嚴(yán)可 ，盧敏 ，王平 ，萬小明 ，孫樹新 ，詹紅生 ，張杰 ，王培民

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007； 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193；3.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006； 4.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110033；5.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203； 6.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001；7.江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210004

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種以退行性病理改變?yōu)榛A(chǔ)的膝部疾患，多見于中老年，其癥狀多表現(xiàn)為膝蓋紅腫痛、上下樓梯痛、坐起立行時膝部酸痛不適等，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[1]?，F(xiàn)有臨床治療手段只能延緩發(fā)展進程和減輕臨床癥狀。KOA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“痿證”范疇，其病位在骨，其本在腎[2]。玄七健骨片（原名：金古樂片）是湖南方盛制藥股份有限公司研制開發(fā)的中藥新藥，由延胡索、全蝎、三七、菝葜、牛膝、熟地黃、千斤拔、僵蠶、黃芪、白芍、甘草等組成，具有活血舒筋、通脈止痛、補腎健骨的功效。Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，玄七健骨片對于KOA有良好療效，可改善KOA引起的疼痛、活動不利、局部腫脹、關(guān)節(jié)僵硬、日常活動等癥狀[3]。為再次驗證玄七健骨片對KOA的有效性及安全性，故開展Ⅲ期臨床研究，為臨床合理使用玄七健骨片治療KOA提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年12月—2015年2月由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院、黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院、江蘇省中醫(yī)院收治的476例KOA筋脈瘀滯證患者。剔除10例患者，最終466例納入分析數(shù)據(jù)集中的全分析集。本研究經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)（2009L00476），先后通過湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會、黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會、江蘇省中醫(yī)院倫理委員會倫理審查批準(zhǔn)（HN-LL-2012-036-01、LLP2012018、2012NL-038-01）。

1.2 樣本量設(shè)計及分組方法

本研究采用隨機、雙盲單模擬、安慰劑對照設(shè)計。根據(jù)Ⅱ期臨床研究結(jié)果和有關(guān)新藥臨床試驗研究技術(shù)指導(dǎo)原則及統(tǒng)計學(xué)樣本量計算依據(jù)，確定試驗組300例、對照組100例，考慮20%脫落率，2組樣本量為480例。實際過程因藥物破損、重復(fù)入組等原因，最終接受治療患者476例。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007年版）》[4]制定。①近1個月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛；②X線片（站立位）示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和/或囊性變、關(guān)節(jié)緣骨贅形成；③關(guān)節(jié)液（至少2次）清亮、黏稠，白細胞計數(shù)（WBC）＜2000個/mL；④中老年患者（≥40歲）；⑤晨僵≤30 min；⑥活動時有骨摩擦音/感。綜合臨床、實驗室及X線檢查，符合①②或①③⑤⑥或①④⑤⑥，即可診斷。

1.3.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]制定筋脈瘀滯證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：膝部疼痛，活動不利；次癥：局部腫脹，壓痛，僵硬，活動受限；舌脈：舌質(zhì)黯紅，部分伴瘀點，苔薄或薄白，脈滑或弦。具備主癥及次癥2項以上，參照舌脈，即可明確辨證。

1.4 病例篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡38～70歲；③西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）疼痛評分為30～80分；④Kellgren-Lawrence分級≤3分；⑤患者簽署知情同意書。

1.4.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①其他疾病累及關(guān)節(jié)者，如牛皮癬、梅毒性神經(jīng)病、褐黃病等；②其他炎癥性疾病累及關(guān)節(jié)者，如糖尿病、動脈粥樣硬化、自身免疫疾病等；③其他骨性疾??；④試驗前4周內(nèi)進行過關(guān)節(jié)相關(guān)藥物治療或手術(shù)治療者；⑤治療前4周內(nèi)具有激素治療史；⑥其他重大疾病患者，如肝腎功能異常、高血壓、心肺功能不全、心律失常等；⑦對本研究相關(guān)治療藥物過敏者。

1.4.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①篩選病例時不嚴(yán)格，將不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者納入試驗；②受試者合并服用了本方案禁止使用的其他中西藥物，以致無法正確判定療效和安全性；③臨床資料不全，以致無法正確判定療效和安全性。

1.4.4 中止標(biāo)準(zhǔn)

①由于使用試驗藥品，患者開始治療后出現(xiàn)危及生命的癥狀或體征時，均應(yīng)中止試驗；②由于臨床療效差，申辦單位提出中止臨床試驗；③由于試驗方案更改，臨床試驗負(fù)責(zé)單位提出中止臨床試驗；④NMPA下達終止臨床試驗指示；⑤療程未結(jié)束而出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗者。

1.5 治療方法

試驗組予玄七健骨片（0.45 g/片，湖南方盛制藥股份有限公司，批號120501），4片/次，3次/d；對照組予玄七健骨片模擬劑（成分為乳糖、微晶纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂、胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑，0.45 g/片，湖南方盛制藥股份有限公司，批號120502），4片/次，3次/d。療程28 d。除試驗用藥外，禁止使用止痛藥，同時受試者不得服用以骨性關(guān)節(jié)炎為主要適應(yīng)證及可能對本病臨床療效有影響的其他中西藥物，不得使用針對上述病癥的其他治療方法。合并其他疾病必須繼續(xù)服用的藥物可維持。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 疼痛消失情況

于治療期間記錄患者疼痛的消失情況。

1.6.2 西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分

于治療前和治療7、14、28 d對2組患者進行WOMAC評分，從疼痛、僵硬、日常活動三方面評估膝關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)和功能，共24項，每項為0～100分，總分為評分總和/24，疼痛評分為該項評分總和/5，僵硬評分為該項評分總和/2，日?；顒釉u分為該項評分總和/17。

1.6.3 中醫(yī)癥狀評分

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]，于治療前和治療7、14、28 d對2組進行中醫(yī)癥狀評分。按癥狀的無、輕、中、重，主癥分別計0、2、4、6分，次癥分別計0、1、2、3分。各項評分之和為中醫(yī)癥狀積分。分值越高表明癥狀越重。

1.6.4 中醫(yī)癥狀與體征改善情況

于治療后評價患者疼痛、活動不利、局部腫脹、局部壓痛、關(guān)節(jié)僵硬、日?；顒拥戎嗅t(yī)癥狀與體征改善情況。消失指主癥、次癥等癥狀消失；減輕指主癥、次癥嚴(yán)重程度降低一級。

1.6.5 安全性指標(biāo)

觀察并記錄2組患者在治療期間出現(xiàn)的不良事件、不良反應(yīng)情況，并于治療前后檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、大便潛血、肝功能（天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽紅素）、腎功能（尿素氮、肌酐）和心電圖，評價藥品安全性。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]制定中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)。臨床控制：WOMAC疼痛評分、中醫(yī)癥狀積分改善均≥95%；顯效：WOMAC疼痛評分改善、中醫(yī)癥狀積分改善均≥70%、＜95%；有效：WOMAC疼痛評分改善、中醫(yī)癥狀積分改善≥30%、＜70%；無效：WOMAC疼痛評分改善、中醫(yī)癥狀積分改善均低于30%，或病情加重。臨床控制率（%）=臨床控制例數(shù)÷總例數(shù)×100%；愈顯率（%）=（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%；總有效率（%）=（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SAS統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料正態(tài)分布以±s表示，用t檢驗或方差分析，非正態(tài)分布資料用中位數(shù)表示；計數(shù)資料用百分率表示；等級資料采用多組秩和檢驗或單向有序資料CMH-χ2檢驗；無序分類計數(shù)資料用卡方檢驗或Fisher精確概率法；主要療效指標(biāo)在統(tǒng)計分析時考慮中心效應(yīng)；主要療效指標(biāo)進行優(yōu)效性檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較

2組患者年齡、性別、病程等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 KOA筋脈瘀滯證患者一般資料2組比較

2.2 2組中醫(yī)證候療效比較

試驗組臨床控制率為24.86%（86/346），愈顯率為50.00%（173/346），總有效率為89.60%（310/346），對照組臨床控制率為0.00%（0/120），愈顯率為4.17%（5/120），總有效率為29.17%（35/120），2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）。見表2。

表2 2組KOA筋脈瘀滯證患者中醫(yī)證候療效比較［例（%）］

2.3 2組疼痛消失情況比較

試驗組治療后107例患者疼痛消失（消失率為30.92%），對照組疼痛消失1例（消失率為0.83%），試驗組疼痛消失率高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 2組KOA筋脈瘀滯證患者疼痛消失率比較［例（%）］

2.4 2組治療不同時點西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分比較

與本組治療前比較，2組治療7、14、28 d WOMAC總分及疼痛、僵硬、日常活動評分均顯著改善（P＜0.05）；2組不同時點比較，試驗組治療7、14、28 d WOMAC總分及疼痛、僵硬、日常活動評分均低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2組KOA筋脈瘀滯證患者不同時點WOMAC評分比較（±s，分）

表4 2組KOA筋脈瘀滯證患者不同時點WOMAC評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同時點比較，#P＜0.05

組別試驗組（346例）對照組（120例）總分46.05± 6.4136.46± 6.66*#27.25± 8.41*#14.30±11.69*#45.02± 7.7240.52± 7.74*36.88± 8.77*33.93±11.69*時間治療前治療7 d治療14 d治療28 d治療前治療7 d治療14 d治療28 d疼痛評分47.35± 6.8536.84± 7.58*#27.55± 9.40*#14.33±12.61*#46.10± 7.2540.93± 7.78*37.28± 8.80*34.69±12.01*僵硬評分40.02± 9.1731.23± 8.79*#22.76± 9.87*#11.73±11.09*#39.02±10.7135.18±10.59*32.11±10.16*29.70±12.40*日?；顒釉u分46.37± 6.6736.96± 6.71*#27.68± 8.30*#14.60±11.64*#45.41± 8.1641.03± 7.94*37.32± 9.07*34.20±11.80*

2.5 2組不同時點中醫(yī)癥狀積分比較

與本組治療前比較，2組治療7、14、28 d中醫(yī)癥狀積分均下降（P＜0.05）；2組不同時點比較，試驗組治療7、14、28 d中醫(yī)癥狀積分均低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 2組KOA筋脈瘀滯證患者治療不同時點中醫(yī)癥狀積分比較（±s，分）

表5 2組KOA筋脈瘀滯證患者治療不同時點中醫(yī)癥狀積分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同時點比較，#P＜0.05

組別試驗組（346例）對照組（120例）中醫(yī)癥狀積分14.95±2.5712.60±2.86*#8.78±2.98*#4.87±4.11*#14.85±2.2841.03±2.62*12.48±3.11*11.64±3.91*時間治療前治療7 d治療14 d治療28 d治療前治療7 d治療14 d治療28 d

2.6 2組中醫(yī)癥狀與體征改善情況

2組治療后各項中醫(yī)癥狀與體征均改善，且試驗組疼痛、活動不利、局部腫脹、局部壓痛、關(guān)節(jié)僵硬、日常活動改善優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 2組KOA筋脈瘀滯證患者中醫(yī)癥狀與體征改善情況（例）

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生情況

研究過程中29例患者共發(fā)生37例次不良事件，其中試驗組21例28例次，不良事件發(fā)生率為5.92%；對照組8例9例次，不良事件發(fā)生率為6.67%。試驗組發(fā)生不良反應(yīng)7例（肝功能異常6例、腎功能異常1例），不良反應(yīng)發(fā)生率為1.97%，對照組未見不良反應(yīng)，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。其他指標(biāo)無異常。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，KOA是風(fēng)寒濕邪久羈、年老體衰、骨失充養(yǎng)、骨質(zhì)脆弱所致。《素問·痹論篇》指出：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也，其風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也?！薄秲?nèi)經(jīng)》還根據(jù)四時受邪部位不同，論述了皮痹、肉痹、脈痹、筋痹、骨痹。KOA主要表現(xiàn)為下肢麻木、無力、疼痛，同時伴或不伴關(guān)節(jié)僵硬、變形，活動受限。腎主骨、肝主筋，中年后肝腎漸虧，筋骨失養(yǎng)，不榮則痛；加之風(fēng)寒濕邪乘虛侵襲、留駐關(guān)節(jié)，或跌仆扭傷，導(dǎo)致骨脈瘀滯，氣滯血瘀，不通則痛。故治療關(guān)鍵在于活血化瘀、舒經(jīng)通絡(luò)以迅速緩解疼痛和功能障礙，兼以補益肝腎而固其本虛。

玄七健骨片以延胡索、全蝎為君，活血舒筋、通脈止痛。延胡索味辛、苦，性溫，活血散瘀、理氣止痛，“延胡索，能行血中氣滯，氣中血滯”（《本草綱目》）。全蝎咸辛，有毒，能祛風(fēng)、止痙、通絡(luò)、解毒、散結(jié)、止痛，有“穿筋透骨，逐濕除風(fēng)”（《玉楸藥解》）之功，張壽頤言“其能治風(fēng)者，蓋亦以善于走竄之故，則風(fēng)淫可祛，而濕痹可利”（《本草正義》）。三七止血散瘀、消腫定痛，能“和營止血，通脈行瘀，行瘀血而斂新血”（《玉楸藥解》）。菝葜解毒消癰、祛風(fēng)利濕。牛膝能活血祛瘀、補肝腎、強筋骨?！侗静萁?jīng)疏》有“牛膝主寒濕痿痹，四肢拘攣，膝痛不可屈”?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》有“牛膝善引氣血下注，是以用藥欲其下行者，恒以之為引經(jīng)”。上三藥為臣，以活血祛瘀、消腫止痛、補益肝腎。以牛膝引諸藥下行，直達病處，以增強本方的治療力量。熟地黃甘、微溫，滋陰補血、滋腎養(yǎng)肝，《本草從新》言其“滋腎水，封填骨髓，利血脈……一切肝腎陰虧，虛損百病，為壯水之主藥”。黃芪性味甘、微溫，功能補氣固表、托毒生肌、利水退腫?！度杖A子本草》有“黃芪助氣，壯筋骨，長肉補血”。本方以甘溫補血之熟地黃、補氣之黃芪共用起補氣養(yǎng)血之功，再用以酸收之白芍緩急止痛，共佐君藥發(fā)揮活血舒筋、通脈止痛之功效。千斤拔甘辛、溫，能祛風(fēng)利濕、消瘀解毒；僵蠶苦辛、涼，功效祛風(fēng)解痙、化痰散結(jié)、清熱解毒、清熱燥濕。二者合用，以祛風(fēng)利濕、消瘀通絡(luò)，為佐藥。甘草緩急止痛，調(diào)和諸藥，為佐使藥。諸藥共奏活血舒筋、通脈止痛、補腎健骨之功，與病機契合。

本研究結(jié)果顯示，相較模擬劑，玄七健骨片在WOMAC總分及疼痛、僵硬、日常活動評分，疼痛消失情況、中醫(yī)證候療效、中醫(yī)癥狀積分等方面療效顯著（P＜0.05），可改善患者疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、活動不利等。國內(nèi)KOA指南和專家共識指出，KOA治療目的在于緩解疼痛、保護關(guān)節(jié)功能、改善生活質(zhì)量，故本研究選擇的療效指標(biāo)為目前KOA疾病臨床療效主要評價指標(biāo)。針對患者疼痛癥狀改善，玄七健骨片中延胡索主要成分延胡索乙素有明顯止痛作用[7]。而患者活動不利、關(guān)節(jié)僵硬方面的改善，可能與玄七健骨片的活血舒筋、通脈止痛、補腎健骨功效密切相關(guān)[8]。

本研究顯示玄七健骨片有助于改善KOA筋脈瘀滯證相關(guān)癥狀，但缺乏中西醫(yī)聯(lián)合治療臨床數(shù)據(jù)，今后需開展更多高質(zhì)量的臨床試驗。