口腔黏膜潰瘍損害出現(xiàn)短暫自愈的朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥1例

張曉玲 薛寧寧 阮敏慧 曾昕

口腔疾病防治全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家口腔醫(yī)學(xué)中心 國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院口腔黏膜病科，成都 610041

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一組骨髓來源的朗格漢斯細(xì)胞增殖聚集導(dǎo)致的疾病，為我國(guó)《第一批罕見病目錄》所收錄的疾病[1]。常見于兒童，也可發(fā)生于成年人。LCH 分為勒-雪病、漢-許-克病、嗜酸性肉芽腫、先天性自愈性朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥4 種臨床類型[2]。根據(jù)疾病受累的范圍，又分為單系統(tǒng)性LCH 和多系統(tǒng)性LCH。LCH 的臨床表現(xiàn)和預(yù)后根據(jù)受累的組織器官而不同，累及脾臟、肝臟、骨髓等器官的LCH 預(yù)后較差。約80%的LCH 病例中，皮膚黏膜損害是首發(fā)臨床表現(xiàn)，也常是診斷的主要線索[3]。皮膚損害常表現(xiàn)為脂溢性皮炎、紅斑、鱗狀丘疹、斑塊等[4]?？谇火つp害常表現(xiàn)為經(jīng)久不愈的潰瘍。本文報(bào)道1例口腔黏膜病損出現(xiàn)短暫自愈的兒童LCH。

1 病例報(bào)告

患兒，女，1 歲7 個(gè)月，2020 年8 月11 日因“腭部潰瘍1 個(gè)月，發(fā)熱5 d”就診于四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院口腔黏膜病科。1個(gè)月前無明顯誘因發(fā)現(xiàn)患兒腭部潰瘍，伴口臭，患兒拒食、易哭鬧。5 d前于外院輸液后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39~40.3 ℃?；純浩剿伢w質(zhì)較好，近來睡眠差，大小便正常。既往有左外耳道狹窄史。家族史、過敏史無特殊。

專科檢查：口腔黏膜檢查，硬腭左側(cè)可見形狀不規(guī)則潰瘍，直徑約2.5 cm，被覆黃色假膜，周圍黏膜充血腫脹；硬腭右側(cè)可見一潰瘍直徑2 mm，周圍黏膜充血發(fā)紅（圖1A）。乳牙無松動(dòng)。體格檢查：雙側(cè)顳部皮膚及雙耳后皮膚可見大面積暗紅色皮疹；雙下肢、胸腹部和背部可見大面積密集淺紅色皮疹，外陰黏膜及周圍皮膚充血發(fā)紅，被覆白色假膜（圖1B~E）。

圖1 初診時(shí)患者硬腭及皮膚表現(xiàn)Fig 1 The appearance of hard palate and skin at the first visit

臨床印象：腭部潰瘍待診（LCH待排）。

輔助檢查：血常規(guī)檢查示單核細(xì)胞百分比12%（正常參考值2.4%~10.6%），單核細(xì)胞絕對(duì)值1.01×109/L（正常參考值0.1×109~0.6×109/L），平均血紅蛋白量23.1 pg（正常參考值23.8~29.8 pg）；C-反應(yīng)蛋白9.9 mg/L（正常參考值0~8 mg/L）。肝腎功能示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶133 IU/L（正常參考值＜40 IU/L），門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶103 IU/L（正常參考值＜35 IU/L），谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶391 IU/L（正常參考值＜45 IU/L）。頭顱CT示：左側(cè)上頜竇軟組織腫塊，周圍骨質(zhì)破壞，多系腫瘤性病變，頸部淋巴結(jié)增大。

初步處理：建議患兒于口腔頜面外科行腭部潰瘍活檢術(shù)，明確診斷；建議于四川大學(xué)華西醫(yī)院耳鼻喉科會(huì)診上頜竇病損。

等待活檢階段復(fù)診。初診后第9 天（2020 年8月20日），患兒未經(jīng)任何治療，硬腭潰瘍病損愈合（圖2A、B）；雙側(cè)顳部、雙耳后、胸腹部、背部皮疹消退（圖2C~F）；外陰黏膜及周圍皮膚充血減輕，白色假膜消退。初診后第18 天（2020 年8月29日），家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)患兒腭部潰瘍復(fù)發(fā)。初診后第23 天（2020 年9 月3 日）檢查，硬腭左側(cè)可見4 處直徑1~5 mm 的不規(guī)則潰瘍，被覆黃色假膜，周圍黏膜充血發(fā)紅；硬腭右側(cè)可見1 處5 mm×2 mm 的潰瘍，周圍黏膜充血發(fā)紅（圖3A、B）。皮疹未見復(fù)發(fā)。四川大學(xué)華西醫(yī)院耳鼻喉科會(huì)診頭顱CT 檢查結(jié)果后，建議行單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（single photon emission computed tomography，SPECT）全身骨顯像，結(jié)果示左側(cè)頜面部骨代謝輕度增高灶，考慮腫瘤累及；全身其余骨骼未見確切腫瘤骨轉(zhuǎn)移征象。肝臟、膽囊、胰腺、脾臟彩超未見明顯異常。

圖2 第一次復(fù)診（初診后第9天）Fig 2 The first revisit (the 9th day after first visit)

圖3 第二次復(fù)診（初診后第23天）Fig 3 The second revisit (the 23rd day after first visit)

經(jīng)多學(xué)科會(huì)診，建議于四川大學(xué)華西醫(yī)院耳鼻喉科入院行活檢術(shù)。2020 年9 月12 日患兒全麻下行導(dǎo)航鼻內(nèi)鏡下左側(cè)鼻竇開放+左側(cè)上頜竇活檢術(shù)。術(shù)后病理示淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞背景中見少量卵圓形細(xì)胞聚集。進(jìn)一步免疫組織化學(xué)檢查示，CD117（-），CD1a（+），S100（+），Lan‐gerin（+），CD3（-），CD30（-），類胰蛋白酶（Tryptase）（-），CD31（-），間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）-1（-），CD-34（-），CD68（部分+），髓過氧化物酶（myelo‐peroxidase，MPO）（-），Ki-67（+，約25%）（圖4）。Braf 基因突變分析：15 號(hào)外顯子點(diǎn)突變（V-600E）。結(jié)合形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)和基因檢測(cè)結(jié)果，病理診斷為：LCH。

圖4 活檢組織的蘇木精-伊紅染色和免疫組織化學(xué)染色 × 20Fig 4 Hematoxylin-eosin staining and immunohistochemical staining of biopsy tissue × 20

最終診斷：LCH。

治療：患兒轉(zhuǎn)入四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科進(jìn)一步化療，化療藥物包括強(qiáng)的松、長(zhǎng)春花堿、巰嘌呤。

化療階段復(fù)診：患兒化療1個(gè)月后于口腔黏膜病科復(fù)診，硬腭左側(cè)可見1 處直徑3 mm 的不規(guī)則潰瘍（圖5A）；硬腭右側(cè)潰瘍已愈合（圖5B）。家長(zhǎng)述患兒腭部潰瘍?cè)诨?個(gè)月后完全愈合，且無復(fù)發(fā)?；熃Y(jié)束11 個(gè)月后于黏膜病科復(fù)診，口內(nèi)黏膜未見明顯異常（圖6A、B）。

圖5 化療階段（化療1個(gè)月）Fig 5 Phase of chemotherapy (1 month of chemotherapy)

圖6 化療結(jié)束11個(gè)月后Fig 6 11 months after chemotherapy ends

2 討論

LCH 是一種罕見病，多發(fā)于兒童，兒童的發(fā)病率為2/100 萬~9/100 萬[5]。LCH 發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要有兩種理論。1）腫瘤假說。超過一半的LCH 病例中發(fā)現(xiàn)BRAF-V600E 突變，V600E 是BRAF 基因最容易癌變的位點(diǎn)，BRAF 蛋白是MAPK信號(hào)通路的關(guān)鍵成分，可激活對(duì)細(xì)胞增殖至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄因子[6-7]。BRAF-V600E 突變的發(fā)現(xiàn)是了解LCH 發(fā)病機(jī)制的重大突破。部分LCH 中發(fā)現(xiàn)了MAP2K1、KRAS、TP53 基因突變[8]。2）免疫失調(diào)假說。該假說是基于增殖的組織細(xì)胞異質(zhì)性，病變中異常組織細(xì)胞比例低，相關(guān)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)提出的[7]。有學(xué)者[8-9]猜想，其可能與母體IgG 通過胎盤轉(zhuǎn)移到胎兒體內(nèi)刺激胎兒朗格漢斯細(xì)胞合成細(xì)胞因子有關(guān)。除上述兩種理論，還有學(xué)者[10-11]認(rèn)為，人皰疹病毒6 型可能與LCH 中朗格漢斯細(xì)胞的增殖有關(guān)。根據(jù)2016 年組織細(xì)胞協(xié)會(huì)修訂的組織細(xì)胞病分類，將LCH 定義為炎癥性骨髓性腫瘤[12]。

LCH 臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可影響全身任何器官或系統(tǒng)。最容易受累的系統(tǒng)是骨骼（約占80%），其次是皮膚（33%）。LCH 骨骼受累主要表現(xiàn)為溶骨性損害；皮膚受累主要表現(xiàn)為脂溢性皮炎、紅斑、鱗狀丘疹、斑塊等；淋巴結(jié)受累主要表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，觸診質(zhì)軟或質(zhì)硬，以頸部淋巴結(jié)腫大最為常見；肝臟受累時(shí)可見肝腫大和肝功能障礙；骨髓受累時(shí)可導(dǎo)致貧血、白細(xì)胞減少和/或血小板減少；垂體受累可引起中樞性尿崩癥[3,13]?？谇火つげp可能是LCH 的首發(fā)表現(xiàn)，口腔黏膜受累主要表現(xiàn)為硬腭[14]、牙齦、頰黏膜潰瘍性病變，潰瘍病變周圍充血發(fā)紅，觸痛明顯，潰瘍經(jīng)久不愈[15-16]。硬腭、牙齦黏膜潰瘍可以繼發(fā)于頜骨溶骨性病變累及表面黏膜，也可獨(dú)立存在不伴頜骨病變。Neves-Silva 等[15]曾報(bào)道1 例63 歲女性LCH 患者僅有硬腭黏膜及牙槽嵴黏膜潰瘍，不伴其他組織器官病變，給予皮質(zhì)類固醇激素局部治療2年后病損仍未愈合，最終行外科手術(shù)切除口腔黏膜病損。

LCH 的診斷需要結(jié)合臨床診斷和病理診斷，其中病理是診斷LCH 最重要的依據(jù)。當(dāng)臨床發(fā)現(xiàn)上述特征性改變，需進(jìn)一步病灶活檢以明確診斷，包括對(duì)皮膚黏膜病損、軟組織腫塊、溶骨性病損、腫大淋巴結(jié)、肝等病灶進(jìn)行蘇木精-伊紅染色和免疫組織化學(xué)染色。通常優(yōu)先選擇溶骨性病變或皮膚病損活檢[17]。其組織病理診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：1）蘇木精-伊紅染色顯示LCH 細(xì)胞與不同數(shù)量的嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞混雜在一起。LCH細(xì)胞胞漿呈嗜酸性，胞核呈圓形、卵圓形或咖啡豆樣，可見核溝，核分裂象少見。2）免疫組織化學(xué)顯示，CD1a 和CD207 陽性。除以上標(biāo)準(zhǔn)外，S100、CD68、花生凝集素也可作為輔助診斷LCH的標(biāo)志物[18-19]。

本病例以腭部潰瘍和皮膚損害為首發(fā)表現(xiàn)，最終確診為L(zhǎng)CH，診斷依據(jù)包括：1）硬腭潰瘍，雙側(cè)耳顳部、胸腹部、背部、雙下肢皮膚密集紅色皮疹，外陰黏膜充血發(fā)紅。2）影像學(xué)檢查顯示左側(cè)上頜骨溶骨性變化、上頜竇軟組織腫塊，SPECT 顯示左側(cè)頜面部骨代謝輕度增高。3）左側(cè)上頜竇軟組織腫物活檢術(shù)后病理顯示淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和卵圓形細(xì)胞聚集；進(jìn)一步免疫組織化學(xué)顯示CD1a（+）、S100（+）、CD68（+）、Ki-67（+，約25%）。

與既往病例口腔黏膜潰瘍?nèi)粑唇?jīng)治療則經(jīng)久難愈的特征不同，本病例患兒在檢查過程中其腭部黏膜潰瘍?cè)霈F(xiàn)短暫自愈，間隔1周后復(fù)發(fā)。硬腭復(fù)發(fā)潰瘍經(jīng)化療2個(gè)月后才完全愈合。其皮膚病損在未經(jīng)任何治療的情況下自行消退，且消退后未留痕跡且未復(fù)發(fā)。針對(duì)上述特征，筆者查閱文獻(xiàn)進(jìn)一步探究口腔黏膜潰瘍病損短暫自愈和皮膚病損自愈的原因。

LCH 有一種亞型為先天性自愈性朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（congenital self-healing Langer‐hans cell histiocytosis，CSHLCH），最早于1973 年由Hashimoto 和 Pritzker 提出，也稱為Hashimoto-Pritzker 病[20]。臨床表現(xiàn)為患兒在出生時(shí)或新生兒期皮膚出現(xiàn)丘疹、水皰或結(jié)節(jié)等病損，少數(shù)可有血管瘤樣改變，病損可在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)逐漸愈合[21-22]。該病具有良性、自限性的特點(diǎn)[21]。大部分CSHLCH 病損僅累及皮膚，近年來也有病損累及皮膚以外組織器官的CSHLCH 病例報(bào)道。如有3例累及皮膚和肺的CSHLCH。這3例患兒出生時(shí)出現(xiàn)皮膚病損，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)，經(jīng)過皮膚病損活檢最終確診為CSHLCH，皮膚和肺部病損均在數(shù)月后自行愈合，且無病損復(fù)發(fā)[9,23-24]。Riz‐zoli 等[25]發(fā)現(xiàn)了1 例新生兒CSHLCH 除了在皮膚表現(xiàn)為水皰、膿皰、紅斑外，該患兒舌部出現(xiàn)散在點(diǎn)狀糜爛，皮膚及舌部病損在2 個(gè)月內(nèi)完全消退，患兒5月齡隨訪時(shí)未見復(fù)發(fā)。CSHLCH通常在出生時(shí)或新生兒期出現(xiàn)，但也有少數(shù)在新生兒期后發(fā)病的CSHLCH 報(bào)道，并將其稱為晚發(fā)型CSH‐LCH[26]。Nakahigashi 等[26]曾報(bào)道1 例晚發(fā)型CSH‐LCH 在8 歲時(shí)發(fā)病，表現(xiàn)為面部和上肢皮膚紅棕色丘疹，無其他組織器官受累，經(jīng)皮膚病損組織活檢發(fā)現(xiàn)真皮中彌漫的單核細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫組織化學(xué)顯示CD1a、S-100 陽性。皮損在數(shù)月內(nèi)完全消退，在10 個(gè)月的隨訪中沒有任何復(fù)發(fā)和全身受累的情況。在一項(xiàng)對(duì)126 例CSHLCH 病例研究分析中，復(fù)發(fā)率約10%（13/126），所有病例均在1年內(nèi)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)病例中約有31%（4/13）的死亡率，即總死亡率3%（4/126）[27]。由于長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)的不足，CSHLCH 實(shí)際復(fù)發(fā)率和死亡率可能高于原文數(shù)據(jù)。Hatakeyama等[28]曾報(bào)道1例僅有皮膚損害的CSHLCH 皮損完全消退2 個(gè)月后發(fā)生胸腺LCH，表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、左側(cè)鎖骨上區(qū)腫脹，X線顯示縱隔增大，CT 顯示胸腺增大伴有點(diǎn)狀鈣化，經(jīng)鎖骨上腫塊活檢確診，行化療2個(gè)月后縱隔腫塊明顯消退，2 年后隨訪患者無復(fù)發(fā)。綜上，可見CSHLCH 臨床表現(xiàn)復(fù)雜，即使CSHLCH 有自限性，仍需長(zhǎng)期隨訪。本病例并非出生時(shí)或新生兒期發(fā)病，皮膚病損完全自愈無復(fù)發(fā)，口腔黏膜潰瘍病損僅出現(xiàn)短暫（僅9 d）自愈，且出現(xiàn)上頜骨破壞，與上述已報(bào)道CSHLCH 病例相比顯著不同，故不能確診為CSHLCH。而其口腔黏膜潰瘍的短暫愈合和皮損的完全消退現(xiàn)象有待進(jìn)一步探究。

目前LCH 自愈的機(jī)制尚不明確，有學(xué)者[22,29]認(rèn)為在免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用下，組織細(xì)胞發(fā)生退變而使病損自愈。此外，有研究[30]表明，表達(dá)BRAF-V600E 的人黑色素細(xì)胞痣表現(xiàn)出衰老的特征，BRAF-V600E 表達(dá)可誘導(dǎo)人黑色素細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期阻滯，這表明癌基因誘導(dǎo)的衰老是一種生理保護(hù)過程。因此有學(xué)者[31]提出，BRAF-V600E突變誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老可能導(dǎo)致CSHLCH病損自愈。

本例LCH腭黏膜潰瘍短暫自愈后又出現(xiàn)復(fù)發(fā)，此前尚未有類似的病例報(bào)道，可能導(dǎo)致將其口腔病損誤診為小兒常見的潰瘍性疾病（如復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍、創(chuàng)傷性潰瘍等）或病毒感染性疾?。ㄈ绨捳钚钥谘?、手足口病等）。提示臨床上要關(guān)注LCH這一新發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象，避免漏診和誤診。

綜上，對(duì)于嬰幼兒疑為L(zhǎng)CH 導(dǎo)致的口腔黏膜潰瘍，即使出現(xiàn)自愈，也應(yīng)密切觀察，酌情根據(jù)潰瘍復(fù)發(fā)情況和骨及其他器官損害情況制定進(jìn)一步檢查和治療方案。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。