非田

超四分之一的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能有問題，甚至是完全編造的？這不是故意散播的聳人聽聞言論，而是權(quán)威科學(xué)雜志《自然》在7月一篇調(diào)查報(bào)道中的結(jié)論。

在這篇名為《醫(yī)學(xué)受到不可信的臨床試驗(yàn)的困擾》的文章中，作者講述了多個(gè)臨床數(shù)據(jù)存疑甚至造假的“經(jīng)典案例”。以英格蘭國(guó)家衛(wèi)生局的麻醉師約翰·卡爾斯利為例，他本身也是《麻醉學(xué)》雜志的編輯，以擅長(zhǎng)在醫(yī)學(xué)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可疑數(shù)據(jù)而聞名。

從2017年起，他開始整理自己曾處理過的500多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）論文手稿。經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)3年的研究，他拿到了150項(xiàng)試驗(yàn)的匿名個(gè)體參與者數(shù)據(jù)（IPD），有44%存在數(shù)據(jù)缺陷。在他的推算下，約有26%的論文存在明顯問題，涉嫌偽造數(shù)據(jù)。

嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶W(xué)術(shù)殿堂里，造假等行為屢見不鮮，甚至連斯坦福大學(xué)校長(zhǎng)都在不久前都被指稱學(xué)術(shù)不端。正如《自然》所稱，“雙盲、可大規(guī)模重復(fù)、可標(biāo)準(zhǔn)量化”等基礎(chǔ)科學(xué)邏輯，正在被屢禁不止的造假所挑戰(zhàn)和摧毀。

事前發(fā)現(xiàn)越發(fā)艱難

1948年，一位咳聲不止、面色蒼白的英國(guó)人走進(jìn)了皇家布朗普頓醫(yī)院。在那個(gè)年代，晚期肺結(jié)核無異于死亡的代名詞。被診斷為患上該病的他，只好抱著試試看的態(tài)度來到國(guó)內(nèi)最好的心肺病醫(yī)院。

為了驗(yàn)證鏈霉素治療肺結(jié)核的療效，在英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)的牽頭下，英國(guó)正在開展一場(chǎng)被后世載入史冊(cè)的醫(yī)學(xué)試驗(yàn)：在上述醫(yī)院等醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，肺結(jié)核患者將被分為鏈霉素組和對(duì)照組，兩組除鏈霉素外其余治療措施全部相同—在半年時(shí)間里，對(duì)照組的死亡率為27%，而鏈霉素組僅為7%。

在期刊不強(qiáng)制要求論文作者提供IPD數(shù)據(jù)的情況下，編輯很難發(fā)現(xiàn)論文的漏洞。

日本麻醉專家藤井善隆插畫

論文打假網(wǎng)站PubPeer

這是人類歷史上第一個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，他不僅驗(yàn)證了鏈霉素的有效，更讓RCT成為后世驗(yàn)證藥物效果的準(zhǔn)繩。1970年起，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）要求制藥商提交新藥申請(qǐng)時(shí)，必須附上RCT結(jié)果。

RCT被譽(yù)為臨床研究皇冠上的明珠，往往被認(rèn)為是驗(yàn)證更為可靠數(shù)據(jù)的手段，而大量的分析推演，也都是建立在RCT基礎(chǔ)上的?？梢坏┰旒僬邔⒛繕?biāo)瞄準(zhǔn)了RCT，不僅造假的事實(shí)更難被發(fā)現(xiàn)，其產(chǎn)生的危害也更為劇烈。

卡爾斯利將那些偽造RCT結(jié)果的試驗(yàn)稱為“僵尸試驗(yàn)”—乍一看和正常的研究沒有太大區(qū)別，但無法提供任何有科研價(jià)值的信息。

即便經(jīng)驗(yàn)豐富如卡爾斯利，在無法拿到IPD的情況下，也只能確認(rèn)2%的研究存在問題，只有1%能被認(rèn)定為是“僵尸試驗(yàn)”，這與此前提到的44%和26%的比例相差極大。

這也就意味著，在期刊不強(qiáng)制要求論文作者提供IPD數(shù)據(jù)的情況下，編輯很難發(fā)現(xiàn)論文的漏洞，這些“僵尸試驗(yàn)”很可能順利刊發(fā)。

RCT隨機(jī)對(duì)照雙盲實(shí)驗(yàn)

諷刺的是，嚴(yán)于律己的卡爾斯利不止一次拒絕被他認(rèn)為是有問題的論文，但無法期待所有從業(yè)者都能像他這般自律。他悲哀地發(fā)現(xiàn)，盡管自己已經(jīng)寫信提醒過同行們，但那些被他拒絕的論文，大多會(huì)在不久后發(fā)表在其他期刊上，不少數(shù)據(jù)和他看到時(shí)存在差異，很可能是又“編”了一次。

不可信的研究或影響臨床

更嚴(yán)重的是，大量的“僵尸試驗(yàn)”不僅會(huì)間接坑害后來的研究者，甚至直接影響治療—因?yàn)镽CT是評(píng)估臨床治療的重要依據(jù)，醫(yī)療指南往往會(huì)引用這些評(píng)估，而這也是國(guó)外醫(yī)生進(jìn)行治療時(shí)的重要參考依據(jù)之一。

《自然》雜志舉出了多個(gè)血淋淋的教訓(xùn)。在新冠疫情期間，有大量關(guān)于伊維菌素可以治療新冠的RCT試驗(yàn)，認(rèn)為其療效顯著，但去年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，這些試驗(yàn)中，有40%以上結(jié)果并不可信。

日本學(xué)者佐藤能啟是骨科專家，他在被發(fā)現(xiàn)造假后選擇自殺，但論文的遺禍卻并未隨著他離去而消失。據(jù)統(tǒng)計(jì)，他偽造了數(shù)十個(gè)預(yù)防骨折的藥物或補(bǔ)充劑的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，共計(jì)有113篇論文被撤稿，其中27篇論文被88篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)和臨床指南引用，其中一些已經(jīng)成為了日本骨質(zhì)疏松癥的治療參考。

與之相似的還有氨甲環(huán)酸。這是一種常用于治療產(chǎn)后大出血的藥物，但據(jù)倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院的流行病學(xué)家調(diào)查，該藥物的26項(xiàng)RCT中，有許多存在嚴(yán)重缺陷。今年4月，美國(guó)一項(xiàng)涉及1.1萬人的RCT顯示，氨甲環(huán)酸“只有輕微的、沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的益處”。

而澳大利亞墨爾本莫納什大學(xué)的學(xué)者在對(duì)比了36項(xiàng)關(guān)于氨甲環(huán)酸的研究后發(fā)現(xiàn)，只有2021年法國(guó)一項(xiàng)涉及4000多名患者的研究顯示，氨甲環(huán)酸減少了16%的嚴(yán)重出血，但其余35項(xiàng)研究中，卻稱這一藥物有效率高達(dá)93%。如此異常的數(shù)據(jù)的背后，或許存在造假問題。

“目前尚不清楚這些不可信的研究是否影響了臨床實(shí)踐”，《自然》雜志寫道。受此影響，世界衛(wèi)生組織也只能選取“折中方案”，建議使用氨甲環(huán)酸治療分娩后失血，但并未推薦用于預(yù)防。

即便權(quán)威如《自然》，同樣也沒少被論文造假所困擾。去年7月，《科學(xué)》發(fā)布調(diào)查稱，2006年，一篇刊載于《自然》上的論文涉嫌造假—該論文被認(rèn)為是阿爾茨海默病領(lǐng)域的“開山論文”，外界基于第一作者西爾萬·萊斯內(nèi)提出的假說，投入了天文數(shù)字般的資金。

如今這一假說被質(zhì)疑，雖不至于直接顛覆全部研究，但對(duì)學(xué)術(shù)研究和藥品研發(fā)領(lǐng)域而言，都是一次沖擊。

學(xué)術(shù)打假缺乏激勵(lì)

大量論文數(shù)據(jù)造假背后，暗藏著一個(gè)個(gè)專業(yè)制假的“論文工廠”（paper mill），只要支付數(shù)百到數(shù)千美元不等的金額，就能為客戶提供從論文撰寫到刊發(fā)的一條龍式服務(wù)?！蹲匀弧冯s志統(tǒng)計(jì)，過去十年里，許多領(lǐng)域的期刊發(fā)表了數(shù)以萬計(jì)的可疑假論文，不少就是由這些“論文工廠”一手炮制的。

AI已經(jīng)能生成假的顯微鏡圖像，但想要證明圖像是AI生成的，并不容易。

西爾萬·萊斯內(nèi)的作假論文被認(rèn)為是阿爾茨海默病領(lǐng)域的“開山論文”

德國(guó)麻醉專家Joachim Boldt

與這樣龐大且成規(guī)模的組織相比，學(xué)術(shù)打假人難免顯得形單影只。以歐美學(xué)術(shù)界最出名的打假網(wǎng)站PubPeer和Retraction Watch為例，前者成立于2012年，主要依靠科研人員匿名對(duì)已發(fā)表論文進(jìn)行評(píng)論和質(zhì)疑，而后者關(guān)注學(xué)術(shù)撤稿領(lǐng)域，雖有專職團(tuán)隊(duì)但人數(shù)不多，資金也主要依賴幾個(gè)基金會(huì)支持。

總體而言，學(xué)術(shù)打假更像是個(gè)體在對(duì)抗龐大的團(tuán)隊(duì)，大有雙拳難敵四手之感。“用愛發(fā)電”已成為學(xué)術(shù)打假的常態(tài)，2017年，一份針對(duì)1200多名《自然》審稿人的問卷顯示，71%的受訪者表示，并不指望從審稿中獲得報(bào)酬。

但面對(duì)日益嚴(yán)重的論文造假問題，“用愛發(fā)電”的模式顯然不是長(zhǎng)久之策。Retraction Watch創(chuàng)始人曾發(fā)文指出，2000年至2010年間，全世界被撤稿的論文從每年40篇增長(zhǎng)到400篇左右；而到了2015年，這一數(shù)字已經(jīng)激增至700篇左右，這對(duì)于審核者提出了相當(dāng)高的要求。

更何況，如今涉嫌學(xué)術(shù)不端者的地位也越來越高，想要看穿造假并不容易。截至今年7月，Retraction Watch的《撤稿排行榜》上已有5人被撤稿超過100篇，其中排名前二的，分別是約阿希姆·博爾特與日本人藤井善隆，兩人都是本國(guó)麻醉領(lǐng)域?qū)＜摇?/p>

《自然》雜志也曾發(fā)文稱，面對(duì)海量論文，期刊編輯很難找到樂意效勞的同行評(píng)審人。

除了團(tuán)隊(duì)人數(shù)完全不對(duì)等外，隨著ChatGPT、NewBing等AI技術(shù)的成熟，學(xué)術(shù)打假人或評(píng)審人如今正面臨著AI批量生產(chǎn)論文的新挑戰(zhàn)。

在今年5月《自然》舉辦的一場(chǎng)關(guān)于“論文工廠”問題的峰會(huì)上，不少專家均認(rèn)為，ChatGPT等的大規(guī)模應(yīng)用，會(huì)讓“論文工廠”更加泛濫，“有了AI之后，論文工廠對(duì)原始數(shù)據(jù)的造假能力將再上一個(gè)臺(tái)階”。目前，AI已經(jīng)能生成假的顯微鏡圖像，但想要證明圖像是AI生成的，并不容易。

需打擊造假源頭

愈發(fā)嚴(yán)重的學(xué)術(shù)造假，歸根結(jié)底還是社會(huì)問題。當(dāng)錯(cuò)誤的代價(jià)由別人承擔(dān)時(shí)，犯錯(cuò)是容易的；當(dāng)造假者未必會(huì)得到相應(yīng)的懲罰，學(xué)術(shù)造假變得普遍，自然也就不稀奇了。

以前文提到的西爾萬·萊斯內(nèi)為例，在那篇涉嫌造假的論文發(fā)表前，他不過是一個(gè)名不見經(jīng)傳的學(xué)術(shù)新人，但在文章橫空出世后，他旋即被多家知名醫(yī)藥公司追捧，可謂是名利雙收。但事發(fā)后，他卻沒有受到多大的影響。

日本科學(xué)家小保方晴子的經(jīng)歷也與之相似。在宣稱發(fā)現(xiàn)“萬能細(xì)胞”前，她只是一個(gè)資歷平平的普通科學(xué)家，在對(duì)女性科研人員不算友好的日本科研圈并不受重視。但那篇造假的論文，卻讓她獲得“日本居里夫人”“下一個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者”的美譽(yù)。

東窗事發(fā)后，她不僅沒有銷聲匿跡，反而將學(xué)術(shù)不端的經(jīng)歷寫成書，把責(zé)任全部推到了已經(jīng)自殺的導(dǎo)師身上。小保方晴子在訪談中表示，這本書收獲了百萬冊(cè)銷量，自己還收到了來自國(guó)外的研究邀請(qǐng)。

日本科學(xué)家小保方晴子

事后追責(zé)效果不佳，更凸顯預(yù)防的重要性?？査估J(rèn)為，要想解決學(xué)術(shù)造假問題，必須從源頭抓起，他所在的《麻醉學(xué)》雜志已經(jīng)開始要求論文作者提供臨床試驗(yàn)的IPD。他也呼吁，期刊應(yīng)該假定所有論文都有潛在的缺陷，并要求編輯在發(fā)表RCT內(nèi)容前審查IPD數(shù)據(jù)，敦促各方務(wù)必加強(qiáng)審查。

可惜的是，這一做法并未得到普及。2016年，國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(huì)（ICMJE）提議，要求對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行強(qiáng)制性數(shù)據(jù)共享，但遭到了反對(duì)。此后，ICMJE也“服軟”了，僅鼓勵(lì)數(shù)據(jù)共享而非硬性要求。

由此可見，面對(duì)這一困境，業(yè)內(nèi)似乎并沒有很好的解決方法。在巨大的利益與顯赫的名聲面前，指望所有人都能不迷失自我，顯然并不現(xiàn)實(shí)。從社會(huì)層面而言，要改變“唯論文論”的評(píng)價(jià)體系，嚴(yán)厲打擊“論文工廠”，或許還有很長(zhǎng)的路要走。

責(zé)任編輯吳陽煜 wyy@nfcmag.com