蟲類中藥抗肝癌研究進(jìn)展 *

龍 琰 田 莎

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院內(nèi)障眼病一科，北京 100040；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，湖南 長沙 410208）

肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，盡管我國肝癌的人口標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率近年來呈現(xiàn)逐步穩(wěn)定下降的趨勢，但仍維持在一個相對高的水平［1］。目前肝癌的治療方式包括手術(shù)、放療、化療、中醫(yī)藥內(nèi)服外用等。中晚期的肝癌患者已失去手術(shù)治療的最佳時機(jī)，放、化療等不良作用較大，而中醫(yī)藥在改善癥狀、提升生活質(zhì)量、控制瘤體生長以及延長生存期上，發(fā)揮著其獨(dú)特的優(yōu)勢。

中醫(yī)學(xué)中并無肝癌一說，從體征的角度而言，肝癌屬于“積證”范疇，《難經(jīng)·五十五難》云：“積者，五臟所生”；《金匱要略》亦有“積者，臟病也，終不移”之說。對于肝癌的病因，潘敏求教授指出肝癌是一種“因虛致病、本虛標(biāo)實”的疾?。?］，即身體處于“虛”的狀態(tài)時，易受到外邪侵襲，導(dǎo)致氣血瘀滯、瘀毒內(nèi)生，需通過益氣健脾、軟堅化結(jié)、清熱解毒之法治療。通過檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，蟲類藥物在臨床肝癌的治療中被廣泛運(yùn)用。蟲類藥物為血肉有情之品，蟲蟻有鉆透之性，可通經(jīng)絡(luò)、破血逐瘀、軟堅散結(jié)。臨床中以全蝎、壁虎、蜈蚣、蟾酥、斑蝥、水蛭運(yùn)用最為廣泛。在實驗研究中也發(fā)現(xiàn)，蟲類藥活性強(qiáng)、療效高［2］。本文對近5 年蟲類藥物的抗腫瘤活性研究進(jìn)行綜述，以期為蟲類藥治療肝癌的深入研究和臨床應(yīng)用提供參考。

1 全蝎

全蝎味辛，性平，具有息風(fēng)鎮(zhèn)痙、通絡(luò)止痛、攻毒散結(jié)的功效?！侗静輳男隆份d：“故治諸風(fēng)眩掉（皆屬肝木），驚癇抽掣，口眼斜……厥陰風(fēng)木之病”。目前關(guān)于全蝎抗腫瘤的實驗研究多集中在蝎毒和蝎毒多肽提取物的藥理作用機(jī)制上［3］。此外，朱宏等［4］初步分析發(fā)現(xiàn)全蝎提取物中含有類組胺化學(xué)成分并具有一定的抗腫瘤作用。

陳國光等［5］實驗研究證實全蝎生物酶提取物對H22肝癌的生長有顯著的抑制作用。嚴(yán)溢泉［3］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)全蝎可抑制肝癌細(xì)胞Hepa1-6 體外的增殖活性，誘導(dǎo)促進(jìn)其凋亡，并明顯降低細(xì)胞侵襲和遷移的能力，抑制轉(zhuǎn)錄因子Snail的表達(dá)，對上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的過程發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用，從而降低肝癌細(xì)胞的侵襲能力并抑制肝癌進(jìn)一步轉(zhuǎn)移。馬青等［6］發(fā)現(xiàn)蝎尾部多肽粗提物對乙肝病毒有明顯的抑制作用，可用于乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)的肝細(xì)胞癌患者的輔助治療，延緩病情的發(fā)展。

2 壁虎

壁虎味咸，性寒，有小毒，具有祛風(fēng)、活絡(luò)、解毒散結(jié)的功效?！侗静菥V目》記載守宮氣味咸、寒，有小毒，“主治中風(fēng)癱瘓，手足不舉，或歷節(jié)風(fēng)痛，及風(fēng)驚癇，小兒疳痢，血積成痞，厲風(fēng)瘰疬，療蝎螫”。從大量文獻(xiàn)報道中了解，壁虎抗腫瘤成分為多肽或蛋白質(zhì)類物質(zhì)，通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬和抑制血管生成發(fā)揮抗癌作用。

誘導(dǎo)細(xì)胞自噬方面，靳穎等［7］提出壁虎多肽混合物能夠影響人肝癌細(xì)胞株SMMC7721 細(xì)胞自噬現(xiàn)象的發(fā)生，可能通過誘導(dǎo)其自噬而使細(xì)胞死亡；李芳等［8］研究發(fā)現(xiàn)壁虎粗多肽可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，從而抑制細(xì)胞生成。細(xì)胞凋亡方面，段一夢［9］的研究表明壁虎活性組分可能通過ROS 激活PERK 信號通路誘導(dǎo)HepG2 細(xì)胞凋亡。在抑制血管生成上，王兵兵等［10］提出壁虎超濾組分能夠有效抑制肝癌細(xì)胞的增殖及遷移，其能夠上調(diào)Ecadherin 的表達(dá)，下調(diào)VEGF 和Rac-1 的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞粘連，降低血管生成，減緩細(xì)胞運(yùn)動。

3 蜈蚣

蜈蚣味辛，性溫，有毒，歸肝經(jīng)，具有祛風(fēng)定驚、攻毒、散結(jié)的功效。張錫純云：“（蜈蚣）走竄之力最速，內(nèi)而臟腑，外而經(jīng)絡(luò)，凡氣血凝聚之處皆能開之，性有微毒，而轉(zhuǎn)善解毒，凡一切瘡瘍諸毒皆能消之”。通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，蜈蚣的有效成分可從多種途徑影響細(xì)胞生長增殖。

陳茂華等［11］以金頭蜈蚣為原料，提取分離得到蜈蚣多糖，并開展體內(nèi)、體外實驗研究發(fā)現(xiàn)金頭蜈蚣多糖能夠調(diào)節(jié)HepG2細(xì)胞周期，使其停留在S期。干擾癌細(xì)胞DNA合成、阻斷細(xì)胞分裂增殖也可能是金頭蜈蚣的抗癌作用機(jī)制。廖柳等［12］用梯度質(zhì)量濃度的蜈蚣提取物處理人肝癌HepG2 細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，高質(zhì)量濃度蜈蚣提取物可通過抑制STAT3蛋白的磷酸化從而降低下游靶蛋白MMP-2、VEGF的表達(dá)，從而抑制肝癌細(xì)胞的生長增殖及轉(zhuǎn)移侵襲。

4 蟾酥

蟾酥味辛，性涼，有毒，可解毒、麻醉止痛、辟穢化濁、開竅醒神。《本草匯言》中記載：“蟾酥，療疳積，消臌脹，解疔毒之藥也”。蟾酥的活性成分多為華蟾毒配基和蟾蜍靈，主要通過抑制肝癌細(xì)胞增殖達(dá)到治療癌癥的效果。

曲功霖等［13］研究表明蟾酥脂質(zhì)微球注射液具有確切的抑制人肝癌HepG2 作用。王佳寶等［14］研究蟾酥活性成分（華蟾毒配基和蟾蜍靈）抗癌機(jī)制，首次發(fā)現(xiàn)華蟾毒配基和蟾蜍靈均能抑制HepG2、Huh7 和SMMC7721三種肝癌細(xì)胞增殖，并呈現(xiàn)濃度依賴性關(guān)系；同時檢測到蟾酥活性成分可通過調(diào)控AURKs 表達(dá)，進(jìn)一步下調(diào)TPX2、c-MYC、CDK1、Cyclin B1和Bcl-2表達(dá)水平引起HepG2、Huh7 和SMMC7721 三種肝癌細(xì)胞G2/M 期阻滯，并誘發(fā)凋亡。同時王志美等［15］發(fā)現(xiàn)蟾酥活性成分蟾蜍靈和華蟾毒配基協(xié)調(diào)索拉非尼通過下調(diào)Akt/NF-κB 信號通路，抑制肝癌HepG2細(xì)胞增殖。

5 斑蝥

斑蝥味辛，性溫，大毒，可破血逐瘀、散結(jié)消癥、攻毒蝕瘡?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》載：“主寒熱，鬼注，蠱毒，鼠瘺，惡創(chuàng)，疽蝕，死肌，破石癃”。近5年對斑蝥抗肝癌的研究較多，多從ERk1/2通路抑制肝癌細(xì)胞增殖進(jìn)行闡釋。

如封艷艷等［16］研究發(fā)現(xiàn)斑蝥素具有一定的細(xì)胞毒作用，以及明顯促進(jìn)ERk磷酸化的作用，加上ERk抑制劑之后，斑蝥素引起的HepG2生長抑制作用也受到抑制。龔強(qiáng)等［17］發(fā)現(xiàn)了3蛋白編碼基因和3長鏈非編碼RNA可能與斑蝥素酸鎂抗肝癌的活性有關(guān)。所以斑蝥素酸鎂可能通過增加PIGR、CYP266 和降低ADGB 的基因表達(dá)以及下調(diào)IncRNA HULC、IncRNA TUG1 和上調(diào)IncRNA HOALL-AS的表達(dá)水平來實現(xiàn)對肝癌細(xì)胞的抑制增殖活性。裴穎等［18］從腸道微環(huán)境探討，用去甲斑蝥酸鈉注射液處理，H22肝癌異位移植瘤小鼠腸道菌群在門水平和屬水平上均發(fā)生了顯著的改變，可能與去甲斑蝥酸鈉在發(fā)揮抗腫瘤活性的過程中抑制肝癌細(xì)胞增殖，從而阻斷TLR 通路，抑制或減少LPS水平，改善腸道微環(huán)境，從而出現(xiàn)腸道菌群特異性的改變有關(guān)。因此去甲斑蝥酸鈉對肝癌異位移植瘤小鼠腸道微生態(tài)有顯著的影響，有助于抗腫瘤。

6 水蛭

水蛭味咸、苦，性平，有毒，可破血通經(jīng)、逐瘀消癥?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》載：“主逐惡血、瘀血、月閉，破血瘕、積聚，無子，利水道”。作者通過總結(jié)實驗研究發(fā)現(xiàn)水蛭對癌瘤生長有抑制、破壞作用，水蛭還有高抗凝作用，有利于抗癌藥及免疫活性細(xì)胞侵入癌組織而殺傷癌細(xì)胞。黃曉蒂等［19］研究發(fā)現(xiàn)水蛭提取物能下調(diào)HepG2細(xì)胞MDR1，并能上調(diào)Caspase3 基因的mRNA 及蛋白表達(dá)，提高人肝癌HepG2細(xì)胞對化療藥物5-FU的敏感性。林曉彤等［20］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接探究出，斑蝥可能通過調(diào)控細(xì)胞增殖與凋亡、炎癥微環(huán)境、血管新生途徑及細(xì)胞黏附起到治療肝癌的作用，AGE-RAGE 通路及C 型凝集受體通路可作為未來研究斑蝥抗肝癌機(jī)制的方向。

本文從常用蟲類藥的抗腫瘤活性研究進(jìn)行介紹，發(fā)現(xiàn)蟲類藥多作用于蛋白通路，干預(yù)細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；通過抑制血管生成，抑制肝癌細(xì)胞的生長增殖；還可從腸道微環(huán)境的角度間接調(diào)節(jié)抑制肝癌細(xì)胞增殖。

臨床上以蟲類藥治療肝癌，應(yīng)用廣泛且效果顯著，但實驗研究上仍存在不足之處，需更加深入研究中藥中有效抗癌成分的作用機(jī)制，并在分子水平上闡明其機(jī)制。在研究蟲類藥時，應(yīng)當(dāng)辨證考慮其毒副作用和治療作用。