王煜姣 ,王香香 ,蔣凱林 ,楊珂鳴 ,林云志 ,凌江紅,
1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院,上海 200021; 2.上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院,上海 201318
功能性消化不良(functional dyspepsia,F(xiàn)D)是以餐后飽脹、早飽感、上腹痛或上腹燒灼感為主要臨床表現(xiàn),但經(jīng)全面檢查并未發(fā)現(xiàn)消化系統(tǒng)器質(zhì)性改變的一組臨床綜合征,是最常見(jiàn)的功能性胃腸病[1]。羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)將FD分為餐后不適綜合征(PDS)和上腹痛綜合征(EPS)2個(gè)亞型。FD可歸屬于中醫(yī)學(xué)“胃痞”“胃脘痛”范疇,主要病位在胃,與肝、脾兩臟關(guān)系密切。常見(jiàn)病因有飲食不節(jié)、情志失調(diào)、過(guò)度勞倦,基本病機(jī)為脾虛氣滯、胃失和降。FD常反復(fù)發(fā)作,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前西醫(yī)治療可選用促胃腸動(dòng)力、抑酸、抗焦慮抑郁等方案,以對(duì)癥治療為主。中醫(yī)辨證論治FD療效顯著,近年來(lái)成果頗豐,茲就中醫(yī)藥治療FD的實(shí)驗(yàn)和臨床研究綜述如下。
中醫(yī)藥干預(yù)FD實(shí)驗(yàn)研究涉及的方藥以健脾、疏肝、行氣為主,如焦三仙、枳實(shí)、香砂六君子湯、柴胡疏肝散、四逆散等。肝郁脾虛證、肝胃不和證是臨床上FD的常見(jiàn)證型[2-3]。此類(lèi)方藥的運(yùn)用與FD基本病機(jī)契合:中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,脾胃是人體氣機(jī)升降出入的樞紐,而肝主疏泄功能正常與否直接影響脾的運(yùn)化。脾、胃、肝功能失調(diào)引起氣的運(yùn)行失常是FD發(fā)病中的核心環(huán)節(jié)。氣虛推動(dòng)無(wú)力導(dǎo)致胃腸蠕動(dòng)減慢,進(jìn)而腸內(nèi)容物蓄積,引起腸道菌群紊亂。氣虛時(shí)機(jī)體的防御功能減弱,可表現(xiàn)為腸道屏障功能受損、內(nèi)臟敏感性增強(qiáng)等。氣滯也可導(dǎo)致胃腸運(yùn)動(dòng)障礙,引起腹脹,甚則腹痛。
胃腸動(dòng)力障礙是FD的重要發(fā)病機(jī)制之一。胃腸運(yùn)動(dòng)受神經(jīng)系統(tǒng)(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng))、平滑肌、Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICCs)及神經(jīng)遞質(zhì)等多因素的協(xié)同調(diào)控,其中任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常均可導(dǎo)致胃腸運(yùn)動(dòng)障礙?!读_馬Ⅳ:功能性胃腸病》中將功能性胃腸病稱(chēng)為腸-腦互動(dòng)異常[4]。因影響胃腸運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)遞質(zhì)多為腦腸肽,二者關(guān)系密切,故將胃腸動(dòng)力和腦腸肽合并論述。
首先,中藥可直接作用于胃腸道平滑肌或ICCs影響胃腸動(dòng)力。呂林等[5]發(fā)現(xiàn),脾虛1號(hào)方通過(guò)直接增強(qiáng)FD大鼠胃體和胃竇平滑肌的收縮力,加快平滑肌的收縮頻率,達(dá)到促胃動(dòng)力效應(yīng)。戴寧[6]用不同劑量香砂六君子加減方和多潘立酮含藥血清干預(yù)FD大鼠胃竇平滑肌細(xì)胞,結(jié)果顯示,低、中劑量香砂六君子含藥血清對(duì)模型大鼠胃竇平滑肌細(xì)胞增殖活力的影響與多潘立酮含藥血清效果相似。ICCs具有起搏及傳導(dǎo)胃腸道慢波的作用,是調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌節(jié)律性收縮的關(guān)鍵因素。Tan等[7]發(fā)現(xiàn),柴胡疏肝散通過(guò)上調(diào)Bcl-2表達(dá),下調(diào)微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(LC3)、Beclin-1和磷酸肌醇-3-激酶C3的表達(dá),減少FD大鼠胃竇ICCs過(guò)度自噬,發(fā)揮促胃動(dòng)力作用。線(xiàn)粒體是真核細(xì)胞能量代謝中心,ICCs內(nèi)線(xiàn)粒體的結(jié)構(gòu)或功能異常直接影響ICCs能量供應(yīng),引起胃動(dòng)力障礙。王香香等[8]采用透射電鏡觀(guān)察FD大鼠胃竇組織ICCs內(nèi)線(xiàn)粒體形態(tài),發(fā)現(xiàn)線(xiàn)粒體腫脹、嵴破壞嚴(yán)重,伴自噬體形成;Western blot檢測(cè)結(jié)果顯示,F(xiàn)D大鼠胃竇組織LC3、PTEN誘導(dǎo)激酶1(PINK1)、帕金蛋白(Parkin)及抑制素2(PHB2)表達(dá)均升高,泛素特異肽酶30(USP30)表達(dá)降低。柴胡疏肝散干預(yù)后,大鼠線(xiàn)粒體形態(tài)異常得到改善,LC3、PINK1、Parkin及PHB2表達(dá)均降低,USP30表達(dá)升高,提示柴胡疏肝散治療FD發(fā)揮促胃動(dòng)力作用,可能與抑制PINK1/Parkin信號(hào)通路激活,從而抑制胃竇ICCs線(xiàn)粒體過(guò)度自噬有關(guān)。王敏等[9]發(fā)現(xiàn),疏肝和胃方能改善FD大鼠胃動(dòng)力障礙,與其上調(diào)FD大鼠酪氨酸激酶受體c-Kit表達(dá),減少I(mǎi)CCs凋亡有關(guān)。
其次,中藥還可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)間接調(diào)控胃腸動(dòng)力,主要是通過(guò)改變腦腸肽含量實(shí)現(xiàn)的。曹峰等[10]研究表明,茯苓甘草湯能顯著促進(jìn)FD大鼠小腸推進(jìn)率,降低胃黏膜內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)過(guò)表達(dá),減少一氧化氮過(guò)度生成,提示茯苓甘草湯通過(guò)降低抑制胃腸運(yùn)動(dòng)的腦腸肽及一氧化氮含量而促進(jìn)腸道蠕動(dòng)。何青鋆等[11]發(fā)現(xiàn),脾虛1號(hào)方具有促胃動(dòng)力的效應(yīng),與其降低FD大鼠血清膽囊收縮素(CCK)、血管活性腸肽(VIP)含量和下丘腦、胃竇組織CCK、VIP mRNA表達(dá)有關(guān)。另有研究報(bào)道,連樸飲可誘發(fā)FD大鼠胃竇平滑肌收縮頻率增加,增強(qiáng)其對(duì)乙酰膽堿及5-羥色胺(5-HT)的反應(yīng)性,間接發(fā)揮增強(qiáng)平滑肌收縮的作用[12]。
以上研究表明,中藥可通過(guò)影響單個(gè)胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)因素(如平滑肌、ICCs、腦腸肽)直接或間接發(fā)揮促胃腸運(yùn)動(dòng)作用。中藥調(diào)控FD胃腸動(dòng)力還具有多靶點(diǎn)、多途徑的作用特點(diǎn),即同時(shí)影響多個(gè)胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)因素,協(xié)同增強(qiáng)胃腸動(dòng)力。祿保平等[13]采用胃香樂(lè)方干預(yù)FD大鼠,發(fā)現(xiàn)其具有增加胃排空率和小腸推進(jìn)率的作用,機(jī)制可能與升高大鼠胃動(dòng)素水平、改善胃竇ICCs形態(tài)結(jié)構(gòu)及增加線(xiàn)粒體數(shù)量有關(guān)。李莉等[14]用柴胡疏肝散干預(yù)FD大鼠后,大鼠血清檸檬酸合成酶、胃泌素含量升高,胃組織線(xiàn)粒體活性氧、丙二醛含量降低,超氧化物歧化酶含量升高,胃組織LC3、Beclin1表達(dá)降低,p62表達(dá)升高,提示柴胡疏肝散防治FD的作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腦腸肽含量、抑制線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激和自噬有關(guān)。
內(nèi)臟敏感性增加可導(dǎo)致患者產(chǎn)生異常的痛覺(jué)或痛敏,是EPS的主要病理生理學(xué)改變。FD患者胃和十二指腸對(duì)機(jī)械刺激和化學(xué)刺激的敏感性均增加,且患者內(nèi)臟敏感程度與臨床癥狀的嚴(yán)重性一致[15]。
中藥對(duì)FD內(nèi)臟高敏感的調(diào)節(jié)主要體現(xiàn)在對(duì)化學(xué)感受器和腦腸肽的影響。瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1(TRPV1)在痛覺(jué)敏化中發(fā)揮重要作用,十二指腸高敏感的形成與TRPV1信號(hào)接收及傳遞有關(guān)。TRPV1可被辣椒素選擇性激活,從而誘導(dǎo)神經(jīng)肽釋放,如降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、P物質(zhì)等。趙靜怡等[16]采用香砂六君子湯干預(yù)FD大鼠,該藥可通過(guò)下調(diào)大鼠十二指腸TRPV1表達(dá)水平,從而改善胃高敏感狀態(tài)。研究表明,F(xiàn)D大鼠胃組織CGRP含量顯著升高,用柴胡疏肝散干預(yù)后其含量下降,提示柴胡疏肝散具有降低FD大鼠內(nèi)臟高敏感性作用[17]。此外,趙魯卿等[18]發(fā)現(xiàn),猴頭健胃靈片可降低FD大鼠胃高敏感狀態(tài),其機(jī)制可能是同時(shí)下調(diào)大鼠血清和胃組織5-HT表達(dá)水平。
腸道菌群細(xì)胞及基因數(shù)量龐大,構(gòu)成復(fù)雜的體內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng),該系統(tǒng)除具有防止病原菌定植,發(fā)揮生物屏障的作用外,還參與物質(zhì)代謝,調(diào)節(jié)腸道免疫等[19-20]。研究表明,F(xiàn)D伴隨腸道菌群組成的改變[21-22]。
中藥可調(diào)節(jié)FD大鼠腸道菌群中細(xì)菌定植的數(shù)量及種類(lèi)。王婷等[23]發(fā)現(xiàn),F(xiàn)D大鼠腸道菌群多樣性及豐度降低,用麩炒枳實(shí)干預(yù)后可逆轉(zhuǎn)上述菌群的病理改變。經(jīng)參苓白術(shù)散干預(yù)后,F(xiàn)D大鼠糞便普氏桿菌、穆氏桿菌和阿克曼氏菌數(shù)量均減少,產(chǎn)生單鏈脂肪酸和硫酸鹽還原的細(xì)菌數(shù)量增多[24]。有研究對(duì)焦三仙(焦山楂、焦麥芽、焦神曲)治療后的FD大鼠進(jìn)行微生物組(盲腸內(nèi)容物)和轉(zhuǎn)錄組(血漿)聯(lián)合檢測(cè)發(fā)現(xiàn),治療后大鼠腸道菌群中益生菌比例增加,并有26種代謝物發(fā)生改變,提示焦三仙可能通過(guò)糾正FD大鼠腸道微生物區(qū)系結(jié)構(gòu)組成、生物多樣性紊亂及改善異常代謝途徑,發(fā)揮促消化作用[25]。
十二指腸微炎癥狀態(tài)與黏膜屏障功能損傷是近年來(lái)FD研究熱點(diǎn)。FD低度炎癥是以十二指腸黏膜嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)、脫顆粒為主。嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞均參與腸上皮細(xì)胞的損傷與修復(fù),并與十二指腸通透性改變存在互為因果的關(guān)系[26-27]。
研究發(fā)現(xiàn),四逆散可降低FD大鼠促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子在十二指腸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)水平,減少類(lèi)胰蛋白酶陽(yáng)性細(xì)胞平均光密度和組胺含量,升高腸道屏障關(guān)鍵連接蛋白ZO-1、E鈣黏蛋白、連接黏附因子1和β連環(huán)蛋白表達(dá),提示四逆散可通過(guò)減輕肥大細(xì)胞浸潤(rùn)抑制十二指腸低度炎癥、修復(fù)屏障功能,發(fā)揮治療FD作用[28]。趙琳娜等[29]運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法篩選香砂六君子湯和FD共同靶點(diǎn),發(fā)現(xiàn)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)1、MAPK14、白細(xì)胞介素(IL)-6等為其發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵靶點(diǎn),進(jìn)一步進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn),香砂六君子湯干預(yù)FD大鼠后其十二指腸絨毛散亂及炎性浸潤(rùn)情況改善,十二指腸腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β、IL-6含量及p-NF-κBp65、p-P38MAPK、p-ERK表達(dá)水平降低,表明香砂六君子湯能改善十二指腸微炎癥狀態(tài)。常雄飛等[30]采用健脾理氣方干預(yù)FD大鼠,發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)抑制TLR9/NF-κB/iNOS信號(hào)通路,改善FD大鼠十二指腸微炎癥狀態(tài)。
中藥主要通過(guò)調(diào)節(jié)腦腸肽含量、抑制炎癥反應(yīng)、改善焦慮抑郁狀態(tài)等,緩解FD患者臨床癥狀[31-33]。
在辨證施治基礎(chǔ)上使用中藥內(nèi)服治療FD,在改善消化不良、焦慮抑郁癥狀及遠(yuǎn)期療效方面均有一定優(yōu)勢(shì)。呂冉等[34]將98例FD患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組,對(duì)照組予柴胡疏肝散模擬劑,治療組予柴胡疏肝散加減,結(jié)果顯示,對(duì)照組和治療組總有效率分別為75.0%和82.5%,2組餐后飽脹不適、早飽感、上腹痛和總癥狀積分與治療前比較均顯著下降,且治療組上腹痛和總癥狀積分顯著低于對(duì)照組,治療組胃半排空時(shí)間、排空速率和2 h存留率均較治療前明顯改善。另外,2組患者焦慮和抑郁自評(píng)量表評(píng)分均降低,且治療組評(píng)分低于對(duì)照組,2組患者均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng),說(shuō)明柴胡疏肝散治療FD有效且安全性良好,尤適于胃排空減慢及伴焦慮抑郁患者。李書(shū)翰[35]將80例EPS寒熱錯(cuò)雜型患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組,對(duì)照組予蘭索拉唑腸溶片治療,治療組予清溫止痛湯治療,結(jié)果顯示,治療后對(duì)照組和治療組總有效率分別為78.4%和97.4%,2組患者胃脘痛、上腹燒灼感、納呆、嘈雜、大便稀溏的癥狀積分均降低,且治療組優(yōu)于對(duì)照組。該研究分別對(duì)停藥后4周、16周的復(fù)發(fā)率進(jìn)行隨訪(fǎng),停藥4周后對(duì)照組和治療組復(fù)發(fā)率分別為20.69%和5.41%,停藥16周后2組復(fù)發(fā)率分別為24.14%和5.41%。表明清溫止痛湯治療EPS患者不僅能顯著緩解臨床癥狀,而且對(duì)降低患者短期及長(zhǎng)期復(fù)發(fā)率也有一定的預(yù)防作用。
中藥內(nèi)服可聯(lián)合針灸、穴位敷貼、耳穴等外治法,均獲得較好臨床療效。熊雅雯[36]將90例FD肝胃不和證患者隨機(jī)分為柴胡疏肝散聯(lián)合針刺組、柴胡疏肝散組和枸櫞酸莫沙必利片組,治療后3組總有效率分別為96.67%、90.00%、73.33%,柴胡疏肝散聯(lián)合針刺組降低兩脅脹滿(mǎn)、食欲降低、心煩的癥狀積分較其他2組更顯著,表明柴胡疏肝散與針刺聯(lián)合治療對(duì)FD部分癥狀的改善較單純使用中藥或西藥更具優(yōu)勢(shì)。繆春潤(rùn)等[37]將80例FD患者分對(duì)照組和治療組,對(duì)照組予莫沙必利膠囊,治療組予半夏瀉心湯加減聯(lián)合中藥穴位敷貼治療,治療后對(duì)照組、治療組的總有效率分別為82.5%和92.5%,治療組上腹痛、上腹燒灼感、餐后飽脹不適及早飽感積分均較對(duì)照組顯著降低。孟淼等[38]將102例FD患者分為對(duì)照組和聯(lián)合組,對(duì)照組予多潘立酮,聯(lián)合組予柴胡疏肝散聯(lián)合耳甲電針治療,結(jié)果治療后2組的總有效率分別為74.51%和92.16%,治療后聯(lián)合組患者血漿胃動(dòng)素水平顯著高于對(duì)照組,CCK及胃泌素水平顯著低于對(duì)照組,患者胃脘脹滿(mǎn)、口干苦、納呆、便溏、嘈雜積分及焦慮和抑郁自評(píng)量表評(píng)分均低于對(duì)照組,而FD生存質(zhì)量量表評(píng)分高于對(duì)照組,表明柴胡疏肝散聯(lián)合耳甲電針治療FD可通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸激素水平發(fā)揮作用,在減輕患者胃脘脹滿(mǎn)、口干苦等癥狀,調(diào)節(jié)負(fù)面情緒,提高生活質(zhì)量方面均優(yōu)于多潘立酮。
目前臨床普遍選擇中西藥聯(lián)合治療FD,中藥可聯(lián)合益生菌、消化酶、促胃腸動(dòng)力藥、抗焦慮藥物,發(fā)揮協(xié)同增效作用。白璐等[39]將90例FD患者隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組,觀(guān)察組予柴胡疏肝丸聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片,對(duì)照組予枸櫞酸莫沙必利片,結(jié)果顯示,觀(guān)察組在減少口-結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間、改善臨床癥狀和生活質(zhì)量方面均優(yōu)于對(duì)照組,對(duì)照組患者腸道菌群數(shù)量無(wú)明顯變化,觀(guān)察組患者腸道雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)量增多,腸桿菌、腸球菌和酵母菌數(shù)量減少,表明柴胡疏肝丸聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療FD可糾正患者腸道菌群紊亂、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng),對(duì)緩解患者癥狀及提高生活質(zhì)量較單純使用促胃動(dòng)力藥更優(yōu)。程華堯等[33]將128例FD患者分為對(duì)照組和觀(guān)察組,對(duì)照組予枸櫞酸莫沙必利片,觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合逍遙散治療,結(jié)果顯示,2組總有效率分別為89.06%和98.44%,不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.94%和3.13%,患者血清干擾素-γ水平較治療前明顯升高,TNF-α、IL-4、IL-10水平顯著下降,胃動(dòng)素、5-HT水平顯著升高,生長(zhǎng)抑素水平明顯下降,觀(guān)察組均優(yōu)于對(duì)照組,表明逍遙散聯(lián)合枸櫞酸莫沙必利片治療FD安全有效,作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腦腸肽和炎癥因子水平有關(guān)。趙艷等[40]將130例FD患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組,對(duì)照組予米曲菌胰酶片治療,治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合清胃化濁飲治療,結(jié)果顯示,2組總有效率分別為72.31%和95.38%,患者消化不良癥狀積分降低,血清胃動(dòng)素水平升高,CCK、CGRP水平降低,胃電頻率、胃電主功率及正常慢波節(jié)律升高,治療組均優(yōu)于對(duì)照組,表明清胃化濁飲聯(lián)合米曲菌胰酶片治療FD臨床效果較好,其機(jī)制與調(diào)節(jié)腦腸肽、提高胃電參數(shù)、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)有關(guān)。此外,中西藥聯(lián)合運(yùn)用還可治療特殊類(lèi)型FD患者。徐寅等[41]將60例圍絕經(jīng)期FD患者分為觀(guān)察組和對(duì)照組,觀(guān)察組予肝胃百合湯聯(lián)合氟西汀片,對(duì)照組予莫沙必利片聯(lián)合氟西汀片,連續(xù)治療4周,結(jié)果顯示,治療后2組總有效率分別為93.33%和80.00%,尼平消化不良癥狀指數(shù)、漢密頓焦慮和抑郁量表評(píng)分明顯下降,而尼平消化不良生活質(zhì)量指數(shù)評(píng)分和患者血清胃泌素、胃動(dòng)素水平明顯升高,觀(guān)察組均優(yōu)于對(duì)照組,提示肝胃百合湯聯(lián)合氟西汀片治療圍絕經(jīng)期FD可調(diào)節(jié)腦腸肽分泌,改善患者消化不良癥狀和焦慮抑郁狀態(tài)。
綜上所述,中藥治療FD可從促進(jìn)胃腸動(dòng)力、調(diào)節(jié)腦腸肽、降低內(nèi)臟高敏感、調(diào)節(jié)腸道菌群、降低十二指腸低度炎癥、增強(qiáng)十二指腸黏膜屏障功能等方面發(fā)揮作用。其中,中藥對(duì)腦腸肽的調(diào)控與多種發(fā)病因素如胃腸動(dòng)力、內(nèi)臟高敏感存在交互作用。這也為中藥治療PDS和EPS亞型均有較好臨床療效提供了依據(jù),體現(xiàn)中醫(yī)治療的整體觀(guān)念。目前研究尚存在以下問(wèn)題:①針對(duì)胃腸動(dòng)力和內(nèi)臟高敏感的研究方案設(shè)計(jì)較相似,未能很好體現(xiàn)不同中藥或方劑間的區(qū)別;②面對(duì)新的研究熱點(diǎn)如腸道菌群或十二指腸低度炎癥,中藥相關(guān)研究報(bào)道較少,目前研究?jī)H觀(guān)察表象如中藥可增加有益菌含量、降低有害菌含量,而未進(jìn)行深入的機(jī)制探索;③臨床試驗(yàn)以單中心、小樣本研究居多,缺乏多中心、大樣本、前瞻性研究,部分研究缺乏客觀(guān)指標(biāo),如胃電圖、X線(xiàn)或B超胃動(dòng)力、核素胃排空等。建議今后研究重視機(jī)制研究,更好地闡釋中藥治療FD的作用機(jī)制,設(shè)計(jì)規(guī)范的臨床研究方案,以客觀(guān)評(píng)價(jià)中藥的療效和安全性,為中藥治療FD臨床推廣應(yīng)用提供高質(zhì)量循證依據(jù)。