骨棕色瘤臨床病理特征分析1例

宋春紅，吳亮，朱勇杰，殷薇薇，王蓉蓉

1.阿克蘇地區(qū)第一人民醫(yī)院 病理科，新疆 阿克蘇 843000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 病理科，浙江 溫州 325015；3.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，浙江 溫州 325015

棕色瘤（brown tumor,BT）是由繼發(fā)或原發(fā)因素所致的甲狀旁腺功能亢進(jìn)，使甲狀旁腺激素（parathyroid hormone,PTH）分泌過多，從而動員骨鈣進(jìn)入血液循環(huán)，引起骨質(zhì)被吸收導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，并引起纖維結(jié)締組織反應(yīng)性增生進(jìn)而形成假瘤樣病變；因常伴有囊性變、出血以及含鐵血黃素沉積，使病變呈現(xiàn)棕紅色[1]。患者血中PTH、血清堿性磷酸酶（serum alkaline phosphatase,ALP）升高、血鈣升高、血磷降低，即為高鈣低磷。原發(fā)性因素引起的甲狀旁腺功能亢進(jìn)所致的骨BT臨床上罕見且起病隱匿、易誤診；繼發(fā)性因素引起的，大多有明確病史，診斷起來也相對不難[1]。本病一經(jīng)確診，切除甲狀旁腺病變后，再結(jié)合鈣劑的補(bǔ)充，可修復(fù)骨骼的病灶[2]。因此，本病的明確診斷具有重大的意義，目前對本病報道較少，筆者介紹1例由甲狀旁腺腺瘤繼發(fā)骨BT患者的臨床特點、病理組織學(xué)特征及診斷過程，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析，旨在進(jìn)一步強(qiáng)化病理及臨床醫(yī)師對本病的認(rèn)識，以提高診斷和治療水平。

1 病例資料

患者，男，42歲，發(fā)現(xiàn)“右下肢疼痛1年余”就診?；颊?年多前無明顯誘因下出現(xiàn)右下肢疼痛，程度較劇烈，當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院發(fā)現(xiàn)血肌酐、血尿酸高，連續(xù)數(shù)月不定期服用芬必得止痛，有夜尿，2～3次/夜。近來右小腿皮下可及不規(guī)則突起，伴疼痛明顯，藥物治療無效，為求進(jìn)一步治療，2022年4月27日來溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，查血肌酐161 μmol/L（↑）；血尿素氮7.2 mmol/L；血清鈣3.75 mmol/L（↑）；尿酸447 μmol/L（↑）；血清磷0.77 mmol/L。CR示：右脛骨中上段占位，考慮腫瘤性病變，建議MRI檢查，擬診“右脛骨良性腫瘤”收住我科。?？企w檢：右脛骨皮下可及4 cm×8 cm骨面硬質(zhì)不規(guī)則凸起，無壓痛，肢端血運可，感覺活動可?；颊唛L期伴有高鈣血癥和慢性腎功能不全，邀請相關(guān)科室會診。腎內(nèi)科會診意見：慢性腎功能不全、高鈣血癥、右脛骨腫瘤，考慮骨質(zhì)破壞導(dǎo)致高鈣血癥。后查PTH 2 737.8 pg/mL（正常值15～68.3 pg/mL），尿白蛋白濃度60.44 mg/L，尿肌酐2 209.20 μmol/L，尿白蛋白/肌酐比值242.1 mg/g。MRI示：脛骨上段病變呈多房混雜信號，T1W1等低信號、T2W1高信號伴低信號間隔，病灶下部細(xì)小分房狀混雜信號，灶周軟組織少許斑片狀水腫樣T2W1高信號。CT示：膨脹性溶骨性病變，邊緣界清，皮質(zhì)隧道、骨膜下吸收。見圖1。于4月28日行脛、腓骨腫瘤切除+重建術(shù)：術(shù)中見脛骨中上段脛前約10.0 cm骨膜增生反應(yīng)明顯，髓腔內(nèi)腫瘤突破脛前皮質(zhì)，呈蛋殼樣脆，近干骺端約4 cm×5 cm×5 cm囊腫，囊壁形成，與囊腫相連遠(yuǎn)端約5 cm破碎的肉芽組織，囊腫腫塊交界處病理性骨折，腫瘤累及范圍脛骨后內(nèi)外側(cè)皮質(zhì)薄，質(zhì)地硬。術(shù)中診斷：“右脛骨骨腫瘤、病理性骨折、骨囊腫？動脈瘤樣骨囊腫？骨巨細(xì)胞瘤？骨肉瘤？”。冰凍病理診斷：“右脛骨骨髓腫瘤”見破骨巨細(xì)胞及短梭形細(xì)胞增生及新生骨形成，局部見囊腔，未見明確惡性依據(jù)，動脈瘤樣骨囊腫不能除外。術(shù)后第1天（4月29日）查急診血清鈣：3.81 mmol/L。邀腎內(nèi)科、內(nèi)分泌科、甲狀腺外科急會診；會診意見：患者高血鈣及PTH明顯升高，建議查甲狀旁腺B超及ECT，排除甲狀旁腺腺瘤所致的甲狀旁腺功能亢進(jìn)?，F(xiàn)予降鈣治療。4月30日甲狀腺B超顯示：左側(cè)甲狀腺背側(cè)見一大小約30 mm×16 mm×19 mm的低回聲團(tuán)塊，邊界清，內(nèi)部回聲不均勻，可探及較豐富的血流信號，考慮甲狀旁腺腫大，見圖2。經(jīng)甲狀腺外科會診后，考慮甲狀旁腺腫瘤可能，建議手術(shù)治療。5月6日轉(zhuǎn)甲狀腺外科進(jìn)一步治療。?？茩z查：左側(cè)甲狀腺背側(cè)可及一腫塊3 cm×2 cm，隨吞咽上下移動，表面光滑，質(zhì)地中等，活動度佳。5月7日行（左）甲狀旁腺病損切除術(shù)+（左）單側(cè)甲狀腺切除術(shù)。術(shù)中所見：左側(cè)甲狀腺背面可見一個腫塊，約4.5 cm×3 cm，質(zhì)中，壓迫左側(cè)甲狀腺至腺體明顯萎縮。術(shù)中快速病理診斷：“左側(cè)甲狀旁腺”甲狀旁腺腺瘤。術(shù)后2 h查血鈣4.01 mmol/L（2.10～2.60 mmol/L）、血磷0.95 mmol/L（0.90～1.50 mmol/L）、血PTH 185.5 pg/mL（15～68.3 pg/mL）。術(shù)后第3天（5月10日）查血鈣、血磷降低，PTH正常（血鈣2.02 mmol/L、血磷0.46 mmol/L、血PTH 47.5 pg/mL）。8月10日主訴：外傷致右髖部疼痛1個月余。查CT示“右脛骨骨腫瘤術(shù)后改變，右股骨頸骨折伴外上移位，右側(cè)髂骨改變”，為求進(jìn)一步治療，擬以“右股骨頸骨折、骨腫瘤術(shù)后”收住我院骨科。8月11日查PTH升高（208.4 pg/mL）。內(nèi)分泌科會診：甲狀旁腺功能亢進(jìn)術(shù)后，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，合并腎功能不全。8月16日查PTH升高（203.1 pg/mL），血磷0.36 mmol/L，血鈣1.67 mmol/L。

圖1 BT患者脛骨CR、MRI和CT影像學(xué)改變

圖2 BT患者甲狀腺超聲改變

顯微鏡下見成簇和散在分布的破骨細(xì)胞型巨細(xì)胞浸潤、肥胖的纖維母細(xì)胞增生伴有陳舊性出血以及新生骨的形成和囊性變，見圖3。免疫組化示：CD34（血管內(nèi)皮+）、CD68（+）、CK（-）、Desmin（-）、H3.3G34W（-）、Ki67（熱點區(qū)約20%+）、P63（弱+）、S-100（-）。

圖3 骨BT細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化（HE染色）

2 討論

BT是長期甲狀旁腺功能亢進(jìn)（原發(fā)性、繼發(fā)性或三期）的一種罕見臨床表現(xiàn)，見于約3%的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者和2%的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[3-6]。多見于30～60歲患者，女性多于男性?？砂l(fā)生在骨骼的任何部位[7]，常見于骨盆、肋骨、鎖骨及肢端；在某些情況下，可位于多個骨骼中，易被誤診為轉(zhuǎn)移性腫瘤[3，8-10]。臨床癥狀不典型，表現(xiàn)為局部腫脹，疼痛，甚至是病理性骨折。實驗室檢查示：血鈣高、血磷低、尿磷高、ALP高和PTH升高。CT示：邊界清晰，不規(guī)則溶骨性骨質(zhì)吸收破壞區(qū)或大小不一囊泡狀，部分邊緣略硬化，局部呈輕微膨脹，其內(nèi)見軟組織密度影明顯高于骨髓，周圍骨皮質(zhì)吸收變薄甚至完全消失，無骨膜反應(yīng)[11]。X線示：多灶性、膨脹性、囊性、溶骨性骨損害；腫瘤界清，周圍骨膜可見反應(yīng)性骨形成。若引起甲狀腺旁腺功能亢進(jìn)的病因被及時祛除，則骨骼病變可自愈，若臨床上對本病認(rèn)識不足，如本例患者1年以來未得到準(zhǔn)確診斷，最終造成病理性骨折及慢性不可逆性腎功能衰竭。慢性腎功能衰竭還會引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，導(dǎo)致患者再次骨質(zhì)疏松以及骨折，因此早期發(fā)現(xiàn)對本病的治療和預(yù)后有重大意義。

骨BT雖為良性病變，但其表現(xiàn)為骨質(zhì)破壞的溶骨性改變，局部影像學(xué)表現(xiàn)多樣，無特異性，故需與其他溶骨性病變相區(qū)別[11]。BT的組織學(xué)特征為破骨細(xì)胞增生活躍，骨形成明顯增強(qiáng)，并伴有成纖維細(xì)胞增生，歸納起來有以下特點：①呈片狀分布的破骨細(xì)胞，間質(zhì)內(nèi)見大量成纖維細(xì)胞；②散在含鐵血黃素沉積于組織細(xì)胞間隙及胞體內(nèi)；③被骨母細(xì)胞圍繞的不等量細(xì)條狀骨小梁；④局部病灶可見少許中性粒細(xì)胞、大量紅細(xì)胞[1，12]。BT細(xì)胞形態(tài)及排列方式無特異性，免疫組化指標(biāo)也無特異性。與這種形態(tài)相似的腫瘤很多，如對本病不熟悉，或在穿刺標(biāo)本數(shù)量有限的情況下，多會造成漏診或誤診。鑒別診斷有：骨巨細(xì)胞瘤（特異性H3.3G34W+）、動脈瘤樣骨囊腫、軟骨母細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、巨細(xì)胞肉芽腫、轉(zhuǎn)移瘤等[12]。上述腫瘤細(xì)胞均可見巨細(xì)胞與BT有一定的形態(tài)學(xué)重疊，仔細(xì)觀察巨細(xì)胞在HE切片中的分布特點，查看臨床病史、影像學(xué)檢查結(jié)果以及實驗室血鈣、血磷、尿磷、ALP、PTH水平等均可對本病的診斷起到幫助作用。

檢索PubMed 2017—2022年骨BT共報道40余例，并結(jié)合文獻(xiàn)及本文的觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者特異性的臨床病史和血鈣升高、PTH升高、ALP明顯升高、血磷降低和尿鈣磷增多的實驗室特點，對本病的臨床及病理診斷具有重要提示意義。形態(tài)學(xué)上可見到分布不均、中等大小、成簇排列的破骨細(xì)胞，間質(zhì)見反應(yīng)性增生的成纖維細(xì)胞和組織細(xì)胞，?？梢姷胶F血黃素沉著和新的出血灶，病灶邊緣可見破骨細(xì)胞吸收異常和少量新生骨形成?？傊\斷骨BT需要結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)檢查和實驗室檢查等進(jìn)行綜合分析。尤其是當(dāng)全身發(fā)生多發(fā)性溶骨性骨破壞，并伴有廣泛的骨質(zhì)疏松癥、高鈣血癥、低血磷和高ALP水平時，更應(yīng)考慮骨代謝性疾病的可能性，特別是甲狀旁腺功能亢進(jìn)所致的BT可能。一般來說，治療BT可以通過切除甲狀旁腺腺瘤或增生的甲狀旁腺來治愈，但當(dāng)骨骼病變較嚴(yán)重時，尤其是涉及關(guān)節(jié)或病理性骨折時，手術(shù)是必不可少的。加強(qiáng)對本病的認(rèn)識，結(jié)合臨床數(shù)據(jù)和組織形態(tài)學(xué)變化，才能精準(zhǔn)診斷，使患者得到及時治療。