陳明彩，徐衛(wèi)峰

肺癌是僅次于乳腺癌的全球癌癥死亡主要原因之一[1]，也是我國(guó)致死率第一的惡性腫瘤[2]。肺癌主要包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）兩大類(lèi)，其中為數(shù)較多的是NSCLC，而SCLC 除了少數(shù)早期患者外，大多是予以化學(xué)治療和放射治療。冠心?。–AD）是由于心肌缺血或缺氧壞死引起的一系列臨床表現(xiàn)的心血管疾病。CAD和肺癌有著共同的危險(xiǎn)因素和相同的生物學(xué)途徑。肺癌與CAD 之間會(huì)相互影響，使病情更加復(fù)雜，增加治療難度，早期發(fā)現(xiàn)和識(shí)別CAD 或CAD 的危險(xiǎn)因素對(duì)肺癌患者而言是必要且關(guān)鍵的。肺癌術(shù)前首先進(jìn)行心臟優(yōu)化能改善患者接受抗腫瘤治療的條件，提高遠(yuǎn)期生存率或生存質(zhì)量，減少患者的痛苦和死亡危險(xiǎn)，但癌癥患者抗腫瘤治療導(dǎo)致CAD的管理是一項(xiàng)重大的挑戰(zhàn)。

1 肺癌與CAD 的共同危險(xiǎn)因素

1.1 吸煙 吸煙被認(rèn)為是肺癌和心血管疾病一個(gè)主要可預(yù)防的危險(xiǎn)因素。吸煙歸因死亡的總?cè)藬?shù)中，男性死亡人數(shù)明顯高于女性，且疾病構(gòu)成中癌癥占比高達(dá)42.6%（主要為肺癌60.4%），其次就是CAD和糖尿病，而女性疾病構(gòu)成是以CAD 和糖尿病為主，肺癌處于第二位[3]。煙草及煙霧是一種有毒和致癌的混合物，煙草中的尼古丁、血栓素、一氧化碳等均能通過(guò)氧化應(yīng)激損傷血管內(nèi)皮，引起血管內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致血小板在內(nèi)皮細(xì)胞聚集，同時(shí)增加氧化低密度脂蛋白和脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物含量，進(jìn)而形成血栓。不僅如此，吸煙還能使血液處于高凝狀態(tài)，除了增加CAD 風(fēng)險(xiǎn)，還能加重CAD 血管的阻塞程度[4-5]。

1.2 不健康飲食 飲食習(xí)慣中，進(jìn)食大量含高脂肪而低纖維的食物會(huì)增加患癌的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)引起肥胖、糖尿病等增加CAD 風(fēng)險(xiǎn)。富含纖維的食物具有抗癌作用，還能減低血液中的膽固醇，減少心血管疾病的發(fā)生[6]。

2 肺癌與CAD 的共同生物學(xué)途徑

至今已有許多明確的證據(jù)表明炎癥在腫瘤發(fā)生中起著關(guān)鍵作用[7-8]，且炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)存在密切聯(lián)系，是癌癥與CAD 的共同生物學(xué)途徑。慢性炎性細(xì)胞能夠產(chǎn)生大量的活性氧（ROS）以募集更多活化的免疫細(xì)胞，最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖失調(diào)引起腫瘤前狀態(tài)。當(dāng)抗氧化反應(yīng)不足以對(duì)抗炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的ROS 時(shí)，不可逆氧化損傷可能會(huì)導(dǎo)致癌基因和抑癌基因失調(diào)[9]。當(dāng)然，ROS 在CAD 的發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮了巨大作用，尤其是低密度脂蛋白的氧化改變具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的功能，在從內(nèi)皮功能障礙到斑塊破裂引起心肌梗死的整個(gè)過(guò)程中產(chǎn)生關(guān)鍵作用。慢性炎癥會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損以及表達(dá)黏附分子，使得單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)膜下成為巨噬細(xì)胞，在吞噬脂質(zhì)后形成泡沫細(xì)胞沉積于內(nèi)膜下，并不斷發(fā)展后引起CAD。在CAD 的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素中，高血壓、高血脂及高血糖均能引起炎癥介導(dǎo)脂質(zhì)沉積，最終形成血栓導(dǎo)致心肌供血不足或缺血疾病。

3 肺癌與CAD 相互作用

心血管疾病是癌癥患者的主要死亡原因之一，這兩種疾病也常發(fā)生在同一患者身上。肺癌患者在癌癥確診前可能就已存在CAD或與肺癌同時(shí)確診，但也可在肺癌確診后出現(xiàn)新確診的CAD，后者原因可能是與肺癌其本身或放化療引起的心臟副作用相關(guān)[10]。癌癥患者由于化療的心臟毒副作用增加了血管內(nèi)皮粥樣斑塊和急性血栓的形成，同時(shí)加速冠狀動(dòng)脈痙攣，最終導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征，其機(jī)制包括內(nèi)皮細(xì)胞損傷、功能障礙及血小板聚集增加等。除了化療藥物對(duì)心臟有毒副作用外，放射治療也被證明會(huì)增加CAD 的風(fēng)險(xiǎn)[11]。因而術(shù)前心臟風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和個(gè)體化監(jiān)測(cè)有助于預(yù)防放化療后的心臟事件[12]。

4 肺癌合并CAD 的診斷

現(xiàn)今癌癥患者可以通過(guò)手術(shù)治療、放射療法和化學(xué)療法、免疫及靶向治療來(lái)延長(zhǎng)生命，但其遠(yuǎn)期生存率及生存質(zhì)量受治療方法的影響，其中放化療相關(guān)的心臟毒性影響至關(guān)重要。既往CAD 患者接受抗腫瘤治療后有更大概率發(fā)生治療相關(guān)的CAD 急性事件，為了早期識(shí)別診斷癌癥患者CAD，在抗腫瘤治療前進(jìn)行臨床評(píng)估和必要的心肌缺血檢測(cè)是十分關(guān)鍵的[13]。目前診斷肺癌患者CAD 的方法與非癌癥患者一致，主要包括心肌標(biāo)志物、心電圖、超聲心動(dòng)圖、心血管CT 及冠狀動(dòng)脈造影等。

4.1 心肌標(biāo)志物 臨床上發(fā)現(xiàn)心肌損傷常用的心肌標(biāo)志物包括肌紅蛋白（Mb）、肌鈣蛋白T（cTnT）、肌鈣蛋白（IcTnI）及肌酸激酶同工酶（CK-MB）。Mb 敏感性較高但特異性不強(qiáng)，CK-MB與肌鈣蛋白是心肌損傷的特異性標(biāo)志物。

4.2 心電圖 常規(guī)心電圖及24 h 動(dòng)態(tài)心電圖檢查操作簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)，費(fèi)用低，對(duì)于診斷CAD的參考價(jià)值高，也是臨床診斷CAD 常用的檢查手段。

4.3 超聲心動(dòng)圖 除了心肌標(biāo)志物及心電圖外，超聲心動(dòng)圖也能為CAD診斷及預(yù)后提供有利的價(jià)值。斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖作為非侵入性檢查手段，可以識(shí)別微小的心肌損傷定位缺血區(qū)域，并在預(yù)測(cè)CAD方面能夠提供一個(gè)良好的結(jié)果[14]。

4.4 心血管CT 冠狀動(dòng)脈鈣化（CAC）是CAD 的特異性標(biāo)志物，非侵入性的CT 冠脈造影對(duì)冠狀動(dòng)脈的鈣化有著較高的敏感度，成為可疑CAD患者的一線檢查方法[15-16]。冠狀動(dòng)脈CT 血管造影術(shù)可以識(shí)別高危斑塊及量化斑塊負(fù)荷，是一種有效的非侵入性影像學(xué)檢查方式，其陰性結(jié)果在診斷CAD中有很大的價(jià)值，正逐漸成為診斷CAD 的一線方法[17]，可以避免不必要的侵入性檢查，適用于疑似非ST段抬高心?；颊摺?/p>

4.5 冠狀動(dòng)脈造影 近些年冠狀動(dòng)脈造影在臨床中的應(yīng)用與日俱增，對(duì)CAD的診斷及治療起著巨大作用，是診斷CAD 的“金標(biāo)準(zhǔn)”。冠狀動(dòng)脈造影結(jié)合血管內(nèi)超聲（IVUS）以及光學(xué)相干斷層成像（OCT）技術(shù)的發(fā)展使得病變更加可視化[18]，但冠狀動(dòng)脈造影是有創(chuàng)檢查手段，存在一些并發(fā)癥可能，如橈動(dòng)脈閉塞等。

5 肺癌合并CAD 的治療

癌癥患者CAD 風(fēng)險(xiǎn)增加主要原因包括肺癌和CAD 有共同的風(fēng)險(xiǎn)因素，抗腫瘤治療相關(guān)的心血管毒性作用以及肺癌本身誘導(dǎo)的促炎癥反應(yīng)和血液高凝狀態(tài)。臨床對(duì)于CAD 的治療方式主要有藥物保守治療、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG），其中CABG 包括體外循環(huán)旁路移植術(shù)（CPB-CABG）和非體外循環(huán)不停跳冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（OPCBG）兩種方式。

5.1 CAD 患者新確診肺癌的治療 既往患有CAD且新確診為肺癌患者CAD 治療使用藥物保守治療更合適。在耐受且無(wú)禁忌的情況下給予中等度用藥，類(lèi)似于預(yù)防CAD 是合理的，而有急性冠脈綜合征（ACS）的患者給予高強(qiáng)度或者最大耐受劑量的他汀類(lèi)藥物[19]。肺癌患者的CAD 具有特殊性，患有CAD的肺癌患者肺癌術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。既往行PCI的CAD 患者行肺癌手術(shù)時(shí)，圍術(shù)期使用抗血小板治療不會(huì)增加死亡率，但會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[20]。但也有研究認(rèn)為術(shù)前予以停用抗血小板治療是安全的[21]。對(duì)于既往接受CABG 的患者行肺癌手術(shù)較未接受CABG 的患者術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)翻倍，另外需面臨移植血管粘連的難題，這大大增加了手術(shù)的難度[22]。

5.2 肺癌患者新確診CAD的治療 CAD的治療基石是他汀類(lèi)藥物和抗血小板藥物?；熞餋AD的初始治療策略是藥物治療[23]，放療患者預(yù)防性使用他汀類(lèi)藥物是有好處的，但放療通常引起多支冠狀動(dòng)脈彌漫性病變，且好發(fā)于近端或開(kāi)口處，最終需要經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)干預(yù)治療[19]。

慢性穩(wěn)定性CAD 患者建議通過(guò)藥物治療控制癥狀，而急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者需進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建，因CABG 的手術(shù)難度較大而常選擇介入治療，使用球囊擴(kuò)張和支架置入。大多癌癥患者只要有介入治療的臨床指征，都可接受微創(chuàng)的冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)[24]。但不論既往診斷還是目前診斷肺癌的患者住院死亡率風(fēng)險(xiǎn)較高，若是發(fā)生轉(zhuǎn)移，PCI術(shù)后預(yù)后較差及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加[25]。

5.3 同時(shí)確診肺癌與CAD 患者的治療 同時(shí)確診早期肺癌和CAD的患者通常需要多學(xué)科協(xié)作治療。對(duì)于需要手術(shù)的早期肺癌和CAD患者，治療方案也有同期手術(shù)和分期手術(shù)的不同選擇，各有其利弊。若是選擇分期治療，患者需要接受兩次手術(shù)，治療時(shí)間就會(huì)延長(zhǎng)，且費(fèi)用負(fù)擔(dān)也會(huì)增加，但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較同期手術(shù)低[26]。分期手術(shù)：（1）先行心臟疾病手術(shù)，那么惡性腫瘤的延期治療可能會(huì)引起癌癥進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[27]，以及免疫功能的降低，增加隨后惡性腫瘤手術(shù)的并發(fā)癥。但也有研究指出延期肺癌切除手術(shù)并不會(huì)增加腫瘤的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[28]。（2）先行惡性腫瘤手術(shù)，圍術(shù)期冠狀動(dòng)脈的損傷會(huì)加重心肌缺血和心功能不全，增加圍術(shù)期死亡率[29]。另外，多項(xiàng)研究表明同期行非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)和肺切除術(shù)是安全可行的[30-33]。

5.3.1 分期治療 同時(shí)確診早期肺癌和CAD 的患者可選擇分期治療。但對(duì)于分期治療先行PCI 方案，尤其是藥物洗脫支架，術(shù)后通常需要強(qiáng)化抗血小板治療3 ～6 個(gè)月，甚至12 個(gè)月[30]。藥物洗脫支架不常用于肺癌手術(shù)，由于雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）通常需要6 個(gè)月時(shí)間，而金屬裸支架DAPT 周期最短可縮至1 個(gè)月[28]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，對(duì)支架置入術(shù)后患者行NSCLC手術(shù)，不良心臟事件的增量風(fēng)險(xiǎn)在支架置入后的最初6 個(gè)月最高，故在支架置入6 個(gè)月后行肺癌手術(shù)最為有利[31]。此外PCI 術(shù)后6 周內(nèi)行腫瘤切除術(shù)的術(shù)后主要并發(fā)癥是心肌缺血，因此建議兩次手術(shù)時(shí)間間隔至少3 個(gè)月。另外一種替代方法是先行CABG，術(shù)后1 ～3 個(gè)月后再行腫瘤切除術(shù)[34]。目前對(duì)于CAD 合并肺癌的分期治療的選擇策略更傾向于先行PCI 或CABG 后行肺癌切除術(shù)。雖然肺癌患者確診后需要盡早行手術(shù)治療，避免引起惡性腫瘤病情進(jìn)展，但惡性腫瘤本身可引起血液高凝狀態(tài)和慢性炎癥反應(yīng)，也會(huì)加重CAD，在未穩(wěn)定心臟疾病的情況下行肺癌切除術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致圍術(shù)期出現(xiàn)致命性并發(fā)癥[29]。

5.3.2 同期治療 隨著外科手術(shù)的發(fā)展，同期手術(shù)的治療手段已經(jīng)逐漸成熟，其優(yōu)點(diǎn)是減少患者治療的周期及費(fèi)用負(fù)擔(dān)[32]。同期手術(shù)一般先行CABG（包括CPB-CABG 和OPCABG），它是最無(wú)菌的手術(shù)，可以確保術(shù)中有足夠的冠狀動(dòng)脈血供，以避免術(shù)中冠狀動(dòng)脈疾病和心臟功能障礙[29，32，34]，提高后續(xù)肺葉切除的安全性。CAD 合并肺癌的同期手術(shù)，一般建議行OPCABG。CPB 需要全身肝素化，會(huì)引起血小板功能障礙，增加出血、全身性炎癥反應(yīng)綜合征、肺水腫和腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，一般用于特殊疾病[34]。也有研究指出OPCABG 是降低術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)的一種方法[33，35]。

6 總結(jié)及展望

肺癌是我國(guó)發(fā)病率及致死率最高的惡性腫瘤，盡管肺癌的治療手段提高了患者的生存率，但肺癌合并CAD 患者的預(yù)后受其嚴(yán)重影響，這與肺癌和CAD 相同的危險(xiǎn)因素，增加CAD 的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。癌癥患者的CAD 管理是一個(gè)難題，早期識(shí)別及診斷CAD 顯得尤為重要，抗腫瘤治療前進(jìn)行心臟評(píng)估及優(yōu)化也不可或缺。肺癌患者的CAD 及抗腫瘤治療需要經(jīng)過(guò)多學(xué)科討論和多中心合作，提供個(gè)體化方案，更重要的是在科學(xué)研究上探索更多抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性的機(jī)制，這對(duì)于積極預(yù)防肺癌患者發(fā)生心血管疾病至關(guān)重要。