李月紅 董漫玉 楊海梅 朱太崗

1 病例資料

患者，男性，65 歲，因“左側腰部疼痛1 周余”于2020 年8月26 日入我院?；颊?020 年8 月18 日無明顯誘因下出現(xiàn)左側腰部疼痛，呈絞痛，性質劇烈，無放射痛，當?shù)蒯t(yī)院B 超示：左腎集合系統(tǒng)光帶分離約4.1 cm，左腎內探及動脈強回聲光團，較大一枚約2.3 cm×0.6 cm。入我院泌尿外科診斷“左腎結石伴左腎積水”，并予消炎止痛治療，因全腹部增強CT 提示腹膜后多發(fā)占位，腹膜后腫物穿刺提示淋巴瘤后轉入我科。病程中患者無畏寒發(fā)熱，無尿頻、尿急、尿痛及肉眼血尿，無眼瞼肢體浮腫，盜汗明顯，體重無減輕。2012 年曾在我院行左腎經皮腎鏡碎石取石術，余無特殊病史。查體：神清，精神一般，心肺未及異常，腹平軟，無壓痛及反跳痛，神經系統(tǒng)無陽性體征。血液?？撇轶w：淺表淋巴結未及明顯腫大，皮膚無出血點，瞼結膜無蒼白，肝脾不大，胸、腰椎骨無壓痛，左側腎區(qū)叩擊痛陽性。

血常規(guī)：白細胞5.37×109/L，中性粒細胞比例60.9%，淋巴細胞比例29.8%，血紅蛋白91 g/L，紅細胞比容28.4%，平均紅細胞體積90.9 fL，血小板171×109/L。尿常規(guī)：白細胞計數(shù)17個/微升，結晶計數(shù)24 個/微升；肝腎糖脂電解質、凝血測試、乙肝梅毒艾滋檢查均正常。乳酸脫氫酶230 U/L，β2-微球蛋白 7.52 mg/L，血清白蛋白34.2 g/L，免疫球蛋白：IgG 4.75 g/L，IgA 0.23 g/L，IgM 2.79 g/L；血清免疫固定電泳：κ 輕鏈陽性；血清輕鏈：輕鏈λ 鏈 0.7 g/L，輕鏈κ 鏈 2.1 g/L；尿液蛋白電泳：陰性，β 區(qū)可見一條單克隆輕鏈κ 成分。尿κ 輕鏈 5 300 mg/L，尿λ 輕鏈5 mg/L，游離輕鏈κ/λ 1 060。EB-DNA 正常，鐵蛋白592.10 ng/mL。

全腹部增強CT 示腹膜后多發(fā)占位，左腎結石伴左腎積水、腹腔及腹膜后淋巴結顯示。進一步PET-CT 結果：左側鎖骨區(qū)見2 枚腫大淋巴結，大小分別約為1.8 cm×1.1 cm 與1.9 cm×1.5 cm，伴放射性攝取增高，SUVmax13.0，左側心膈角處淋巴結伴放射性攝取增高，直徑約0.9 cm，SUVmax4.1，兩側膈肌腳見腫大淋巴結伴放射性攝取增高，左側膈肌腳淋巴結大小約2.7 cm×1.8 cm，SUVmax13.8，代謝與腹膜后淋巴結分界不清，腹膜后多發(fā)腫大淋巴結，相互融合，較大層面約12.4 cm×9.3 cm，SUVmax16.1，其中腹膜后（腎水平）腫大淋巴結，擠壓左腎，與左腎分界不清；左側髂血管旁多發(fā)腫大淋巴結，較大者約3.9 cm×3.3 cm，SUVmax16.2。見圖1。

圖1 患者治療前PET-CT全身顯像

病理結果：符合彌漫性大B 細胞淋巴瘤，非生發(fā)中心來源，見圖2。免疫組化顯示：CD20（+），CD79a（+），Bcl-2（+），MUM-1（+），Ki-67（+約70%），C-MYC（約20%+），Bcl-6（-），CD10（-），CD21（-），CD3（-），CD43（-），CD5（-），cyclinD1（-），CD138（-）。

圖2 腹膜后腫物穿刺病理（HE染色×40）

骨髓細胞學檢查：增生活躍，漿細胞明顯增生，約占31.5%，散在及片狀分布，可見火焰狀漿細胞及mott 細胞，部分漿細胞胞漿中含有較多russell 小體，考慮多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM），見圖3。分析16.4% 的漿細胞群體： cKappa+/cLambda-/CD19+/CD56-/CD117/CD138+/CD27-/CD38+/CD81+-/CD45+-，為單克隆性漿細胞，符合MM 表型。另見4.9% 的成熟克隆性B 淋巴細胞。骨髓病理：增生明顯活躍，粒紅比例大致正常。粒系各階段可見，以中幼及以下階段為主。紅系以中晚幼紅細胞為主。巨核細胞12 個，以分葉核巨核細胞為主。漿細胞明顯增生，散在、灶性及片狀分布，部分漿細胞胞漿有多少不一的大空泡。免疫組化：CD117（-），CD20（+），CD10（少許+），CD38（+），CD138（+） ，CD56（-）。染色體：正常核型。骨髓瘤FISH（-）。

圖3 骨髓細胞學檢查（HE染色×100）

腹膜后腫物穿刺示：穿刺組織中異常淋巴細胞彌漫增生，胞體中等至大，胞漿適量，胞核圓形或輕度不規(guī)則，染色質細致，核仁不明顯，核分裂象及凋亡易見。免疫組化示腫瘤細胞：CD19+，PAX5+，CD3-，CD10-，BCL6-，TdT-，MYC 陽性率30%～40%，BCL2+，P53 陽性率60%～70%，Ki67 陽性率70%～80%。

診斷：①彌漫大B 淋巴瘤IV 期B 組 n-GCB，IPI2 分，大包塊，DEL，P53 表達，MYD88 突變陽性。②MM k 輕鏈型DSIIA期、R-ISSIII 期。

治療：R-COD（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、長春新堿、地塞米松）+RV-CAD（利妥昔單抗、硼替佐米、環(huán)磷酰胺、多柔比星、地塞米松），治療3 個療程后復查骨髓：漿細胞約占22.5%，呈堆分布。流式：單克隆異常漿細胞占全部有核細胞的0.3%；B 淋巴細胞占全部有核細胞的0.4%，抗原表達無異常。血清輕鏈：輕鏈λ鏈 0.5 g/L，輕鏈κ 鏈 1.1 g/L；尿κ 輕鏈 35.5 mg/L，尿λ 輕鏈：10.1 mg/L，游離輕鏈κ/λ 3.5。復查PET-CT 提示中腹部左側腹直肌走行區(qū)局灶高代謝，SUVmax 4.3，余無明顯高代謝及異常腫塊。繼續(xù)RE-VRD（利妥昔單抗、表柔比星、硼替佐米、來那度胺、地塞米松），治療2 個療程后再次復查骨髓：漿細胞約占2.5%。流式：單克隆異常漿細胞占全部有核細胞的0.06%。血尿免疫固定電泳（-）。提示多MM 達完全緩解，PET-CT 提示淋巴瘤達完全緩解，中腹部左側腹直肌走行區(qū)局灶無高代謝，見圖4。繼續(xù)RE-VRD2 個療程后改R2方案維持一年后予來那度胺單藥維持治療。隨訪至2023 年2 月，門診血檢、CT 平掃+增強無明顯異常。

圖4 治療后PET-CT全身顯像

2討論

彌漫大B 細胞淋巴瘤主要來源于B 細胞的生發(fā)中心，是一組異質性大、侵襲性強的B 細胞淋巴瘤，表達成熟B 細胞標志物，包括CD19、CD20、CD79a，可通過免疫組織化學標記檢測。MM 是一種漿細胞異常增殖的惡性克隆性疾病，以貧血、骨痛、腎功能損害、血鈣升高為主要表現(xiàn)，漿細胞常表達CD38、CD138、CD56 等標記物。

學者［1］查詢了臨床病理數(shù)據(jù)庫中4 165 例B 細胞淋巴瘤患者，其中有6 例合并或繼發(fā)MM，且6 例合并MM 患者中5 例是繼發(fā)于淋巴瘤診斷后的3～23 年內，僅1例與淋巴瘤同時診斷。孟凡珂等［2］報道了1例78 歲男性患者，發(fā)病時淺表腫物診斷為彌漫大B 細胞淋巴瘤，8 個月后進一步骨髓等檢查診斷為MM。Mitra 等［3］報道了1例65 歲男性診斷為睪丸彌漫大B 細胞淋巴瘤，同時骨髓涂片及流式等檢查診斷為MM，患者進行兩周期RCHOP 方案治療后臨床癥狀改善，但在隨后的隨訪中失訪。鄧翠蘭等［4］報道了1 例初診時結腸腫塊考慮淋巴瘤或骨髓瘤累及，骨髓檢查診斷MM，結腸腫塊進一步病理及組化診斷為彌漫大B 細胞淋巴瘤。以上患者淋巴瘤原發(fā)病灶均為淋巴結外，而本例患者原發(fā)灶為腹腔淋巴結且為大包塊，目前合并診斷彌漫大B 細胞淋巴瘤和MM 且為大包塊者罕見報道。

彌漫大B 細胞淋巴瘤合并MM 發(fā)生機制具體不詳，2 種腫瘤細胞是否來源于同一群細胞惡性克隆的不同發(fā)展階段還是來源于兩類不同的惡性克隆細胞，目前還沒有定論且相關研究較少。通過對來自B 細胞淋巴瘤和 MM 患者的重排免疫球蛋白基因的克隆性分析顯示在大多數(shù)情況下兩種腫瘤來源于不同克隆起源，排除了原始B 細胞克隆的二次轉化［1］。此例患者未能行二代測序檢查，有無免疫球蛋白重排不詳，尚不能明確此患者的惡性克隆來源于同一群細胞還是兩群不同的惡性克隆。淋巴瘤同時合并骨髓瘤的預后較差，治療方法無標準方案，使用嵌合抗原受體T 細胞療法可使患者M 蛋白消失［5］。

治療上，本例患者使用了常規(guī)的免疫化療方案，初始誘導方案偏重淋巴瘤，達到完全緩解；在骨髓瘤治療上主要以蛋白酶體抑制劑為主，三療程硼替佐米使用后復查骨髓漿細胞比下降不明顯，輕鏈未轉陰，后續(xù)方案加入免疫調節(jié)劑來那度胺，使用兩療程后骨髓瘤也達完全緩解，繼續(xù)來那度胺維持治療，隨訪至今，患者仍為緩解狀態(tài)。既往報道的病例緩解期短［2-4］，生存時間多不到1 年，而本例患者目前已生存29 月余，誘導緩解后持續(xù)緩解近2年。因同時患有2 種B 細胞血液系統(tǒng)惡性腫瘤的案例較少，關于其治療方案仍有待優(yōu)化，發(fā)病機制仍有待進一步探索，以期延長此類患者的緩解和生存時間。