S-苯基-S-甲基-N-甲?；鶃嗧縼啺坊衔锏暮铣?/h1>
2023-09-19 08:39:04于笑笑
西北師范大學學報(自然科學版) 2023年5期
馬 丁，于笑笑，李 凱
(中國石油大學(北京) 理學院，北京 102249)
亞砜亞胺是一類特殊的化合物，分子中硫原子上同時包含硫氧鍵和硫氮鍵.1946年，Mellanby首次發(fā)現(xiàn)了這一化合物[1]，此后該類化合物開始引起全世界的廣泛關(guān)注.許多生物活性分子都包含了亞砜亞胺結(jié)構(gòu)(圖1)，如口服藥物RU31156通過抑制肥大細胞組織胺上過敏物質(zhì)的釋放，用于臨床治療過敏性哮喘[2]；非甾體類抗炎藥Rofecoxib不僅能夠選擇性抑制COX-2，還可大大降低心血管系統(tǒng)的副作用[3]；BAY1000394是一種納米水平的抗增殖泛CDK抑制劑[4]，而G4962是一種高效的抗焦慮和抗驚厥藥物[5].此外，由于亞砜亞胺具有六價硫原子，呈四面體結(jié)構(gòu)，在不對稱合成中經(jīng)常被用作手性添加劑[6-10]和手性配體[11-13]，在其他有機合成、農(nóng)業(yè)和醫(yī)學領(lǐng)域中也有許多應用[14-15].
圖1 一些含有亞砜亞胺結(jié)構(gòu)的藥物分子
N-酰基亞砜亞胺是一類重要的亞砜亞胺類衍生物化合物.近年來，人們對這類分子的合成方法備受關(guān)注，因為這類結(jié)構(gòu)可以用于碳氫鍵活化的導向基團[16-20].最近，利用N-?；鶃嗧縼啺穼虻奶細滏I活化以及環(huán)化反應構(gòu)筑了一系列有價值的化合物，如具有π-共軛結(jié)構(gòu)的多環(huán)酰胺[21]、螺環(huán)異喹啉酮[22]、吡喃異喹啉酮[23]、氧雜卓并吡啶[24]等.此外，N-?；鶃嗧縼啺愤€經(jīng)常作為基本結(jié)構(gòu)單元引入到生物活性假肽分子中[25-26].目前科學家已經(jīng)報導了許多NH亞砜亞胺的直接羰基化反應制備N-?；鶃嗧縼啺穂27-28]，但是還未見將NH亞砜亞胺直接羰基化得到N-甲?；鶃嗧縼啺返姆磻獔髮?
文中選取S-苯基-S-甲基-NH亞砜亞胺作為反應物，在(溴二氟甲基)三甲基硅烷(TMSCF2Br)試劑的作用下，成功將NH亞砜亞胺轉(zhuǎn)化為N-甲?；鶃嗧縼啺罚M而合成了一種新的化合物S-苯基-S-甲基-N-甲?；鶃嗧縼啺?考察了不同條件對反應產(chǎn)率的影響，發(fā)展了一種快速合成N-甲?；鶃嗧縼啺返男路椒?
1 材料與方法
1.1 實驗材料
苯甲硫醚、醋酸碘苯(PhI(OAc)2)、碳酸銨((NH4)2CO3)、甲醇(MeOH)、硫酸鈉(Na2SO4)、石油醚(PE)、乙酸乙酯(EA)、TMSCF2Br、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氫呋喃(THF)、DMF、乙腈(MeCN)、甲苯(toluene)、1,4-二氧六環(huán)(1,4-dioxane)、叔丁醇鉀(tBuOK)、碳酸鉀(K2CO3)、醋酸鉀(KOAc)、碳酸鈉(Na2CO3)、三乙胺(Et3N)、氘代氯仿(CDCl3)等均為分析純，由TCI試劑公司提供.
1.2 S-苯基-S-甲基-NH亞砜亞胺的制備
S-苯基-S-甲基-NH亞砜亞胺的制備參考文獻[29].在裝有磁力攪拌子的250 mL圓底燒瓶中依次加入1.24 g(10 mmol)苯甲硫醚、100 mL MeOH、2.88 g(30 mmol)(NH4)2CO3和9.66 g(30 mmol)PhI(OAc)2，在室溫下攪拌12 h.反應結(jié)束后，用50 mL CH2Cl2萃取3次，合并有機相，再用無水Na2SO4干燥、過濾、旋干，柱色譜分離(洗脫劑PE∶EA=1∶1)，得到產(chǎn)率為85%的無色晶體S-苯基-S-甲基-NH亞砜亞胺1.32 g.
1.3 S-苯基-S-甲基-N-甲酰基亞砜亞胺的制備
在裝有攪拌子的15 mL反應管中加入1.0 mL DMF，然后加入31.1 mg(0.2 mmol)S-苯基-S-甲基-NH亞砜亞胺，之后在室溫攪拌下逐滴加入TMSCF2Br，在一定溫度下繼續(xù)攪拌并反應30 min.待反應結(jié)束后，加入15 mL EA萃取，10 mL飽和食鹽水洗滌3次，無水Na2SO4干燥、過濾、旋干.柱色譜分離產(chǎn)物(洗脫劑PE∶EA=2∶1)，可得油狀產(chǎn)物S-苯基-S-甲基-N-甲?；鶃嗧縼啺?0.1 mg(圖2).
圖2 S-苯基-S-甲基-N-甲?；鶃嗧縼啺返暮铣?/p>
1.4 表征儀器
核磁共振氫譜1H和碳譜13C使用Agilent VNMRS 600型核磁共振波譜儀測定，CDCl3為溶劑，其中氫譜CDCl3校準峰為7.26，單峰用s表示(single)，雙重峰用d表示(double)，三重峰用t表示(triplet)，多重峰用m表示(multiplet)；碳譜CDCl3校準峰為77.0.用Thermo Scientific LTQ Orbitrap XL高分辨質(zhì)譜儀進行測定，ESI為電噴霧離子源，m/z為質(zhì)荷比.
2 結(jié)果與討論
2.1 溶劑對反應的影響
首先對溶劑的種類進行篩選，每種溶劑的用量均為1.0 mL，反應底物S-苯基-S-甲基-NH亞砜亞胺用量為31.1 mg(0.2 mmol)，TMSCF2Br 的用量為40.6 mg(0.4 mmol)，有機堿添加劑tBuOK的用量為44.8 mg(0.4 mmol)，反應在室溫下進行12 h，結(jié)果見圖3.可以看出，極性較低的溶劑如CH2Cl2和toluene收率很低，高極性溶劑如THF,MeCN,1,4-dioxane,DMF收率明顯提高.其中DMF作溶劑時產(chǎn)率最高，可以得到35%的產(chǎn)率.這是因為DMF是一種高沸點非質(zhì)子溶劑，極性較高，反應原料以及產(chǎn)物都是高極性化合物，因此以DMF作溶劑可以加速反應進程，提高產(chǎn)率.
圖3 溶劑對反應產(chǎn)率的影響
2.2 堿源對反應的影響
對堿源進行篩選，每種堿性無機鹽或有機堿的用量均為0.4 mmol，溶劑DMF的用量為0.1 mL，其他反應條件同前，結(jié)果見圖4.可以看出在不加入堿源的情況下，反應產(chǎn)率反而最高，可以達到55%.雖然有了這些堿性的添加劑可以加速與亞砜亞胺氮氫鍵上氫原子的反應，但是這些添加劑也會與TMSCF2Br反應，使得收率降低.
圖4 堿源對反應產(chǎn)率的影響
2.3 TMSCF2Br用量對反應的影響
TMSCF2Br自身非?；顫?，在一定條件下自身容易分解，也會與溶劑發(fā)生作用，因此TMSCF2Br的用量一般超過理論值.為了找到合適的TMSCF2Br用量，進行了一系列實驗，在無需堿源的條件下合成S-苯基-S-甲基-N-甲?；鶃嗧縼啺?，結(jié)果見圖5.可以看出當TMSCF2Br的用量低于0.3 mmol時產(chǎn)率大幅下降.TMSCF2Br的量提高到0.6,0.8甚至1.0 mmol時反應產(chǎn)率并未明顯提高，在誤差范圍內(nèi)變化不大.故可以確定TMSCF2Br與反應底物S-苯基-S-甲基-N-甲酰基亞砜亞胺的最佳摩爾比為2∶1，此時物質(zhì)的量為0.4 mmol，產(chǎn)率為55%.
圖5 TMSCF2Br的用量對反應產(chǎn)率影響
2.4 反應時間對產(chǎn)率的影響
反應時間對產(chǎn)率的影響見圖6.可以看出，反應只需進行30 min就可使產(chǎn)率達到55%，再延長反應時間產(chǎn)率并沒有顯著提高，在誤差范圍內(nèi)可以忽略不計.說明本實驗方法是一種快速的合成方法.
圖6 反應時間對產(chǎn)率的影響
2.6 S-苯基-S-甲基-N-甲酰基亞砜亞胺的表征
化合物S-苯基-S-甲基-N-甲?；鶃嗧縼啺返?HNMR和13CNMR譜分別見圖7和圖8.1HNMR(600 MHz,CDCl3)δ: 8.55(s,1H),8.00(d,J=7.6 Hz,2H),7.71(t,J=7.4 Hz,1H),7.62(t,J=7.8 Hz,2H),3.37(s,3H).13CNMR(151 MHz,CDCl3)δ:169.1,138.3,134.2,129.8,127.1,45.0.HRMS(ESI)m/z: [M+Na]+根據(jù)C8H9NO2SNa分子式計算得到理論分子量為206.0246；實際測得的分子量為206.0248，理論值和實測值基本一致.
圖7 S-苯基-S-甲基-N-甲?；鶃嗧縼啺窔渥V
圖8 S-苯基-S-甲基-N-甲?；鶃嗧縼啺诽甲V
3 結(jié) 論
1)TMSCF2Br試劑可以將NH亞砜亞胺轉(zhuǎn)化為N-甲?；鶃嗧縼啺罚晒铣闪艘环N新的化合物S-苯基-S-甲基-N-甲?；鶃嗧縼啺?
2)TMSCF2Br試劑太過活潑，容易自身分解并且與溶劑發(fā)生作用，因此必須過量才有利于本反應的進行.
3)本實驗適宜的反應條件為：反應溫度25 ℃，反應時間30 min，TMSCF2Br與反應底物S-苯基-S-甲基-NH亞砜亞胺的摩爾比為2∶1，反應溶劑為DMF.在此條件下，產(chǎn)率可達55%.
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圖1 一些含有亞砜亞胺結(jié)構(gòu)的藥物分子
N-酰基亞砜亞胺是一類重要的亞砜亞胺類衍生物化合物.近年來，人們對這類分子的合成方法備受關(guān)注，因為這類結(jié)構(gòu)可以用于碳氫鍵活化的導向基團[16-20].最近，利用N-?；鶃嗧縼啺穼虻奶細滏I活化以及環(huán)化反應構(gòu)筑了一系列有價值的化合物，如具有π-共軛結(jié)構(gòu)的多環(huán)酰胺[21]、螺環(huán)異喹啉酮[22]、吡喃異喹啉酮[23]、氧雜卓并吡啶[24]等.此外，N-?；鶃嗧縼啺愤€經(jīng)常作為基本結(jié)構(gòu)單元引入到生物活性假肽分子中[25-26].目前科學家已經(jīng)報導了許多NH亞砜亞胺的直接羰基化反應制備N-?；鶃嗧縼啺穂27-28]，但是還未見將NH亞砜亞胺直接羰基化得到N-甲?；鶃嗧縼啺返姆磻獔髮?
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1.3 S-苯基-S-甲基-N-甲酰基亞砜亞胺的制備
在裝有攪拌子的15 mL反應管中加入1.0 mL DMF，然后加入31.1 mg(0.2 mmol)S-苯基-S-甲基-NH亞砜亞胺，之后在室溫攪拌下逐滴加入TMSCF2Br，在一定溫度下繼續(xù)攪拌并反應30 min.待反應結(jié)束后，加入15 mL EA萃取，10 mL飽和食鹽水洗滌3次，無水Na2SO4干燥、過濾、旋干.柱色譜分離產(chǎn)物(洗脫劑PE∶EA=2∶1)，可得油狀產(chǎn)物S-苯基-S-甲基-N-甲?；鶃嗧縼啺?0.1 mg(圖2).
圖2 S-苯基-S-甲基-N-甲?；鶃嗧縼啺返暮铣?/p>
1.4 表征儀器
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2 結(jié)果與討論
2.1 溶劑對反應的影響
首先對溶劑的種類進行篩選，每種溶劑的用量均為1.0 mL，反應底物S-苯基-S-甲基-NH亞砜亞胺用量為31.1 mg(0.2 mmol)，TMSCF2Br 的用量為40.6 mg(0.4 mmol)，有機堿添加劑tBuOK的用量為44.8 mg(0.4 mmol)，反應在室溫下進行12 h，結(jié)果見圖3.可以看出，極性較低的溶劑如CH2Cl2和toluene收率很低，高極性溶劑如THF,MeCN,1,4-dioxane,DMF收率明顯提高.其中DMF作溶劑時產(chǎn)率最高，可以得到35%的產(chǎn)率.這是因為DMF是一種高沸點非質(zhì)子溶劑，極性較高，反應原料以及產(chǎn)物都是高極性化合物，因此以DMF作溶劑可以加速反應進程，提高產(chǎn)率.
圖3 溶劑對反應產(chǎn)率的影響
2.2 堿源對反應的影響
對堿源進行篩選，每種堿性無機鹽或有機堿的用量均為0.4 mmol，溶劑DMF的用量為0.1 mL，其他反應條件同前，結(jié)果見圖4.可以看出在不加入堿源的情況下，反應產(chǎn)率反而最高，可以達到55%.雖然有了這些堿性的添加劑可以加速與亞砜亞胺氮氫鍵上氫原子的反應，但是這些添加劑也會與TMSCF2Br反應，使得收率降低.
圖4 堿源對反應產(chǎn)率的影響
2.3 TMSCF2Br用量對反應的影響
TMSCF2Br自身非?；顫?，在一定條件下自身容易分解，也會與溶劑發(fā)生作用，因此TMSCF2Br的用量一般超過理論值.為了找到合適的TMSCF2Br用量，進行了一系列實驗，在無需堿源的條件下合成S-苯基-S-甲基-N-甲?；鶃嗧縼啺?，結(jié)果見圖5.可以看出當TMSCF2Br的用量低于0.3 mmol時產(chǎn)率大幅下降.TMSCF2Br的量提高到0.6,0.8甚至1.0 mmol時反應產(chǎn)率并未明顯提高，在誤差范圍內(nèi)變化不大.故可以確定TMSCF2Br與反應底物S-苯基-S-甲基-N-甲酰基亞砜亞胺的最佳摩爾比為2∶1，此時物質(zhì)的量為0.4 mmol，產(chǎn)率為55%.
圖5 TMSCF2Br的用量對反應產(chǎn)率影響
2.4 反應時間對產(chǎn)率的影響
反應時間對產(chǎn)率的影響見圖6.可以看出，反應只需進行30 min就可使產(chǎn)率達到55%，再延長反應時間產(chǎn)率并沒有顯著提高，在誤差范圍內(nèi)可以忽略不計.說明本實驗方法是一種快速的合成方法.
圖6 反應時間對產(chǎn)率的影響
2.6 S-苯基-S-甲基-N-甲酰基亞砜亞胺的表征
化合物S-苯基-S-甲基-N-甲?；鶃嗧縼啺返?HNMR和13CNMR譜分別見圖7和圖8.1HNMR(600 MHz,CDCl3)δ: 8.55(s,1H),8.00(d,J=7.6 Hz,2H),7.71(t,J=7.4 Hz,1H),7.62(t,J=7.8 Hz,2H),3.37(s,3H).13CNMR(151 MHz,CDCl3)δ:169.1,138.3,134.2,129.8,127.1,45.0.HRMS(ESI)m/z: [M+Na]+根據(jù)C8H9NO2SNa分子式計算得到理論分子量為206.0246；實際測得的分子量為206.0248，理論值和實測值基本一致.
圖7 S-苯基-S-甲基-N-甲?；鶃嗧縼啺窔渥V
圖8 S-苯基-S-甲基-N-甲?；鶃嗧縼啺诽甲V
3 結(jié) 論
1)TMSCF2Br試劑可以將NH亞砜亞胺轉(zhuǎn)化為N-甲?；鶃嗧縼啺罚晒铣闪艘环N新的化合物S-苯基-S-甲基-N-甲?；鶃嗧縼啺?
2)TMSCF2Br試劑太過活潑，容易自身分解并且與溶劑發(fā)生作用，因此必須過量才有利于本反應的進行.
3)本實驗適宜的反應條件為：反應溫度25 ℃，反應時間30 min，TMSCF2Br與反應底物S-苯基-S-甲基-NH亞砜亞胺的摩爾比為2∶1，反應溶劑為DMF.在此條件下，產(chǎn)率可達55%.
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