(fā)病率的差異正在逐漸縮小的原因。但最近一項研究顯示，自20世紀(jì)60年代中期以來出生的男性肺癌發(fā)病率高于女性的情況，在非西班牙裔白人和西班牙裔人中已經(jīng)逆轉(zhuǎn)，不能完全用吸煙行為的性別差異來解釋發(fā)病率改變的原因［11］，因此在未來需要更深入的研究來探討年輕女性肺腺癌發(fā)病率升高的原因。最近一項Meta分析顯示，除了吸煙，烹飪習(xí)慣、飲食、被動吸煙、癌癥病史和肺病史以及女性生育史與不吸煙女性患肺癌有關(guān)［12］。此外，年齡、種族、社會經(jīng)濟地位、地理位置、激素替代治療也可能與女性肺癌發(fā)病相關(guān)［13-14］。我們研究中雖然女性發(fā)病率較男性低，但其相對生存率卻比男性更好，這同Lu等［5］的研究也是一致的，生存率更好的原因可能有很多種，首先考慮可能是肺癌篩查的廣泛開展，2011年，美國國家癌癥研究所公布的一項隨機對照研究結(jié)果表明，低劑量CT（low-dose computed tomography，LDCT）的篩查可以降低高危病人的肺癌病死率［15］。Rana等［16］通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，女性肺癌病人多在早期被診斷，同時，女性更有可能接受住院癌癥護理服務(wù)和外科治療，相反，男性術(shù)后再入院的風(fēng)險更大，住院時間更長。Liu等［17］則從基因水平分析了性別與肺腺癌進展、預(yù)后的關(guān)系，他們的研究表明不同性別肺腺癌病人中高表達的基因是不同的，ADH1B、FAM107A基因在女性中高表達，其低表達與總體生存率（OS）較差相關(guān)，而CCNB1、CENPU基因在男性中高表達，其高表達與OS較差相關(guān)。

既往很多研究表明，黑人肺癌的發(fā)病率高于白人［5，8，18］，我們的研究同其一致，黑種人發(fā)病率較高的原因可能與對煙草敏感性更高，同時戒煙率較低有關(guān)［18］。我們的研究同時也發(fā)現(xiàn)，黑種人相對生存率較白種人低，這同Lu等［5］的研究也是一致的。黑種人預(yù)后不佳的原因可能包括：較低的家庭收入、單身/寡居者較多、男性較多、無保險者較多、腫瘤分期較晚和較低的手術(shù)率［18-19］。我們研究還發(fā)現(xiàn)，API的發(fā)病率明顯低于白種人、黑種人，考慮是否與吸煙率低相關(guān)，Zavala等［18］研究也支持，與患肺癌的非西班牙裔白人和黑人病人相比，亞裔吸煙率較低，且亞裔的相對生存率較白種人、黑種人高，可能是由于亞洲人肺癌病人表皮生長因子受體基因突變率較高，特別是在非吸煙的女性病人中。我們進一步比較還發(fā)現(xiàn)，與白種人相比，API的5年相對生存率升高的幅度沒有3年相對生存率明顯，考慮是否同靶向藥物治療后期易產(chǎn)生耐藥性相關(guān)，未來可能需要更多研究去探討靶向治療對肺腺癌病人遠期預(yù)后的影響。

自20世紀(jì)90年代起，美國、日本等國家開始采用LDCT來進行肺癌篩查，發(fā)現(xiàn)LDCT較X線胸片可更為顯著地檢出早期肺癌，且檢出肺癌病人的生存率較高［20］。2011年，美國國家癌癥研究所開展的大規(guī)模多中心隨機對照研究結(jié)果也表明，LDCT篩查出的早期非肺癌病例數(shù)較多［15］，這些研究結(jié)果可能能夠解釋我們研究中局限期肺腺癌病人的發(fā)病率、相對生存率升高的原因。

我們研究也有一些局限性，主要體現(xiàn)在SEER數(shù)據(jù)庫僅包含美國地區(qū)肺腺癌病人發(fā)病率、生存率情況，不能代表全球肺腺癌發(fā)病率、生存率的變化趨勢，而且不同種族納入的病例數(shù)差別較大，因此，需要更大規(guī)模多個國家多中心的研究來評估肺腺癌流行病學(xué)趨勢變化情況。

本研究通過分析肺腺癌病人不同亞組的發(fā)病率及相對生存率的趨勢發(fā)現(xiàn)，近20年來，肺腺癌病人經(jīng)年齡調(diào)整后的發(fā)病率總體上略有升高，經(jīng)年齡標(biāo)準(zhǔn)化后的相對生存率逐漸升高。其中，病理分級較低、局限期者發(fā)病率及相對生存率的升高可能得益于肺癌篩查及治療水平的提高。