張勝利，王超眾，閆廣利，孫 暉，王喜軍

·綜 述·

山豆根抗腫瘤活性成分及其作用機(jī)制研究進(jìn)展

張勝利，王超眾，閆廣利，孫 暉，王喜軍*

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究中心，黑龍江 哈爾濱 150040

山豆根et來源于豆科植物越南槐的干燥根和根莖，具有清熱解毒、消腫利咽之功效，其化學(xué)成分復(fù)雜，藥理活性多樣?，F(xiàn)代研究證明，山豆根中生物堿類、黃酮類、苯并呋喃類、三萜類、多糖類等化合物能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬，抑制腫瘤血管生成，阻滯細(xì)胞周期和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，還可通過提高機(jī)體免疫功能，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，對不同類型的惡性腫瘤均有良好的拮抗作用，具有多成分、多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn)。通過對山豆根抗腫瘤活性成分及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為山豆根抗腫瘤的深入研究和新藥開發(fā)提供參考依據(jù)。

山豆根；生物堿類；黃酮類；苯并呋喃類；三萜類；多糖類；抗腫瘤；高麗槐素；氧化苦參堿；木犀草素

惡性腫瘤是世界第2大致死疾病，在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率和死亡率居高不下，2020年全球有1930萬新發(fā)腫瘤患者和近1000萬死亡病例[1]，在我國的患病率為23.7%[2]。惡性腫瘤的病因病機(jī)復(fù)雜，受DNA突變、衰老、肥胖、炎癥反應(yīng)、不良生活方式和外部環(huán)境等內(nèi)外因素的影響[3]，其中吸煙、飲酒和高體質(zhì)量指數(shù)是導(dǎo)致全球癌癥死亡的主要因素[4]。目前臨床上主要采取手術(shù)、放化療、靶向和免疫療法等對惡性腫瘤進(jìn)行綜合治療，其中藥物治療尤為重要，但存在不良反應(yīng)大、易產(chǎn)生耐藥性、患者生存率低、費(fèi)用高昂等弊端[5-6]。因此，迫切需要新的抗腫瘤療法和新的抗腫瘤藥物。

惡性腫瘤屬于中醫(yī)學(xué)“巖”“癥瘕”“癰疽”等范疇，其發(fā)生發(fā)展與熱毒蘊(yùn)積密切相關(guān)[7]。清熱解毒類中藥常用于腫瘤治療，是中醫(yī)防治癌癥的重要組成部分[8]，如西黃丸、片仔癀等制劑及蒲公英、半枝蓮等中藥，具有抑制增殖、抗突變、調(diào)節(jié)免疫等多機(jī)制抗癌特點(diǎn)[9-11]。研究表明，中醫(yī)藥在抗腫瘤方面具有增效減毒、減少術(shù)后復(fù)發(fā)、改善生命質(zhì)量、延長生存期的預(yù)防與治療優(yōu)勢，已從其中發(fā)現(xiàn)并開發(fā)了許多有效的抗癌藥物[12]，中西藥結(jié)合治療還能彌補(bǔ)化學(xué)藥抗腫瘤的不足[13-14]。

清熱解毒類中藥山豆根又稱廣豆根、壤篤岜，是廣西道地藥材之一，來源于豆科植物越南槐Gagnep.的干燥根和根莖[15]，“山豆根”之名首載于宋代《開寶本草》[16]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明山豆根具有良好的抗腫瘤活性，可通過多成分、多靶點(diǎn)、多途徑抑制腫瘤細(xì)胞增殖、分化、遷移和誘導(dǎo)凋亡，對多種類型的惡性腫瘤均有較好的抗癌效果，具有較高的藥用研究價(jià)值。現(xiàn)對山豆根抗腫瘤活性成分及其作用機(jī)制的研究現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，為后續(xù)山豆根抗腫瘤作用及其抗癌新藥物的進(jìn)一步開發(fā)研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)與理論參考。

1 抗腫瘤主要成分

山豆根所含成分豐富，根據(jù)研究分析，山豆根的抗腫瘤藥理活性成分主要集中在生物堿類、黃酮類、苯并呋喃類[17]、三萜類、多糖類[18]等成分，其中生物堿類抗腫瘤成分類型主要為喹諾里西啶類（1～7）[19]，黃酮類成分以二氫黃酮（8～10）和黃酮醇（11、12）為主[20]，三萜類成分多為齊墩果烷型（21、22）[21]，山豆根的水提物、醇提物、氯仿提取物等也具有一定的抗腫瘤作用[22]。山豆根主要化學(xué)成分為氧化苦參堿（0.79～14.19 mg/g）、苦參堿（0.25～9.62 mg/g）、氧化槐果堿（0.24～3.27 mg/g）、金雀花堿（0.46～1.55 mg/g）、三葉豆紫檀苷（0.56～2.26 mg/g）、高麗槐素（0.40～1.51 mg/g）、山豆根素（1.63～5.85 mg/g）、越南槐醇（0.79～2.87 mg/g）等，但高麗槐素和山豆根素等成分的極性較小、水溶性較差，且部分成分如山豆根色烯素（0.05～0.68 mg/g）、槲皮素（0.18～0.57 mg/g）、芒柄花素（0.02～0.10 mg/g）的含量較低，使生物利用度降低[23-28]。氧化苦參堿等生物堿及其代謝成分還可能導(dǎo)致機(jī)體損傷[29]，在一定程度上限制了山豆根的抗癌活性，但在安全劑量下，借助于新型給藥系統(tǒng)等現(xiàn)代技術(shù)，其抗腫瘤作用仍值得深入研究。山豆根抗腫瘤的主要活性成分見表1和圖1。

表1 山豆根抗腫瘤主要活性成分

2 抗腫瘤作用

2.1 抗鼻咽癌

鼻咽癌是一種發(fā)生于鼻咽部黏膜上皮的頭頸部惡性腫瘤，在我國南方地區(qū)高發(fā)[45]。Ying等[46]使用芒柄花素10、20、40 μmol/L處理人鼻咽癌CNE-2細(xì)胞48 h，呈劑量相關(guān)性抑制細(xì)胞增殖和侵襲，其機(jī)制與細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）和核纖層蛋白A/C通路有關(guān)。蘇雯清等[47]發(fā)現(xiàn)，高麗槐素對CNE-1細(xì)胞24、48、72 h的半數(shù)抑制濃度（half maximal inhibitory concentration，IC50）為133.31、35.52、13.84 μmol/L，抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制可能是抑制抑癌基因、細(xì)胞周期依賴激酶抑制劑、成纖維細(xì)胞生長因子、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，）、絲裂原活化蛋白激酶8（mitogen-activated protein kinase 8，）等基因的表達(dá)。Jiang等[48]分別對高麗槐素和三葉豆紫檀苷進(jìn)行抗癌研究，結(jié)果表明高麗槐素10、20 μmol/L可下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、細(xì)胞周期依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK 4/6）表達(dá)，上調(diào)p21、p16表達(dá)，將細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期，高麗槐素體內(nèi)外均可抑制MAPK/Ras通路，進(jìn)而抑制CNE-1、CNE-2細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡。三葉豆紫檀苷20、40、80 μmol/L可阻滯細(xì)胞周期于G0/G1期，及體內(nèi)注射三葉豆紫檀苷40 mg/kg均能通過抑制PI3K/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）通路抑制人鼻咽癌6-10B、HK1細(xì)胞增殖、遷移和侵襲[49]。Wang等[50]使用山豆根氯仿提取物25、50 μg/mL可抑制β-連環(huán)蛋白（β-catenin）、波形蛋白、果蠅蝸牛同源蛋白（Snail）而減少細(xì)胞遷移侵襲；下調(diào)Cyclin D1/B1、CDK4/6水平，將細(xì)胞周期阻滯于G1/S期；通過沉默PI3K/Akt/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，抑制CNE-1、CNE-2細(xì)胞增殖和克隆形成，誘導(dǎo)凋亡，且藥物無明顯毒性作用。

圖1 山豆根抗腫瘤主要活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2.2 抗肺癌

肺癌是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要原因[51]。路海濱等[52]發(fā)現(xiàn)山豆根多糖100、200、400 mg/kg能升高Lewis肺癌小鼠的胸腺指數(shù)、CD4＋、CD8＋T細(xì)胞水平及其比值，并提高血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，從而增強(qiáng)免疫力，抑制腫瘤細(xì)胞生長。李宜鮮等[53]研究表明，山豆根乙醇提取物100、200、400 mg/kg均可下調(diào)Lewis肺癌小鼠的白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、IL-6，而上調(diào)IL-2、TNF-α、γ干擾素水平來增強(qiáng)免疫，降低VEGF、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）、基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinases 2，MMP2），而升高血管抑素、內(nèi)皮抑素水平，抑制腫瘤血管的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，進(jìn)而抑制血管生成。有研究指出，山豆根更適合于治療非小細(xì)胞型肺癌[54]。張奇峰[55]證明山豆根水提物可呈劑量相關(guān)性抑制人肺癌A549細(xì)胞增殖，并阻礙細(xì)胞周期于G0/G1期，還能下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）而上調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）水平，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Xu等[56]發(fā)現(xiàn)金雀花堿可抑制A549細(xì)胞、人肺癌NCI-H23、NCI-H460細(xì)胞增殖，IC50分別為26.83、42.79和32.45 μmol/L，通過增加活性氧水平，進(jìn)而抑制Akt通路使細(xì)胞周期停滯于G2/M期，調(diào)節(jié)MAPK/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）途徑誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡，同時(shí)金雀花堿10 mg/kg可顯著抑制荷A549細(xì)胞裸鼠的腫瘤生長，并優(yōu)于同劑量的5-氟尿嘧啶。

2.3 抗肝癌

肝癌是我國最常見的五大癌癥之一[57]。Zhou等[58]研究表明，苦參堿0.5 mg/mL可顯著降低雙微體癌基因2（murine double minute 2，）的mRNA表達(dá)，并下調(diào)凋亡抑制因子3（inhibitor of apoptosis 3，IAP3）的水平，通過抑制MDM2/IAP3途徑引起缺陷型人肝癌Hep3B細(xì)胞的凋亡。彭百承等[59]發(fā)現(xiàn)ig山豆根顆粒與其飲片20 mL/kg，體內(nèi)抗腫瘤作用相當(dāng)，均可提高細(xì)胞因子TNF-α、γ干擾素、IL-2含量，從而增強(qiáng)免疫功能，抑制小鼠肝癌腹水瘤H22、實(shí)體瘤S180的生長。曹洛云等[60]證明含有氧化苦參堿、苦參堿、氧化槐果堿等的山豆根生物堿組分抗癌機(jī)制與環(huán)磷酰胺類似，通過上調(diào)腫瘤抑制蛋白張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，）mRNA水平，抑制、mRNA表達(dá)而改善二乙基亞硝胺誘導(dǎo)肝癌大鼠的免疫調(diào)節(jié)，延長生存時(shí)間。Chui等[61]發(fā)現(xiàn)加入5%、10%體積山豆根水提物，能抑制人肝癌HepG2、Hep3B細(xì)胞，人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞，A549細(xì)胞和人急性髓系白血病KG-1細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)凋亡，其中HepG2細(xì)胞中的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）被激活，導(dǎo)致DNA片段化而促進(jìn)凋亡。Zhao等[62]成功構(gòu)建成纖維生長因子受體1（fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR1）過表達(dá)的肝癌細(xì)胞，氧化槐果堿可通過下調(diào)FGFR1表達(dá)及抑制下游Akt/mTOR和ERK信號通路，提高FGFR1過表達(dá)肝癌細(xì)胞對樂伐替尼的敏感性，結(jié)果表明二者聯(lián)合用藥可逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞耐藥性，增強(qiáng)樂伐替尼的治療效果。彭湘君[63]發(fā)現(xiàn)，山豆根多糖SSA對人肝癌SMMC-7721細(xì)胞的IC50為862 μg/mL，能抑制集落形成，并誘導(dǎo)早期凋亡，但缺乏體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

2.4 抗乳腺癌

2020年乳腺癌成為全球第一大癌，也是我國女性最常見的癌癥類型[64]。其中三陰性乳腺癌治療難度大，占總病例的15%～20%[65]。Peng等[66]對山豆根中具有Cytisine-Pterocarpan新骨架化合物山豆根堿B進(jìn)行仿生合成，并證明其能有效抑制MDA-MB-231細(xì)胞的活性，IC50為19.2 μmol/L，通過介導(dǎo)線粒體凋亡途徑，上調(diào)Bax/Bcl-2，促進(jìn)細(xì)胞色素C從線粒體向細(xì)胞質(zhì)釋放，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Sun等[67]發(fā)現(xiàn)山豆根堿B 200 μmol/L可顯著抑制MDA-MB-231細(xì)胞、小鼠乳腺癌4T1細(xì)胞，其IC50為（71.2±6.5）、（56.0±4.4）μmol/L，對小鼠成纖維L-929細(xì)胞和RAW264.7細(xì)胞的毒性低；不同濃度的山豆根堿B能使MDA-MB-231細(xì)胞線粒體膜電位下降，ATP合成喪失，活性氧升高，上調(diào)Bax/Bcl-2、Caspase-3/9，下調(diào)Akt磷酸化水平，通過線粒體功能障礙和PI3K/Akt通路失活誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。微小RNA-374a（microRNA-374a，）能促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移與進(jìn)展，且與不良預(yù)后有關(guān)[68]。Peng等[69]發(fā)現(xiàn)高麗槐素可顯著抑制MDA-MB-231細(xì)胞和人乳腺癌BT549細(xì)胞的增殖、集落形成、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和體內(nèi)腫瘤生長，其IC50分別為25.24、20.99 μmol/L，通過下調(diào)，促進(jìn)生長阻滯和DNA損傷誘導(dǎo)45A（growth arrest and DNA damage-induced 45A，GADD45A）表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。韋立群等[70-71]多項(xiàng)研究表明，染料木素可抑制表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）/PI3K/Akt與NF-κB和MAPK通路誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡。

2.5 抗白血病

白血病是兒童中最常見的癌癥[72]。Kajimoto等[73]發(fā)現(xiàn)，山豆根素可靶向作用于線粒體，在線粒體外以Ca2+依賴的方式誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生，破壞線粒體膜，山豆根素也可能直接作用于線粒體，誘導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放，從而誘導(dǎo)白血病U937細(xì)胞凋亡，抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡的IC50分別為（3.8±0.6）、（21.5±1.2）μmol/L，對細(xì)胞周期沒有影響。Tetik Vardarl?等[74]證明苦參堿2.5、3.0 mg/mL可抑制人急性T淋巴細(xì)胞白血病CCRF-CEM細(xì)胞生長，24、48、72 h的IC50分別為2.898、2.400、2.390 mg/mL，苦參堿2.4 mg/mL可顯著誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，通過下調(diào)而上調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子1A（cyclin dependent kinase inhibitor 1A，CDKN1A）表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯于G0/G1期。Lin等[75]發(fā)現(xiàn)苦參堿可有效抑制人白血病K562、HL-60細(xì)胞增殖，48 h的IC50均為0.5 mg/mL，通過抑制骨髓細(xì)胞瘤病毒癌基因（cellular-myelocytomatosis viral oncogene，）活性而下調(diào)己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）表達(dá)，從而抑制Warburg效應(yīng)，促進(jìn)凋亡，同時(shí)HK2負(fù)調(diào)節(jié)Bcl-2/Bcl-xL相關(guān)凋亡蛋白拮抗苦參堿誘導(dǎo)的凋亡，苦參堿在體內(nèi)外均可提高HK2抑制劑氯尼達(dá)明治療白血病的療效。自噬與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[76]。林澤[77]使用7種喹諾里西啶類生物堿對多種癌細(xì)胞株進(jìn)行體外研究，其中苦豆堿抑癌作用最佳，對HL-60細(xì)胞48 h的IC50為（0.040±0.001）mmol/L，苦豆堿0.02 mmol/L作用48 h可顯著誘導(dǎo)該細(xì)胞凋亡，同時(shí)0.05 mmol/L作用18 h引起約50% HL-60細(xì)胞自噬，具有劑量相關(guān)性。羅有紅[19]進(jìn)一步研究證明，山豆根中喹諾里西啶類生物堿在人白血病K562細(xì)胞中的聯(lián)合效應(yīng)與凋亡有關(guān)，能有效抑制mTOR的表達(dá)從而激活細(xì)胞自噬。

2.6 抗黑色素瘤

黑色素瘤在青少年中發(fā)病率位居第一[72]。Zhang等[78]通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，山豆根水提物對小鼠黑色素瘤B16-BL6細(xì)胞增殖呈劑量相關(guān)性，并能顯著抑制癌細(xì)胞與層黏連蛋白的黏附，阻止癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。李俊蘭等[79]發(fā)現(xiàn)山豆根提取物500、600、700、800 μg/mL可抑制B16-BL6細(xì)胞的增殖、黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移，且呈劑量相關(guān)性，其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。Jin等[80]發(fā)現(xiàn)苦參堿能激活而導(dǎo)致PI3K/Akt通路受到拮抗，從而抑制攜帶V600EBRAF突變的人黑色素瘤M21細(xì)胞的生長與增殖，其IC50為（0.769±0.280）mg/mL，并通過上調(diào)Caspase-3和Bax/Bcl-2表達(dá)觸發(fā)細(xì)胞凋亡，激活p21和抑制Cyclin D阻滯細(xì)胞周期在G0/G1期，M21細(xì)胞中MAPK途徑的關(guān)鍵成分（ERK1、ERK2和p-ERK1/2）及人黑色素瘤A375細(xì)胞中的未受到明顯影響。Kim等[81]研究表明，木犀草素對人皮膚癌A2058細(xì)胞的IC50為35 μg/mL，通過增加活性氧水平誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS），引起瘤細(xì)胞凋亡。Li等[82]在發(fā)現(xiàn)木犀草素5、10、20 μmol/L對A375細(xì)胞、小鼠皮膚黑色素瘤B16-F10細(xì)胞的活力無顯著影響，證實(shí)木犀草素可通過抑制HIF-1α/VEGF通路阻止細(xì)胞血管形成和轉(zhuǎn)移。Peng等[83]證實(shí)槲皮素75 mg/kg抑制體內(nèi)腫瘤生長效果最佳，能激活視黃酸誘導(dǎo)基因-Ⅰ（retinoic acid-inducible gene-I，RIG-Ⅰ），導(dǎo)致干擾素調(diào)節(jié)因子7磷酸化，誘導(dǎo)I型干擾素（type I interferons，IFN-Ⅰ）產(chǎn)生，進(jìn)而激活Janus激酶1（Janus kinase 1，JAK1）/STAT1通路，形成干擾素/JAK/STAT正反饋循環(huán)，增強(qiáng)抗腫瘤作用。

2.7 抗宮頸癌

宮頸癌是女性常見癌癥之一[84]。Chen等[85]實(shí)驗(yàn)證明，染料木素100 μmol/L能通過下調(diào)黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）與樁蛋白表達(dá)，抑制p38與p42/44的磷酸化，降低和的mRNA表達(dá)，抑制人宮頸癌HeLa細(xì)胞的遷移和侵襲，機(jī)制與FAK/樁蛋白和MAPK通路有關(guān)。張冬麗等[86]研究表明，氧化苦參堿0.4、0.8、1.6 g/L可將人宮頸癌SiHa細(xì)胞阻滯在G1期，抑制β-catenin而使Cyclin D1表達(dá)降低，上調(diào)Bax的同時(shí)下調(diào)Bcl-2表達(dá)水平，從而抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與抑制Wnt/β-catenin信號通路有關(guān)，還有待深入詳細(xì)驗(yàn)證。胡煥煥等[87]發(fā)現(xiàn)大豆苷元10、40、80 μmol/L能下調(diào)HeLa細(xì)胞的mRNA表達(dá)，從而抑制細(xì)胞增殖，且呈劑量相關(guān)性。Lin等[88]發(fā)現(xiàn)高水平的泛素結(jié)合酶E2S（ubiquitin-conjugating enzyme 2S，UBE2S）可通過EMT信號傳導(dǎo)而促進(jìn)癌細(xì)胞遷移和侵襲，并且UBE2S與希佩爾林道腫瘤抑制因子負(fù)相關(guān)，與HIF-1α正相關(guān)，木犀草素和槲皮素能逆轉(zhuǎn)UBE2S的過表達(dá)，達(dá)到抑制宮頸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的目的。王慧玲等[89]體外實(shí)驗(yàn)證明，槲皮素20、40、80 μmol/L可顯著降低人宮頸癌C-33A細(xì)胞內(nèi)的p-JAK2/JAK2、p-STAT3/ STAT3水平，表明槲皮素可通過阻斷JAK2/STAT3通路，抑制增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并阻滯細(xì)胞周期于G1/S期，具有時(shí)間-劑量相關(guān)性。

2.8 抗其他腫瘤

韋正等[90]基于生物信息學(xué)對山豆根中紫檀烷類化合物對抗頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的作用機(jī)理進(jìn)行了預(yù)測，但缺乏藥理活性驗(yàn)證。山豆根對其他類型的惡性腫瘤也具有一定的抗癌作用，見表2。

3 山豆根抗腫瘤的臨床應(yīng)用

作為我國常用的抗癌中藥之一，山豆根及其復(fù)方制劑被廣泛應(yīng)用于臨床多種癌癥的治療和輔助治療，具有較好的療效。在早期臨床探索中就已發(fā)現(xiàn)，山豆根浸膏片或其注射液聯(lián)合喜樹堿能有效治療膀胱癌[102]。由山豆根等10味藥組成的鼻咽靈片可用于鼻咽癌的輔助治療，李濟(jì)培等[103]在鼻咽癌放療時(shí)口服鼻咽靈片配合治療，發(fā)現(xiàn)鼻咽靈片不影響放療效果，且能顯著減輕放療引起的口腔黏膜和皮膚損傷等急性反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量，沒有明顯的肝腎功能損傷等不良反應(yīng)。山豆根是廣譜抗癌藥安康欣膠囊的組方藥材之一，可協(xié)同化療藥物發(fā)揮增效減毒療效，調(diào)節(jié)腫瘤標(biāo)記物水平，增強(qiáng)免疫功能，改善癌癥患者生活質(zhì)量，安全性和有效性高[104-105]。山豆根中的苦參堿和氧化苦參堿成分已被開發(fā)成新藥針劑，在臨床用于治療多種癌癥。陳倫寬等[106]使用復(fù)方苦參堿注射液聯(lián)合健脾理氣方能有效改善晚期原發(fā)性肝癌患者肝功能，治療效果較佳。措毛吉等[107]采用苦參堿注射液輔助宮頸癌化療，能增加化療敏感性，延緩腫瘤進(jìn)展和免疫功能下降，增加臨床獲益。劉群等[108]總結(jié)分析了苦參堿注射液能夠通過靜脈滴注同步輔助化療，治療多種實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)疾病，用藥劑量為30～320 mg/d。復(fù)方木雞顆粒是在滿族民間驗(yàn)方“木雞湯”基礎(chǔ)上增加山豆根和菟絲子而得，能夠特異性抑制肝癌標(biāo)志物甲胎蛋白的升高[109]。秦妍等[110]基于微流控芯片技術(shù)，明確了復(fù)方木雞顆?？垢伟┑?個(gè)藥效成分，其中木犀草素和槲皮素可能來源于山豆根，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。增生平是由山豆根等6味藥制得的純中藥制劑，臨床證明其對腫瘤有很好的化學(xué)預(yù)防作用[111]。Bui等[112]篩選出增生平對人口腔鱗癌SCC-9、Cal-27細(xì)胞的4個(gè)關(guān)鍵活性成分（苦參堿、白鮮堿、梣酮、高麗槐素），但因首過效應(yīng)口服生物利用度均較低，并首次報(bào)道ip增生平500 mg/kg在小鼠唾液中大量分泌苦參堿和白鮮堿，且與血液中含量相當(dāng)。

表2 山豆根活性成分抗其他類型惡性腫瘤的作用

4 結(jié)語與展望

綜上所述，山豆根中的生物堿類、黃酮類、苯并呋喃類、三萜類、多糖類等成分以及混合提取物均有一定的抗腫瘤活性。山豆根生物堿、黃酮和三萜類成分能通過ERK、MAPK、PI3K/Akt/mTOR、FAK-樁蛋白、VEGF、PTEN、p38/MAPK等靶點(diǎn)通路抑制多種癌細(xì)胞的增殖、黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移；生物堿、黃酮和苯并呋喃類化合物可通過MAPK/Ras、活性氧/ERS、MDM2/IAP3、MAPK/STAT3/NF-κB、miR-374a/GADD45A、EGFR/MAPK、c-Myc/HK2、Wnt/β-catenin、JAK2/STAT3、PI3K/Akt/mTOR、p62/SQSTM1等通路誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，凋亡途徑主要涉及線粒體通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路；苦參堿和苦豆堿等生物堿類成分主要通過抑制mTOR的表達(dá)而引發(fā)腫瘤細(xì)胞自噬；木犀草素和山豆根乙醇提取物能抑制HIF-1α/VEGF通路，抑制腫瘤血管生成；苦參堿、金雀花堿和高麗槐素等成分通過降低Cyclin D1/B1、CDK4/6、β-catenin或水平，增加p21、p16或CDKN1A水平，干擾細(xì)胞周期；山豆根多糖和苦參堿、氧化苦參堿、氧化槐果堿等生物堿組分通過上調(diào)IL-2、TNF-α、γ-干擾素表達(dá)，下調(diào)IL-6、IL-10表達(dá)，改善免疫微環(huán)境，提高機(jī)體免疫力，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展；槲皮素還能干擾腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過RIG-Ⅰ/IFN-Ⅰ通路增強(qiáng)抗腫瘤作用。山豆根抗腫瘤具有多成分、多靶點(diǎn)和多通路的特點(diǎn)，作用機(jī)制見圖2。

熱毒是惡性腫瘤的重要致病因素[113]，炎癥能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[114]，清熱解毒是中醫(yī)治療癌癥的重要治法[115]。清熱解毒類中藥藥性寒涼，具有抗炎作用，在腫瘤治療中能消除體內(nèi)熱毒和抑制炎癥反應(yīng)，具有較好的療效[116]。山豆根屬于清熱解毒類中藥之一，毒效并存，生物堿類成分氧化苦參堿和苦參堿是主要的毒性成分，具有心臟、肝臟、神經(jīng)等毒性[117-118]，少數(shù)研究顯示黃酮類成分也具有潛在的肝毒性[119]，目前對于山豆根的毒性研究尚不全面，毒性物質(zhì)-劑量-機(jī)制仍需繼續(xù)完善，在安全合理的毒性控制下，其抗癌潛力仍值得進(jìn)一步研究。

山豆根抗腫瘤的物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制應(yīng)深入挖掘，其中生物堿、黃酮類成分抗腫瘤活性是研究的熱點(diǎn)，但多數(shù)研究使用的是混合提取物[120-122]，有待于進(jìn)一步闡明藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，分離提純單體成分并進(jìn)行抗腫瘤作用機(jī)制研究，在探討單一成分或與化療藥物結(jié)合的抗癌作用基礎(chǔ)上，可加強(qiáng)組分間的協(xié)同抗癌作用研究。苯并呋喃類、三萜類和多糖類的研究較少，尤其是多糖的組成和結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，精細(xì)的空間結(jié)構(gòu)尚不清楚，抗腫瘤作用的構(gòu)效關(guān)系還需進(jìn)一步闡明。部分實(shí)驗(yàn)僅涉及抑制率、抑制增殖和侵襲轉(zhuǎn)移等表型的研究，應(yīng)進(jìn)行更深層次的系統(tǒng)性機(jī)制研究。

山豆根具有廣泛的抗腫瘤作用，但部分成分的溶解性較差，使其生物利用度大大降低，導(dǎo)致抗癌活性受限，阻礙了山豆根的抗腫瘤研究，因此，有必要對成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾及衍生物合成[123]，或使用藥物載體[124]，從而增加山豆根藥效成分的溶解性和穩(wěn)定性，改善藥動學(xué)特征，降低毒性而增強(qiáng)抗腫瘤活性，提高生物利用度及安全性、有效性；對于山豆根中部分活性成分含量低，難以在體外合成生產(chǎn)但抗癌活性較高的，可利用微生物基因工程技術(shù)來獲得[125]。

目前，對山豆根的研究主要集中在化學(xué)成分、藥理機(jī)制、毒性反應(yīng)等方面[126-128]，對山豆根的分子生物學(xué)、藥動學(xué)和代謝組學(xué)的相關(guān)研究仍較缺乏。山豆根的多種化學(xué)成分在抗腫瘤方面顯示了良好的活性，有望成為多靶點(diǎn)、多機(jī)制的抗腫瘤候選藥物，但關(guān)于其物質(zhì)基礎(chǔ)的臨床應(yīng)用研究極少，未來還需大規(guī)模的臨床研究驗(yàn)證和闡明抗癌機(jī)制和療效，并對山豆根抗腫瘤藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和構(gòu)效關(guān)系及其作用機(jī)制進(jìn)行分子水平的詳細(xì)探究，開發(fā)優(yōu)良的藥物遞送系統(tǒng)，促進(jìn)山豆根抗腫瘤的多機(jī)制新藥物、新品種研發(fā)及其未來臨床的安全有效應(yīng)用，為防治惡性腫瘤疾病提供更多中醫(yī)藥治療策略。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on antitumor bioactive compounds and mechanisms ofet

ZHANG Sheng-li, WANG Chao-zhong, YAN Guang-li, SUN Hui, WANG Xi-jun

Chinmedomics Research Center of National Administration of Traditional Chinese Medicine, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China

Shandougen (et) is derived from the dried roots and rhizomes of, which is traditionally used for clearing heat and removing toxin, reducing swelling and relieving sore throat. It contains complex chemical components and diverse pharmacological activities. Modern studies have shown that alkaloids, flavonoids, benzofuran, triterpenoids, polysaccharides and other compounds inetcan inhibit the proliferation, adhesion, invasion and metastasis of tumor cells, induce apoptosis and autophagy, inhibit angiogenesis, block cell cycle and signal transduction, and also inhibit the occurrence and development of cancers by enhancing the organism immunity. It has a good antagonistic effect on various types of malignant tumors and has the properties of multiple components, multiple targets and multiple pathways. This study focuses on summarizing the antitumor bioactive compounds and mechanisms ofet, in order to provide reference evidences for the in-depth antitumor research and new drugs development.

et; alkaloids; flavonoids; benzofuran; triterpenoids; polysaccharides; antitumor; maackiain; oxymatrine; luteolin

R285

A

0253 - 2670(2023)20 - 6844 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.20.028

2023-04-25

廣西創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展專項(xiàng)（桂科AA18242040）

張勝利，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幩幮镔|(zhì)基礎(chǔ)及新藥開發(fā)。E-mail: slzhang2021@163.com

通信作者：王喜軍，教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥血清藥物化學(xué)及中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究。E-mail: xijunw@sina.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]