核磁共振陰性患者前列腺穿刺活檢陽性風(fēng)險(xiǎn)列線圖的構(gòu)建及內(nèi)部驗(yàn)證

時(shí)新宇,王 碩,魏海洋,張?zhí)熨R,劉昌偉,王曉甫,趙興華,許長寶

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科,河南鄭州 450000)

核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)是臨床診斷前列腺癌(prostate cancer,PCa)最重要的影像學(xué)檢查手段[1-2],但成像技術(shù)、研究方法的差異和閱片者的經(jīng)驗(yàn)等對其診斷有較大影響,難免出現(xiàn)一定的假陰性[3-5]。在臨床工作中,MRI診斷陰性的患者前列腺穿刺活檢陽性并不鮮見[6]。目前國內(nèi)尚無關(guān)于常規(guī)MRI診斷為陰性的患者前列腺穿刺活檢陽性的列線圖預(yù)測模型,為降低漏診率,避免不必要的穿刺,本研究回顧性分析MRI診斷陰性且行穿刺活檢的患者臨床病理資料,探索這部分患者活檢陽性的相關(guān)危險(xiǎn)因素,建立列線圖預(yù)測模型,并使用校準(zhǔn)曲線驗(yàn)證模型效能,為臨床醫(yī)生診療決策提供更多的理論參考,現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究回顧性收集了從2016年1月—2021年6月于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院行MRI檢查診斷為陰性且行超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢術(shù)的患者相關(guān)病歷資料,其中已確診為PCa、穿刺術(shù)前未行血清總前列腺特異性抗原(total prostate-specific antigen,tPSA)檢測、半年內(nèi)接受5α-還原酶抑制劑、既往前列腺手術(shù)史或行二次穿刺者被排除在外。我們將MRI影像診斷陰性定義為:MRI為多參數(shù)且前列腺成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Prostate Imaging Reporting and Data System,PI-RADS)評分為1或2分。MRI影像排除前列腺腫瘤,可為良性前列腺增生癥(benign prostatic hyperplasia,BPH)、慢性前列腺炎、出血、其他前列腺良性疾病或無明顯異常[7]。前列腺穿刺活檢陽性定義為:超聲引導(dǎo)下經(jīng)直腸或會陰前列腺穿刺活檢病理學(xué)確診為PCa。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),所有入選者被試入組前均簽署知情同意書。共有197例MRI影像診斷為陰性且行超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢的患者納入研究,平均年齡(67.82±9.08)歲,其中PCa組患者共72例(36.55%),基線資料見表1。

表1 核磁共振陰性且行前列腺穿刺患者的基線資料

1.2 研究方法收集整理與PCa密切相關(guān)的臨床指標(biāo),包括年齡、直腸指檢(digital rectal examination,DRE),身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、tPSA、游離/總前列腺特異性抗原(free/total PSA,f/t PSA)、前列腺體積(prostate volume,PV)、tPSA密度(tPSA density,PSAD)和穿刺活檢病理結(jié)果等。納入本研究的全部患者均于穿刺前1周內(nèi)進(jìn)行PSA測定,檢測前無尿道操作、DRE、前列腺手術(shù)等影響前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen,PSA)水平的行為。前列腺穿刺活檢術(shù)由2名具有高級職稱的教授共同完成,病理診斷由2名以上具有高級職稱的病理科醫(yī)生共同完成,并根據(jù)2014年國際泌尿病理協(xié)會前列腺癌Gleason 分級系統(tǒng)對患者評分[8]。PV和PSAD的計(jì)算方式:PV(cm3)=前后徑×左右徑×長徑×0.52,各徑線長度由MRI測定;PSAD(μg×m3/L)=tPSA/PV。

2 結(jié) 果

2.1 PCa和非PCa組基線臨床特征資料的比較如表1所示,PCa組和非PCa組間年齡、DRE、tPSA、f/t PSA、PV和PSAD差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與非PCa組相比,PCa組患者年齡較大,平均(70.92±7.83)歲,DRE陽性率達(dá)41.7%,tPSA較高,中位數(shù)(四分位間距)為23.83(10.65～50.02)ng/mL,PV相對較小,中位數(shù)為(四分位間距)為32.50(25.25～46.00)cm3。在PCa組中,中、高?；颊遊(Gleason score,GS)≥7]共52例,占陽性患者72.22%。

2.2 建立預(yù)測模型并驗(yàn)證效能對各臨床指標(biāo)與穿刺結(jié)果為陽性者進(jìn)行單因素logistic回歸分析,并將其中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素logistic回歸,結(jié)果顯示年齡(OR=1.079,95%CI:1.027～1.135,P=0.003)、DRE(OR=4.615,95%CI:1.569～13.575,P=0.005)、tPSA(OR=1.068,95%CI:1.027～1.111,P=0.001)和PV(OR=0.967,95%CI:0.950～0.985,P<0.001)是MRI陰性患者前列腺穿刺活檢陽性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 核磁共振陰性穿刺結(jié)果陽性預(yù)測的單因素和多因素logistic回歸分析

表3 多因素預(yù)測模型、PV、tPSA和DRE對穿刺活檢陽性的預(yù)測效力比較

根據(jù)多因素logistic回歸預(yù)測模型結(jié)果構(gòu)建ROC曲線,將多因素模型的預(yù)測效力與常用臨床指標(biāo)PV、tPSA、DRE比較,多因素模型對穿刺陽性的AUC為0.871,顯著高于PV(AUC=0.821)、tPSA(AUC=0.734)和DRE(AUC=0.668)(P均<0.05),提示多因素模型的預(yù)測效力較好(圖1、表 3)。

圖1 多因素預(yù)測模型、PV、tPSA或DRE預(yù)測穿刺活檢陽性的ROC曲線

2.3 構(gòu)建列線圖模型并通過校準(zhǔn)曲線內(nèi)部驗(yàn)證根據(jù)多因素logistic 回歸分析結(jié)果構(gòu)建列線圖預(yù)測模型(圖2)。列線圖左側(cè)為各預(yù)測因素,根據(jù)頂部計(jì)分欄計(jì)算各因素得分,將它們相加獲得總分,對應(yīng)底部總分欄的預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)值,即為MRI陰性患者前列腺穿刺活檢陽性的概率。例如:68歲的初診患者,DRE為陰性,tPSA為7.0 ng/mL,PV為35 cm3,則其各預(yù)測因素對應(yīng)的得分分別為16、0、6、28,總分為50,則對應(yīng)的活檢陽性的風(fēng)險(xiǎn)概率約為30%。

圖2 核磁共振(MRI)陰性患者前列腺穿刺活檢陽性的列線圖預(yù)測模型

列線圖的校準(zhǔn)曲線如圖3所示,經(jīng)500次重抽樣內(nèi)部驗(yàn)證后,平均絕對誤差為1.1%,校準(zhǔn)曲線中本研究的logistic 回歸模型的表觀預(yù)測值分布曲線與重抽樣后校正了過度擬合偏倚后得出來的分布曲線重合度較高,且與實(shí)際情況所繪制的最佳曲線貼合良好,提示在MRI陰性的情況下,列線圖預(yù)測穿刺活檢為陽性與實(shí)際情況有較高一致性。構(gòu)建列線圖模型、tPSA、PV和DRE的預(yù)測穿刺活檢陽性的ROC曲線(圖4),AUC分別為0.862、0.739、0.711和0.666,列線圖模型的AUC顯著高于其他指標(biāo)(P均<0.05,表4),提示列線圖模型的預(yù)測效力具有良好的臨床有效性。

圖3 核磁共振陰性患者前列腺穿刺活檢陽性的列線圖模型的校準(zhǔn)曲線

圖4 列線圖模型、tPSA、PV或DRE預(yù)測穿刺活檢陽性的ROC曲線列線

表4 列線圖模型、tPSA、PV和DRE對穿刺活檢陽性的預(yù)測效力比較

3 討 論

MRI具有良好的軟組織分辨率,可清晰呈現(xiàn)前列腺組織輪廓、病灶與周圍組織關(guān)系、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,尤其在早期PCa診斷方面具有較大優(yōu)勢,是診斷前列腺疾病的重要影像學(xué)檢查手段[9-11],但由于慢性炎癥、前列腺出血、癌灶大小、成像技術(shù)和閱片者經(jīng)驗(yàn)等諸多原因,致使MRI診斷存在一定假陰性[12]。

本研究根據(jù)穿刺病理結(jié)果將MRI陰性患者分為PCa和非PCa組,經(jīng)單因素和多因素logistic回歸分析,發(fā)現(xiàn)與常用臨床指標(biāo)PV、tPSA、DRE相比,多因素模型的預(yù)測效力顯著高于上述各指標(biāo)。這反映了單一因素的局限性,同時(shí)也提示建立此模型的必要性。我們發(fā)現(xiàn),年齡、DRE、tPSA和PV組間的差異顯著且具有獨(dú)立預(yù)測作用,故建立基于上述指標(biāo)的列線圖預(yù)測模型,通過ROC分析,列線圖模型的AUC為0.862,顯著高于某單一指標(biāo),提示其預(yù)測效能較好。采用校準(zhǔn)曲線進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,重抽樣500次,平均絕對誤差僅1.1%,表明該列線圖預(yù)測模型較為可靠。在本研究的PCa組中,中、高?；颊?GS≥7)占陽性患者72.22%(52/72),故當(dāng)列線圖模型提示穿刺活檢呈陽性的可能性較大時(shí),應(yīng)積極給予穿刺,必要時(shí)可行多次穿刺明確診斷。

本研究發(fā)現(xiàn),年齡、DRE、tPSA和PV是穿刺活檢為陽性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡與PCa的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),70歲以上老年男性中PCa居泌尿生殖系腫瘤發(fā)病率第一位[13-14]。DRE是PCa篩查最便捷的方法,大多數(shù)PCa的發(fā)病部位為前列腺外周帶,DRE可發(fā)現(xiàn)80%以上的浸潤到膜外的PCa[15-16]。血清PSA是由前列腺上皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生的一種絲氨酸蛋白酶,具有較高的前列腺組織特異性[17],是臨床重要的PCa腫瘤學(xué)標(biāo)志物[18],但BPH、泌尿系感染、尿道操作、性活動等均會導(dǎo)致PSA水平不同程度的升高,并非PCa特異。PV由MRI測得,穿刺陽性組PV較小,可能是由于BPH比PCa更容易引起PV增大[19-20]?；谏鲜?種指標(biāo)的列線圖預(yù)測模型容易獲取且操作簡便,可快速判斷MRI診斷為陰性的患者前列腺穿刺活檢陽性的風(fēng)險(xiǎn),比單一指標(biāo)更加可靠,在臨床工作中便于推廣,一定程度上彌補(bǔ)了MRI的局限性,具有較高應(yīng)用價(jià)值。

近年來,多參數(shù)磁共振和磁共振/超聲融合穿刺技術(shù)的出現(xiàn)大大提高了臨床有意義腫瘤的檢出率[21-22],但是BOROFSKY等[23]研究發(fā)現(xiàn)多參數(shù)磁共振仍會漏診有臨床意義的PCa,同時(shí)會低估PCa組織的體積。另外,目前我國醫(yī)療水平發(fā)展不均衡,由于設(shè)備成本高、檢測時(shí)間長等種種原因一定程度上限制了該技術(shù)在臨床中的廣泛應(yīng)用。超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢是診斷PCa的金標(biāo)準(zhǔn)[24],該方法為有創(chuàng)性操作,術(shù)后會不同程度地出現(xiàn)諸如直腸出血、感染、尿潴留等不良反應(yīng),給患者帶來一定痛苦[25]。另外,有文獻(xiàn)報(bào)道,超過70%的患者穿刺結(jié)果為陰性或無臨床意義PCa[26],故應(yīng)盡量避免此類患者不必要的穿刺。

隨著對PCa認(rèn)識的逐步深入,現(xiàn)觀點(diǎn)認(rèn)為低危PCa患者可以通過PSA和MRI進(jìn)行主動監(jiān)測,以避免過度治療[27]。本研究通過列線圖來表達(dá)數(shù)學(xué)回歸模型,將預(yù)測指標(biāo)間的交互或疊加作用直觀呈現(xiàn),信息損失少且簡潔明了,提高了MRI陰性患者PCa的檢出率,為低危患者的主動監(jiān)測提供了更可靠的方法,具有較大臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究尚存在一定的不足:即為回顧性研究、數(shù)據(jù)來源于單中心且樣本量較少,存在選擇偏倚,需要大樣本、多中心進(jìn)一步研究。此外,本研究運(yùn)用內(nèi)部數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證,更準(zhǔn)確的結(jié)論仍需大規(guī)模外部數(shù)據(jù)檢驗(yàn)。