田鎖燕，賈國(guó)香，胡靜雯，盧 倩，蘇布達(dá)，楊珅珅，李遇伯

基于生理學(xué)的藥動(dòng)學(xué)/生物藥劑學(xué)模型在中藥藥動(dòng)學(xué)研究中的應(yīng)用進(jìn)展

田鎖燕，賈國(guó)香，胡靜雯，盧 倩，蘇布達(dá)，楊珅珅*，李遇伯*

天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津 300193

中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、代謝復(fù)雜、臨床應(yīng)用廣泛的特點(diǎn)。中藥藥動(dòng)學(xué)（pharmacokinetics，PK）是中藥研究中的重大科學(xué)問(wèn)題之一，在闡釋中醫(yī)中藥的科學(xué)性、推進(jìn)中藥國(guó)際化、現(xiàn)代化中具有重要意義?；谏韺W(xué)的藥動(dòng)學(xué)（physiologically based pharmacokinetics，PBPK）模型與基于生理學(xué)的生物藥劑學(xué)（physiologically based biopharmaceutics，PBBM）模型針對(duì)中藥及其復(fù)方，采用“自下而上”的方法預(yù)測(cè)藥物的體外特性與體內(nèi)血漿或不同組織中藥物及其代謝物的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，為闡明中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、揭示中藥有效性與安全性的科學(xué)內(nèi)涵、中藥新藥研發(fā)與劑型改進(jìn)等方面提供重要的參考信息。介紹PBPK/PBBM模型在中藥藥動(dòng)學(xué)研究中的優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用，以期為中藥現(xiàn)代化研究和臨床合理用藥等方面提供參考。

中藥藥動(dòng)學(xué)；生理學(xué)的藥動(dòng)學(xué)；生物藥劑學(xué)；藥物相互作用；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；劑型優(yōu)化與開(kāi)發(fā)

近些年來(lái)，中藥在埃博拉病毒、瘧疾和新冠肺炎等眾多疑難雜癥的治療中發(fā)揮了良好的作用，也正是因?yàn)橹嗅t(yī)藥悠久的歷史，使得中藥在世界許多地區(qū)被廣泛應(yīng)用于臨床治療和藥品保健等領(lǐng)域[1-3]。由于中藥的化學(xué)成分多樣、生物功能復(fù)雜、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確[4]，眾多研究者開(kāi)展了廣泛而深入的中藥藥動(dòng)學(xué)研究，為中藥中各成分的體內(nèi)代謝過(guò)程研究做出了重要貢獻(xiàn)。中藥藥動(dòng)學(xué)是運(yùn)用數(shù)學(xué)函數(shù)和定量描述方法，研究中藥有效成分及組成，單方或復(fù)方在體內(nèi)吸收、分布、代謝及排泄（absorption，distribution，metabolism，and excretion，ADME）過(guò)程及時(shí)-效和時(shí)-量關(guān)系[5]。其研究對(duì)闡明中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、中藥代謝途徑及其代謝產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和中藥藥理作用機(jī)制等具有重要意義，為中藥質(zhì)量監(jiān)測(cè)評(píng)估、新藥開(kāi)發(fā)以及給藥途徑提供科學(xué)參考[6-8]。然而，中藥藥動(dòng)學(xué)的研究仍然存在許多需要解決的問(wèn)題：（1）符合中藥自身特征的技術(shù)方法和評(píng)價(jià)體系較少；（2）中藥復(fù)方的藥動(dòng)學(xué)研究有待加強(qiáng)，有些中藥的藥動(dòng)學(xué)研究還停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)層面，不能直接應(yīng)用于人體[9]，亦或是由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)太少，導(dǎo)致中藥在體內(nèi)的藥物代謝參數(shù)不準(zhǔn)確[10]；（3）基于藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的中藥體內(nèi)過(guò)程調(diào)控機(jī)制和中西藥相互作用機(jī)制有待深入研究；（4）中藥PK-PD結(jié)合模型研究需要構(gòu)建新思路和新方法；（5）中藥健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需要重視。

目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European medicines agency，EMA）分別頒布了多項(xiàng)關(guān)于生理學(xué)的藥動(dòng)學(xué)(physiologically based pharmacokinetics，PBPK)平臺(tái)規(guī)范及其研究的報(bào)告規(guī)范的指南，有助于提高PBPK研究質(zhì)量[11-13]。PBPK模型的建立從臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)出發(fā)，通過(guò)將藥物信息和生理信息結(jié)合起來(lái)，對(duì)藥物濃度-時(shí)間曲線進(jìn)行先驗(yàn)?zāi)M。對(duì)于中藥的開(kāi)發(fā)和研究，PBPK模型可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)研究方法的不足，在不同年齡階段外推、種屬間外推、體外到體內(nèi)外推以及基于動(dòng)物數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)人體藥動(dòng)學(xué)等研究方向中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，對(duì)創(chuàng)新藥物的臨床研究，降低研發(fā)成本具有重要的意義。

1 PBPK/生理學(xué)的生物藥劑學(xué)(physiologically based biopharmaceutics，PBBM)模型概述及PBPK研究進(jìn)展

1.1 PBPK模型概述

基于PBPK模型是一種整合了生理、生化和解剖等方面的知識(shí)，模擬機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)血液流向，從整體的角度出發(fā)將機(jī)體各器官/組織相互聯(lián)結(jié)，并遵循質(zhì)量守衡原理建立的數(shù)學(xué)建模技術(shù)[14-15]。1937年，Theorell首次提出使用多隔室模型模擬藥動(dòng)學(xué)的想法，并在模型中納入生理參數(shù)，至此，PBPK模型逐步發(fā)展起來(lái)[16]。與傳統(tǒng)房室模型（表1）不同的是，PBPK模型是將每個(gè)相應(yīng)的組織器官單獨(dú)作為一個(gè)房室看待，房室間借助血液循環(huán)連接，將各個(gè)房室內(nèi)藥物復(fù)雜的ADME過(guò)程簡(jiǎn)單化，求得質(zhì)量平衡微分方程，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入專業(yè)的PBPK軟件進(jìn)行計(jì)算并驗(yàn)證，能真實(shí)反映出某一組織/器官內(nèi)藥物濃度的經(jīng)時(shí)變化，以此呈現(xiàn)出藥物在體內(nèi)的分布情況[17-18]，同時(shí)允許估計(jì)最大血漿濃度、吸收動(dòng)力學(xué)、分布動(dòng)力學(xué)和藥物消除。

1.2 PBBM模型概述

基于PBBM在藥品質(zhì)量監(jiān)管領(lǐng)域的應(yīng)用正在不斷發(fā)展。PBBM和基于生理學(xué)的吸收模型（physiologically based absorption modeling，PBAM）原理相同，也稱為PBPK吸收模型，涵蓋生物藥劑學(xué)的所有領(lǐng)域，在本文中以PBBM統(tǒng)稱。PBBM是在GastroPlus?（Simulations Plus，Inc）中開(kāi)發(fā)的一種有前途的工具，整合了吸收建模、生物預(yù)測(cè)溶出度測(cè)試和PBPK建模，用于預(yù)測(cè)體內(nèi)吸收和指導(dǎo)制劑開(kāi)發(fā)[19]。因此，可以使用最小的PBPK或全身PBPK模型，在PBBM中模擬系統(tǒng)藥物處置過(guò)程，對(duì)不同制劑進(jìn)行全面的生理藥動(dòng)學(xué)/藥理學(xué)研究，量化PK和PD圖譜。PBBM模型被用于多個(gè)研究領(lǐng)域，包括（1）溶出方法/檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)；（2）粒徑分布設(shè)置；（3）IVIVR；（4）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；（5）特殊人群口服吸收；（6）生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（biopharmaceutics classification system，BCS）的分類依據(jù)；（7）胃pH的影響；（8）生物等效性評(píng)價(jià)等。FDA相關(guān)會(huì)議報(bào)告決定，一般性PBPK指南適用于PBBM模型[20]。

表1 PBPK模型與傳統(tǒng)房室模型的比較

1.3 PBPK模型研究概況

PBPK結(jié)合體外至體內(nèi)外推（In vitro-In vivo extrapolation，IVIVE）技術(shù)，預(yù)測(cè)藥物的藥動(dòng)學(xué)特征和藥物間相互作用（drug-drug interaction，DDI）的程度等[21-22]，已變得越來(lái)越普遍。眾多研究者意識(shí)到其為人類發(fā)展所帶來(lái)的無(wú)限價(jià)值，利用PBPK模型在包括但不限于以下幾個(gè)方面。

1.3.1 特殊人群安全用藥問(wèn)題 外推得到兒童、妊娠婦女及病理狀態(tài)下（如肝、腎功能不全）藥物在體內(nèi)的過(guò)程和給藥方案[23-26]，如Guo等[27]開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證了成年患者奧馬利珠單抗的PBPK模型，外推到兒童患者，成功預(yù)測(cè)到患有中度至重度過(guò)敏性哮喘的2～6歲兒童的臨床用藥劑量。

1.3.2 藥物多成分相互作用研究 通過(guò)考察對(duì)代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的競(jìng)爭(zhēng)性抑制，研究藥物-藥物相互作用（DDI）[28-30]，Lien等[31]建立PBPK模型，研究特格拉贊與CYP3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑的DDI。

1.3.3 仿制藥和藥物新制劑研發(fā) 研究者可通過(guò)修改不同化合物或制劑的相應(yīng)參數(shù)來(lái)獲得不同藥物制劑體內(nèi)ADME過(guò)程[32-35]，研發(fā)臨床療效佳、生物利用度高的仿制藥和藥物新劑型。

1.3.4 環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)物健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 已有研究[36-39]成功利用PBPK模型預(yù)測(cè)到環(huán)境中污染物的健康風(fēng)險(xiǎn)值，為人類健康和環(huán)境治理提供了參考。上述研究證明PBPK是藥物體內(nèi)過(guò)程研究中的一大亮點(diǎn)，同時(shí)為新藥研發(fā)和臨床患者合理安全用藥研究奠定了基礎(chǔ)。

隨著計(jì)算機(jī)行業(yè)的快速發(fā)展，國(guó)內(nèi)外許多公司開(kāi)發(fā)出不同的機(jī)制性吸收軟件，包括開(kāi)放軟件（acslX、SAAM II、ADAPT 5和Berkeley Madonna等）和用戶界面友好的常用專業(yè)軟件（GastroPlusTM、Simcyp?- Simulator、PK-Sim?），3個(gè)專業(yè)軟件分別囊括了基礎(chǔ)模塊、PBPK模塊、ACAT、ADAM模塊以及兒科模塊[40]-[41]，為PBPK/PBBM建模和模擬做出了巨大貢獻(xiàn)，很大程度上減少了科研成本、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)受試者人數(shù)。

2 PBPK/PBBM模型在中藥藥動(dòng)學(xué)中的應(yīng)用

目前，隨著中藥現(xiàn)代化的不斷推進(jìn)，PBPK模型利用其自身優(yōu)勢(shì)克服了傳統(tǒng)房室模型的不足，在中藥體內(nèi)ADME與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、中藥-藥物相互作用、中藥在特殊人群的給藥方案調(diào)整、中藥整體CMMBCS分類屬性研究等領(lǐng)域發(fā)揮了極為重要的作用（圖1）。例如，吳桐[42]利用PBPK模型不僅預(yù)測(cè)到雷公藤甲素（triptolide，TP）存在體內(nèi)肝毒性風(fēng)險(xiǎn)和藥物相互作用反應(yīng)，同時(shí)觀測(cè)到中度肝損傷患者體內(nèi)TP血漿暴露量明顯升高。

2.1 中藥健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

近些年，隨著有關(guān)中藥不良反應(yīng)的報(bào)道逐漸增多，人們對(duì)中藥的安全使用意識(shí)逐漸提高。但是，由于中藥成分復(fù)雜多樣并且有些毒性成分也能發(fā)揮臨床治療效果，因此，我國(guó)中藥風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估仍在初步研究階段，尚未形成完整的理論體系[43-44]。根據(jù)美國(guó)與歐盟頒布的一系列以非動(dòng)物實(shí)驗(yàn)作為評(píng)價(jià)藥物安全性指標(biāo)的政策[45]，得出PBPK模型可以預(yù)測(cè)中藥成分在器官組織中的暴露量，提高中藥安全性評(píng)價(jià)和限量標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性和準(zhǔn)確性[46]。藥物性肝損傷（drug-inducedliver injury，DILI）是臨床實(shí)踐中觀察到的最常見(jiàn)不良反應(yīng)之一[47]，重癥DILI表現(xiàn)為急性肝功能衰竭甚至死亡[48]。PBPK模型可以預(yù)測(cè)肝臟組織濃度，并與體外測(cè)定的氧化應(yīng)激、線粒體損傷、膽汁酸淤積和先天免疫反應(yīng)的激活等肝損傷機(jī)制整合（圖2），模擬中藥所致肝損傷[49-52]。Li等[53]利用PBPK建模預(yù)測(cè)口服苦參堿、氧化苦參堿、雷公藤甲素和大黃素4種中藥活性成分的最大安全劑量。模擬結(jié)果與后續(xù)的臨床試驗(yàn)結(jié)果相近。Liu等[54]采用體外毒性和計(jì)算機(jī)反向劑量測(cè)定的綜合方法，研究16種蒽醌及其衍生物的潛在人體肝臟毒性。PBPK模擬證實(shí)了患者服用香豆素及其代謝物不足以引起肝毒性的發(fā)生[55]。綜上，利用PBPK模型進(jìn)行正向或反向劑量測(cè)定有助于人類對(duì)中藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，避免肝毒性等不良事件的發(fā)生。

2.2 中藥活性成分與藥物相互作用研究

中藥及其復(fù)方制劑具有復(fù)雜多樣的活性成分，極易影響部分中藥或化學(xué)藥的藥動(dòng)學(xué)行為，從而發(fā)生相互作用[56]。研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)雜成分可以改變體內(nèi)細(xì)胞色素P450酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性[57]，間接影響CYP酶和P-gp底物藥或抑制劑的代謝和清除[58]，從而無(wú)法達(dá)到臨床預(yù)期治療效果甚至引發(fā)不良反應(yīng)。目前，各監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)（drug-drug interaction，DDI）體外和臨床研究的相關(guān)指南不斷完善與更新。國(guó)家藥監(jiān)局審評(píng)中心（center for drug evaluation ，CDE）于2021年發(fā)布適用于化學(xué)藥品、中藥、天然藥物等最新版《藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，此方案指導(dǎo)了經(jīng)真實(shí)的臨床試驗(yàn)或人體數(shù)據(jù)驗(yàn)證過(guò)的PBPK模型對(duì)不同機(jī)制引起的藥物相互作用進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)支持劑量選擇和外推，將有助于減少藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中的不確定性，提高研發(fā)效率[59]。PBPK模型嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的預(yù)測(cè)能力為其在中藥配伍及中藥-藥物相互作用的機(jī)制和結(jié)果研究中發(fā)揮了極其重要的作用，通過(guò)模擬獲得中藥對(duì)代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的誘導(dǎo)或抑制作用，定量預(yù)測(cè)相互作用的程度，將為中藥的臨床劑量預(yù)測(cè)和調(diào)整以及安全使用拓寬前景。

圖1 PBPK建模過(guò)程及其在中藥PK中的應(yīng)用

圖2 PBPK模型預(yù)測(cè)中藥致肝損傷的機(jī)制和程度

2.2.1 預(yù)測(cè)中藥與CYP450酶介導(dǎo)的藥物相互作用 中藥與藥物代謝酶相互作用大多呈現(xiàn)抑制作用，易引起藥物不良反應(yīng)。采用PBPK建模評(píng)估方法簡(jiǎn)化了中草藥產(chǎn)品的安全性評(píng)估，并最終促進(jìn)了臨床腫瘤藥物的安全使用。Jeffry等[60]建立并驗(yàn)證了貫葉金絲桃素的PBPK模型，預(yù)測(cè)圣約翰草與CYP底物藥物相互作用的程度。模擬結(jié)果表明，圣約翰草提取物顯著降低了經(jīng)口給藥后咪達(dá)唑侖的全身暴露量，而對(duì)服用伊馬替尼患者的全身暴露量未產(chǎn)生影響。之后，他們以相同的思路建立黃連堿和小檗堿的PBPK模型，預(yù)測(cè)白茅根提取物與伊馬替尼和博舒替尼在CYP3A酶存在時(shí)相互作用的程度。建議臨床上調(diào)整博舒替尼的劑量，以保證藥物療效和安全性[61]。Tanveer等[62]使用PBPK模型評(píng)估不同CYP2C9基因型中水飛薊賓A和氯沙坦相互作用的可能性和程度。預(yù)測(cè)結(jié)果可知，在CYP2C9*1/*2基因型個(gè)體中，水飛薊賓與氯沙坦聯(lián)合給藥導(dǎo)致中度藥動(dòng)學(xué)相互作用。He等[63]開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證了五味子醇A和五味子醇B的PBPK模型，以預(yù)測(cè)CYP3A5表達(dá)者或非表達(dá)者中五味子醇A和五味子醇B聯(lián)合給藥后他克莫司暴露量的變化。結(jié)果表明，多次口服五味子醇B會(huì)導(dǎo)致CYP3A5表達(dá)者和非表達(dá)者他克莫司的體內(nèi)暴露分別增加26%和57%，相互作用較強(qiáng)。

2.2.2 預(yù)測(cè)中藥與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的藥物相互作用 中藥活性成分會(huì)對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能和表達(dá)產(chǎn)生影響，當(dāng)與化學(xué)藥物聯(lián)用或與中藥配伍時(shí)，有的能增強(qiáng)或降低原有藥效，有的能抑制或消除毒副作用，有的則能產(chǎn)生或增強(qiáng)毒副反應(yīng)[64]。例如，Liu等[65]采用SPIP模型探討浙貝母和附子的不相容機(jī)制。結(jié)果顯示，浙貝母對(duì)P-gp的功能和表達(dá)均有抑制作用，而附子中的苯甲酰新烏頭原堿是P-gp的底物。紫杉醇是P-gp底物藥，也是OATP1B1和OATP1B3的體外底物，而酮康唑與維拉帕米是P-gp抑制劑。Mailys等[66]通過(guò)建立紫杉醇靜脈給藥PBPK模型，預(yù)測(cè)癌癥患者合用紫杉醇與酮康唑或維拉帕米發(fā)生HDI的程度以及導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率。預(yù)測(cè)結(jié)果可知，紫杉醇與酮康唑或維拉帕米合并使用的情況下，預(yù)計(jì)39%和26%的人群將發(fā)生重度中性粒細(xì)胞減少癥，2種抑制劑均可導(dǎo)致紫杉醇的AUC比值增加。如果使用酮康唑或其他強(qiáng)抑制劑，建議在給藥紫杉醇后至少12 h給藥，以降低毒性風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 中藥活性成分在特殊人群中的藥動(dòng)學(xué)研究

特殊人群的機(jī)體功能和其他生理機(jī)能會(huì)影響藥物在體內(nèi)的過(guò)程，代謝酶與轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能和表達(dá)與健康成年人存在差異，更容易產(chǎn)生相互作用和肝損傷等不良反應(yīng)，所以其臨床治療方案的選擇需尤為謹(jǐn)慎。CDE于2023年發(fā)布了《生理藥動(dòng)學(xué)模型在兒科人群藥物研發(fā)中應(yīng)用的技術(shù)指導(dǎo)原則》，其中明確提到PBPK模型通過(guò)對(duì)人體PK的預(yù)測(cè)，可為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)，如劑量選擇、藥物組織分布和兒科劑型開(kāi)發(fā)等[67]。因此，在研究藥物在特殊人群體內(nèi)吸收機(jī)制時(shí)，PBPK模型提供了一個(gè)虛擬的模擬平臺(tái)，通過(guò)納入與年齡、疾病相關(guān)的生理參數(shù)，模擬健康人與特殊人群體內(nèi)藥物暴露量，為其劑量藥動(dòng)學(xué)預(yù)測(cè)和精確治療提供更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膮⒖夹畔68]。Li等[69]通過(guò)PK-Sim軟件，建立了廣金錢草總黃酮的標(biāo)志性成分夏佛塔苷的人體PBPK模型，考察包括老年人（71～80歲）和慢性腎功能受損患者在內(nèi)的特殊人群PK特征。預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，慢性腎臟病患者中夏佛托苷的血漿濃度比健康成年人要高得多，老年人口服TFDS后暴露量差異不大。因此，對(duì)于重度腎損害患者，建議減少臨床用藥劑量。陳琳[70]應(yīng)用SimCypTM軟件構(gòu)建了歐前胡素、異歐前胡素的大鼠和人體PBPK模型，預(yù)測(cè)嚴(yán)重吸煙人群血漿藥動(dòng)學(xué)和HDI潛能，為服用含有補(bǔ)骨脂素中藥的吸煙人群提供安全有效的用藥指南。李會(huì)娟[71]基于PBPK模型聯(lián)合PA-1細(xì)胞，對(duì)補(bǔ)骨脂的胚胎毒性進(jìn)行定性定量研究。此方法為建立符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的中藥胚胎毒性篩查體系奠定基礎(chǔ)，為妊娠期應(yīng)用中藥的安全性研究搭建良好的平臺(tái)。

2.4 中藥整體CMMBCS分類屬性研究

中藥活性成分大多為BCS-Ⅲ類或Ⅳ類藥物，不能完全被人體吸收入血，導(dǎo)致口服生物利用度低，PBPK模型可以預(yù)測(cè)出劑量數(shù)、吸收數(shù)及溶出數(shù)等參數(shù)[72]，進(jìn)而完善BCS分類屬性，揭示中藥腸吸收的特征與行為。中藥溶解性、滲透性是PBPK建模的核心參數(shù)之一，一方面，通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)獲得的中藥BCS數(shù)據(jù)，可更進(jìn)一步校驗(yàn)PBPK建模的默認(rèn)參數(shù)，從而更準(zhǔn)確地對(duì)中藥人體吸收進(jìn)行預(yù)測(cè)[73]。另一方面，PBPK模型也可以預(yù)測(cè)出劑量數(shù)、吸收數(shù)及溶出數(shù)等關(guān)鍵指標(biāo)參數(shù)[74]，以進(jìn)一步完善中藥BCS分類。

Liu等[75]以葛根芩連復(fù)方中的黃芩素為研究對(duì)象，基于大鼠、比格犬和健康人的PBPK模型及CMMBCS理念，研究黃芩素BCS屬性分類。結(jié)果顯示黃芩素為BCS-II類，與體外溶出速率結(jié)果一致。通過(guò)PBPK模型異速增長(zhǎng)方程預(yù)測(cè)了槲皮素、大豆苷元、芒柄花素等體內(nèi)有效滲透系數(shù)和吸收分?jǐn)?shù)[76]。尹秀文[77]通過(guò)GastroPlus軟件建立并驗(yàn)證小檗堿大鼠吸收PBPK模型，預(yù)測(cè)小檗堿在大鼠體內(nèi)的吸收系數(shù)和CMMBCS屬性分類。以上案例充分證明PBPK模型結(jié)合體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)方法是研究中藥CMMBCS分類及預(yù)測(cè)人體吸收的良好工具，為中藥成分的體內(nèi)吸收研究方面提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)及科學(xué)理論參考。

2.5 中藥劑型優(yōu)化及開(kāi)發(fā)

美國(guó)FDA在藥品開(kāi)發(fā)早期就鼓勵(lì)對(duì)PBPK技術(shù)的開(kāi)發(fā)，尤其對(duì)于溶出是限速步驟的產(chǎn)品[78]。對(duì)于成分復(fù)雜或者不便于使用常規(guī)PK等效方法進(jìn)行評(píng)估的中藥制劑，基于生物藥劑學(xué)的PBPK建?？蓪⑺幬矬w內(nèi)吸收、臨床表現(xiàn)、藥物關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)和體外評(píng)估方法等聯(lián)系起來(lái)[79]，進(jìn)行生物等效性預(yù)測(cè)（圖3），幫助建立體外-體內(nèi)聯(lián)系，輔助制劑優(yōu)化和新劑型開(kāi)發(fā)，制定以患者為中心的臨床制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

為了研究中藥單體雷公藤紅素及其納米制劑在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為以及肝毒性，石忠波[80]成功利用雷公藤紅素及納米制劑的大鼠全身PBPK模型，預(yù)測(cè)血漿及各組織雷公藤紅素的C-關(guān)系，獲取相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素在肝臟中分布最多，有蓄積現(xiàn)象。與雷公藤紅素比較，其納米制劑腹腔注射后生物利用度提高、肝毒性降低，其他藥動(dòng)學(xué)行為亦有所改善。Wang等[81]用GastroPlus軟件建立3種姜黃素口服制劑PBBM模型，評(píng)估姜黃素在腸道吸收動(dòng)力學(xué)參數(shù)。PBBM模型預(yù)測(cè)值與大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)測(cè)值基本一致，表明其模擬中藥制劑體內(nèi)吸收結(jié)果可靠。此外，Gao等[82]以高疏水性藥物穿心蓮內(nèi)酯作為模型藥物，用PK-Sim軟件分別建立大鼠口服純穿心蓮內(nèi)酯、穿心蓮內(nèi)酯滴丸和穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精三元復(fù)合制劑的PBBM模型，預(yù)測(cè)3種制劑的PK參數(shù)，并通過(guò)細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，輔助臨床成功研制出穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精三元復(fù)合制劑。

圖3 PBPK吸收模型在劑型開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用

綜上所述，基于生理學(xué)的建模技術(shù)已經(jīng)成為促進(jìn)中藥復(fù)方配方設(shè)計(jì)的有力工具，相比于傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)模型，其能夠更加準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)出不同制劑的體內(nèi)吸收過(guò)程，為中藥制劑優(yōu)化和新劑型開(kāi)發(fā)提供科學(xué)指南。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

近些年來(lái)改進(jìn)的機(jī)制性生理模型由于綜合了口服藥物吸收的多重過(guò)程及影響因素，擁有更好的模擬和預(yù)測(cè)能力，與Caco-2細(xì)胞模型及在體腸灌流模型的預(yù)測(cè)結(jié)果具有良好的相關(guān)性。PBPK模型在探索中藥復(fù)方配伍的科學(xué)內(nèi)涵、中藥-藥物相互作用、體內(nèi)體外相關(guān)性和指導(dǎo)臨床合理安全用藥等方面具有極大的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)可為藥物說(shuō)明書(shū)中特殊人群用法用量的撰寫(xiě)提供依據(jù)，加快了中藥新藥的研發(fā)歷程。美國(guó)FDA等權(quán)威監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)意識(shí)到PBPK模型的重要性，將其列入了新藥注冊(cè)的審查環(huán)節(jié)[83-84]。PBBM模型由于近年來(lái)在支撐藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定領(lǐng)域使用的增加，人們對(duì)這一PBPK模型分支的興趣漸長(zhǎng)，在生理相關(guān)性溶出方法基礎(chǔ)上構(gòu)建的PBBM模型的模式，不僅可以幫助預(yù)測(cè)中藥的體內(nèi)吸收情況，還可以為中藥復(fù)方生物豁免提供依據(jù)。相信未來(lái)這類技術(shù)在中藥標(biāo)準(zhǔn)化中的使用會(huì)越來(lái)越普及和規(guī)范化。

在以上應(yīng)用實(shí)例中，中西藥相互作用研究占比較大。臨床工作中，中西藥聯(lián)用現(xiàn)象也十分普遍，并且取得了突出成績(jī)。然而，PBPK模型預(yù)測(cè)中西藥相互作用仍面臨不少挑戰(zhàn)，一方面，由于中藥成分復(fù)雜、種屬差異等因素，使得模型預(yù)測(cè)結(jié)果無(wú)法得到保證，目前將PBPK建模用于代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體參與的體內(nèi)HDI研究并不多[85-86]；另一方面，中西藥相互作用研究缺乏整體的定量評(píng)價(jià)體系和因果關(guān)系，無(wú)法從根源解決聯(lián)合用藥帶來(lái)的安全問(wèn)題。相信隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展與新的體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，PBPK等機(jī)制性生理模型在中藥–藥物相互作用研究中將會(huì)得到更多的開(kāi)發(fā)和使用，為臨床安全用藥提供科學(xué)有用的參考指南，為中西藥聯(lián)用的增效減毒研究開(kāi)啟新篇章。此外，以上方法用于中藥生物藥劑學(xué)分類規(guī)律的研究對(duì)解釋低生物利用度、高生物學(xué)效應(yīng)的中藥藥效物質(zhì)與作用機(jī)制的研究具有指導(dǎo)意義，從而促進(jìn)中藥復(fù)方劑型優(yōu)化和開(kāi)發(fā)。

PBPK模型作為一種機(jī)制性模型，其預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性依賴于當(dāng)前科學(xué)認(rèn)知水平和數(shù)據(jù)的可靠性。目前，對(duì)人類PBPK建模的研究尚處于積累階段，系統(tǒng)參數(shù)來(lái)源少、參數(shù)準(zhǔn)確性無(wú)法保證、模型驗(yàn)證缺少嚴(yán)謹(jǐn)性和計(jì)算復(fù)雜等難題，使得其無(wú)法在中藥研究中被廣泛使用。但隨著各學(xué)科間的相互滲透、相互影響和更多科研工作者不懈的努力，PBPK在中藥標(biāo)準(zhǔn)化研究中的應(yīng)用會(huì)越來(lái)越廣泛和深入。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] Rao T, Tan Z R, Peng J B,. The pharmacogenetics of natural products: A pharmacokinetic and pharma- codynamic perspective [J]., 2019, 146: 104283.

[2] 蘇布達(dá), 李曉萌, 劉慧, 等. 生理藥動(dòng)學(xué)模型用于中藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的思考及認(rèn)識(shí) [J]. 中草藥, 2022, 53(15): 4593-4603.

[3] 凌利. 旴江醫(yī)家外感熱病臨證經(jīng)驗(yàn)及思想初探 [D]. 南昌: 江西中醫(yī)藥大學(xué), 2022.

[4] Yang Z R, Pan G F, Zhang L Y,. Deviating from clinical practice: Pharmacokinetics of Chinese materia medica faces a substantial challenge [J]., 2020, 127: 110191.

[5] 余健, 辛艷飛, 宣堯仙. 中藥藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展 [J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2014, 32(6): 1337-1340.

[6] Li C, Jia WW, Yang J L,. Multi-compound and drug-combination pharmacokinetic research on Chinese herbal medicines [J]., 2022 ,43(12):3080-3095.

[7] Li C, Cheng C, Jia W W,. Multi-compound pharmacokinetic research on Chinese herbal medicines: identifying the medicines’ potentially therapeutic compounds and characterizing their disposition and pharmacokinetics [J]., 2021, 56(1): 26-46.

[8] Liu J, Li X, Bai H,. Traditional uses, phytochemistry, pharmacology, and pharmacokinetics of the root bark ofxAndrews: A comprehensive review [J]., 2023, 308(2): 116279.

[9] 王林元. 外來(lái)中藥的發(fā)展及在中藥學(xué)科建設(shè)中的地位和作用 [J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2022, 45(10): 1005-1017.

[10] 蔡其霖, 黎文星, 嚴(yán)真, 等. 基于PBPK模型預(yù)測(cè)不同晶型利福平的生物等效性 [J]. 中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2022, 53(2): 207-214.

[11] European Medicines Agency (EMA). Guideline on the reporting of physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modelling and simulation(2018-458101) [EB/OL].[2018-12-13].https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-reporting-physiologically-based-pharmacokinetic-pbpk-modelling-simulation_en.pdf

[12] Food and Drug Administration(FDA). Physiologically based pharmacokinetic analyses-format and content guidance for industry (2018-19065) [EB/OL]. [2018-9-4].https://www.regulations.gov/document/FDA-2016-D-3969-0017

[13] Mitra A, Suarez-Sharp S, Pepin X J H,. Applications of physiologically based biopharmaceutics modeling (PBBM) to support drug product quality: A workshop summary report [J]., 2021, 110(2): 594-609.

[14] 沈淑嬌, 樊玉娟, 裘福榮, 等. 生理藥動(dòng)學(xué)模型發(fā)展現(xiàn)狀及其在藥物臨床研究中的應(yīng)用 [J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2020, 25(3): 334-343.

[15] Jia Q L, He Q F, Yao L,. Utilization of physiologically based pharmacokinetic modeling in pharmacokinetic study of natural medicine: An overview [J]., 2022, 27(24): 8670.

[16] 孫琦, 李曉冰, 何曉靜, 等. 生理藥動(dòng)學(xué)模型的研究與應(yīng)用進(jìn)展[J]. 藥物流行病學(xué)雜志, 2020, 29(4): 280-284.

[17] 姚美村, 姜曉飛, 陸亞松, 等. 生理藥動(dòng)學(xué)模型及其在中藥研究中的應(yīng)用 [J]. 世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化, 2007, 9(3): 55-59.

[18] 董柳含, 許小菊, 王瑾, 等. PBPK模型在抗感染藥物研發(fā)及臨床評(píng)價(jià)中的應(yīng)用 [J]. 中國(guó)抗生素雜志, 2022, 47(10): 1013-1019.

[19] Om A, Pepin Xavier J H, Vidula K,. The use of physiologically based pharmacokinetic analyses-in biopharmaceutics applications-regulatory and industry perspectives [J]., 2022, 39(8): 1681-1700.

[20] Heimbach T, Suarez-Sharp S, Kakhi M,. Dissolution and translational modeling strategies toward establishing an-link-a workshop summary report [J]., 2019, 21(2): 29.

[21] 沙碧君, 周素鳳, 王璐, 等. 藥物相互作用臨床研究方法及進(jìn)展 [J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2019, 24(9): 1037-1045.

[22] 李雪, 王磊, 卜睿臻, 等. 基于模型引導(dǎo)的中藥安全用藥的研究策略: 中藥定量毒理學(xué) [J]. 中草藥, 2023, 54(2): 359-366.

[23] Chen J R, You X, Wu W H,. Application of PBPK modeling in predicting maternal and fetal pharmacokinetics of levetiracetam during pregnancy [J]., 2023, 181: 106349.

[24] Shen C Z, Shao W X, Wang W H,. Physiologically based pharmacokinetic modeling of levetiracetam to predict the exposure in hepatic and renal impairment and elderly populations [J]., 2023, 12(7): 1001-1015.

[25] Cui C, Qu Y, Sia JEV,. Assessment of aging-related function variations of P-gp transporter in old-elderly Chinese CHF patients based on modeling and simulation [J].. 2022, 61(12):1789-1800.

[26] Berton M, Bettonte S, Stader F,. Physiologically based pharmacokinetic modelling to identify physiological and drug parameters driving pharmacokinetics in obese individuals [J]., 2023, 62(2): 277-295.

[27] Guo G M, You X A, Wu W H,. Physiologically- based pharmacokinetic modeling of omalizumab to predict the pharmacokinetics and pharmacodynamics in pediatric patients [J]., 2023, 113(3): 724-734.

[28] Li Z R, Shen C H, Li R D,. Individual dose recommendations for drug interaction between tacrolimus and voriconazole in adult liver transplant recipients: A semiphysiologically based population pharmacokinetic modeling approach [J]., 2023, 184: 106405.

[29] Liu H R, Yu Y Q, Liu L,. Application of physiologically-based pharmacokinetic/ pharmacodynamic models to evaluate the interaction between nifedipine and apatinib [J]., 2022, 13: 970539.

[30] Montanha M C, Fabrega F, Howarth A,. Predicting drug-drug interactions between rifampicin and ritonavir-boosted atazanavir using PBPK modelling [J]., 2022, 61(3): 375-386.

[31] Ngo L T, Lee J, Yun H Y,. Development of a physiologically based pharmacokinetic model for tegoprazan: Application for the prediction of drug–drug interactions with CYP3A4 perpetrators [J]., 2023, 15(1): 182.

[32] Zhou K X, Huo M X, Ma W J,. Application of a physiologically based pharmacokinetic model to develop a veterinary amorphous enrofloxacin solid dispersion [J]., 2021, 13(5): 602.

[33] Khan D, Badhan R, Kirby D J,. Virtual clinical trials guided design of an age-appropriate formulation and dosing strategy of nifedipine for paediatric use [J]., 2023, 15(2): 556.

[34] Zhang Z W, Fu S, Wang F R,. A PBPK model of ternary cyclodextrin complex of ST-246 was built to achieve a reasonable IV infusion regimen for the treatment of human severe smallpox [J]., 2022, 13: 836356.

[35] Tang C, Ou-yang C X, Chen W J,. Prediction of pharmacokinetic parameters of inhaled indacaterol formulation in healthy volunteers using physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model [J]., 2022, 168: 106055.

[36] Wi?niowska B, Linke S, Polak S,. Physiologically based modelling of dermal absorption and kinetics of consumer-relevant chemicals: A case study with exposure to bisphenol A from thermal paper [J]., 2023, 459: 116357.

[37] Pech K, Pérez-Herrera N, Vértiz-Hernández á A,. Health risk assessment in children occupationally and para-occupationally exposed to benzene using a reverse-translation PBPK model [J]., 2023, 20(3): 2275.

[38] Lee S, Kim J H, Moon H B,. Effects of mercury exposure on fetal body burden and its association with infant growth [J]., 2023, 217: 114780.

[39] Li C H, Jiang L D, Zhang D H,. Human health risk assessment of 6: 2 Cl-PFESA through quantitativetoextrapolation by integrating cell-based assays, an epigenetic key event, and physiologically based pharmacokinetic modeling [J]., 2023, 173: 107846.

[40] Soliman M E, Adewumi A T, Akawa O B,. Simulation models for prediction of bioavailability of medicinal drugs—The interface between experiment and computation [J]., 2022, 23(3): 86.

[41] 周旭, 魏園園, 馬濤, 等. 兒童生理藥動(dòng)學(xué)模型及其建模軟件的應(yīng)用 [J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2023, 58(2): 320-329.

[42] 吳桐. 雷公藤甲素體內(nèi)外代謝處置以及與CYP酶的相互作用研究 [D]. 北京: 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院, 2018.

[43] 胡欣燕, 李璐, 郭桂明. 高警示中藥品種的安全性分析和歸納 [J]. 中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健, 2021, 35(5): 6-8.

[44] 馬雙成, 王瑩, 魏鋒. 中藥質(zhì)量控制未來(lái)發(fā)展方向的思考 [J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志, 2021, 56(16): 1273-1281.

[45] Zhang M, Chen M J, Tong W. Is toxicogenomics a more reliable and sensitive biomarker than conventional indicators from rats to predict drug-induced liver injury in humans? [J].,2012, 25(1): 122-129.

[46] 竇亞潔, 劉慧, 李曉萌, 等. 中藥中外源性有害物的殘留現(xiàn)狀及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的研究進(jìn)展 [J]. 中草藥, 2023, 54(2): 396-407.

[47] 池肇春. 藥物性肝損傷研究現(xiàn)狀與進(jìn)展 [J]. 世界華人消化雜志, 2021, 29(16): 915-925.

[48] Miguel A, Azevedo L F, Araújo M,. Frequency of adverse drug reactions in hospitalized patients: A systematic review and meta-analysis [J]., 2012, 21(11): 1139-1154.

[49] 李敏, 李思澤, 姚莉, 等. 數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)藥源性肝損傷研究進(jìn)展 [J]. 中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志, 2021, 35(5): 382-390.

[50] 李紅穎, 楊翠平, 靳洪濤. 常用藥物肝損傷發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展 [J]. 中國(guó)藥物警戒, 2019, 16(12): 750-756.

[51] Watkins P B. Improving interpretation of new and old serum biomarkers of drug-induced liver injury through mechanistic modeling [J]., 2018, 7(6): 357-359.

[52] Wang Q M, Peng X Y, Chen Y F,. Piezo1 alleviates acetaminophen-induced acute liver injury by activating Nrf2 and reducing mitochondrial reactive oxygen species [J]., 2023, 652: 88-94.

[53] Li S Z, Yu Y Q, Bian X L,. Prediction of oral hepatotoxic dose of natural products derived from traditional Chinese medicines based on SVM classifier and PBPK modeling [J]., 2021, 95(5): 1683-1701.

[54] Liu Y T, Mapa M S T, Sprando R L. Liver toxicity of anthraquinones: A combinedcytotoxicity andreverse dosimetry evaluation [J]., 2020, 140: 111313.

[55] Miura T, Kamiya Y, Hina S,. Metabolic profiles of coumarin in human plasma extrapolated from a rat data set with a simplified physiologically based pharmacokinetic model [J]., 2020, 45(11): 695-700.

[56] 金楊, 王燕, 何云長(zhǎng). 中藥質(zhì)量控制研究進(jìn)展 [J]. 廣東化工, 2022, 49(21): 119-121.

[57] 鄭雁雪, 王圓圓, 王琳, 等. 中藥配伍減毒增效的現(xiàn)代研究及思考 [J]. 中草藥, 2023, 54(2): 386-395.

[58] Chen L, Ji N, Zhang M,. The influence of Wuzhi capsule on the pharmacokinetics of cyclophosphamide[J].,2022, 17(2): 195-203.

[59] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》的通告 (2021年第4號(hào)) [EB/OL]. [2021-01-26]. https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=e0293bfd34a7c44a93382776199101bb.

[60] Jeffry A, Boddy Alan V, McLachlan Andrew J. Physiologically based pharmacokinetic modelling of hyperforin to predict drug interactions with st John’s wort [J]., 2019, 58(7): 911-926.

[61] Adiwidjaja J, Boddy A V, McLachlan A J. Physiologically based pharmacokinetic model predictions of natural product-drug interactions between goldenseal, berberine, imatinib and bosutinib [J]., 2022, 78(4): 597-611.

[62] Tanveer A, Hussain K, Tasneem H,. Prediction of CYP-mediated silybin A-losartan pharmacokinetic interactions using physiological based pharmacokinetic modeling [J]., 2022, 49(3): 311-323.

[63] He Q F, Bu F J, Wang Q Z,. Examination of the impact of CYP3A4/5 on drug–drug interaction between schizandrol A/schizandrol B and tacrolimus (FK-506): A physiologically based pharmacokinetic modeling approach [J]., 2022, 23(9): 4485.

[64] 劉方明, 田利霞. 中醫(yī)藥文化的內(nèi)涵 [J]. 內(nèi)蒙古中醫(yī)藥, 2010, 29(21): 128-129.

[65] Liu W J, Wei L, Kanai Y,. Studies on the incompatibility betweenandbased on the P-gp [J]., 2021, 2021: 1-11.

[66] De Sousa Mendes M, Hatley O, Gill K L,. A physiologically based pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling approach to predict incidence of neutropenia as a result of drug-drug interactions of paclitaxel in cancer patients [J]., 2020, 150: 105355.

[67] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《生理藥動(dòng)學(xué)模型在兒科人群藥物研發(fā)中應(yīng)用的技術(shù)指導(dǎo)原則》的通告 (2023年第24號(hào)) [EB/OL]. [2023-03-28]. https://www.cde. org.cn/zdyz/ domesticinfopage?zdyzIdCODE=05491ca1e5d56557219001c3c08cc0c5.

[68] Li X E, Chen C, Zhang T J,. Comparative pharmacokinetic studies of five C-glycosylflavones in normal and urolithiasis model rats following administration of total flavonoids fromby liquid chromatography-tandem mass spectrometry [J]., 2022, 45(15): 2901-2913.

[69] Li X, Chen C, Ding N,. Physiologically based pharmacokinetic modelling and simulation to predict the plasma concentration profile of schaftoside after oral administration of total flavonoids of[J], 2022, 13(1): 1073535.

[70] 陳琳. 白芷呋喃香豆素的體內(nèi)外處置以及基于CYP酶的藥物相互作用研究 [D]. 北京: 中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院, 2017.

[71] 李會(huì)娟. 基于p-PBPK模型探討補(bǔ)骨脂胚胎毒性的示范性研究 [D]. 天津: 天津中醫(yī)藥大學(xué), 2018.

[72] 劉洋, 王子禹, 徐文娟, 等. 中藥生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的研究和發(fā)展思路探討 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2019, 44(17): 3637-3644.

[73] 王子禹. 基于抗炎活性的葛根芩連片整體中藥生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)研究 [D]. 北京: 北京中醫(yī)藥大學(xué), 2019.

[74] 吳春暖. 基于生理藥動(dòng)學(xué)模型的BCS Ⅱ類藥物的體內(nèi)外相關(guān)性及制劑研究 [D]. 沈陽(yáng): 沈陽(yáng)藥科大學(xué), 2015.

[75] Liu Y, Sun J, Zhong L Y,. Combination of a biopharmaceutic classification system and physiologically based pharmacokinetic models to predict absorption properties of baicaleinand[J]., 2021, 8(3): 238-247.

[76] 劉洋, 張?chǎng)? 石秀佳, 等. 基于PBPK模型的在體單向腸灌流技術(shù)對(duì)苷元成分的適用性分析評(píng)價(jià) [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2019, 44(17): 3645-3652.

[77] 尹秀文. 小檗堿吸收預(yù)測(cè)模型建立與中藥生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)屬性的研究 [D]. 北京: 北京中醫(yī)藥大學(xué), 2018.

[78] Food and Drug Administration (FDA). The use of physiologically based pharmacokinetic analyses- biopharmaceutics applications for oral drug product development, manufacturing changes, and controls guidance for industry (2020-D-1517)[EB/OL]. [2020-10- 01]. https://www.regulations.gov/document/FDA-2020- D-1517-0002.

[79] 周舟, 劉波. 模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)：發(fā)展歷程和應(yīng)用思考 [J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志, 2021, 37(6): 772-776.

[80] 石忠波. 雷公藤紅素及其納米制劑HA-CEL-NPs的藥動(dòng)學(xué)研究 [D]. 重慶: 重慶醫(yī)科大學(xué), 2022.

[81] Wang L J, Li W J, Cheng D,. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of three oral formulations of curcumin in rats [J]., 2020, 47(2): 131-144.

[82] Gao H S, Su Y, Wang W,. Integrated computer-aided formulation design: A case study of andrographolide /cyclodextrin ternary formulation [J]., 2021, 16(4): 494-507.

[83] Huang S M. PBPK as a tool in regulatory review [J]., 2012, 33(2): 51-52.

[84] Grimstein M, Yang Y, Zhang X Y,. Physiologically based pharmacokinetic modeling in regulatory science: An update from the U.S. food and drug administration’s office of clinical pharmacology [J]., 2019, 108(1): 21-25.

[85] 傅春燕, 劉永輝, 曾立, 等. 中藥(復(fù)方)藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展 [J]. 邵陽(yáng)學(xué)院學(xué)報(bào): 自然科學(xué)版, 2021, 18(5): 101-108.

[86] Witta S, Collins K P, Ramirez D A,. Vinblastine pharmacokinetics in mouse, dog, and human in the context of a physiologically based model incorporating tissue-specific drug binding, transport, and metabolism [J]., 2023, 11(1): e01052.

Utilization of physiologically based pharmacokinetic/biopharmacological modeling in pharmacokinetic study of TCM

TIAN Suo-yan, JIA Guo-xiang, HU Jing-wen, LU Qian, SU Bu-da, YANG Shen-shen, LI Yu-bo

School of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China

Traditional Chinese medicine (TCM) has been characterized by multi-component, multi-target, complex metabolism and wide clinical applications. Pharmacokinetics (PK) of TCM is one of the major scientific issues in the study of TCM, which plays a pivotal role in explaining the scientific nature of TCM and promoting the internationalization and modernization of TCM. The physiologically based pharmacokinetics (PBPK) and physiologically based biopharmaceutics (PBBM) models were found to not only simulateproperties of TCM, but also predict pharmacokinetic processes of TCM and their metabolites in plasma or different tissueswith a bottom-up approach. Furthermore, they provide important references for elucidating the material basis of the efficacy of TCM, revealing the scientific connotation of efficacy and safety of TCM, as well as improving dosage forms of new TCM. In this review, the advantages and applications of PBPK/PBBM model in pharmacokinetic study of TCM were summarized, with view to providing references for the modernization study and the rational clinical use of TCM.

pharmacokinetics of TCM; physiologically based pharmacokinetics; physiologically based biopharmaceutics; drug interactions; risk assessment; formulation optimization and development

R286

A

0253 - 2670(2023)20 - 6903 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.20.033

2023-03-06

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82141209）

田鎖燕（1999—），女，碩士，研究方向?yàn)橹兴帉W(xué)。Tel: 18609557870 E-mail: suoyantian1222@163.com

通信作者：楊珅珅（1984—），女，副教授，研究方向?yàn)橹兴幊煞值奈改c轉(zhuǎn)運(yùn)與劑型設(shè)計(jì)。E-mail: shine2099@163.com

李遇伯（1978—），女，教授，主要研究方向?yàn)橹兴幇踩栽u(píng)價(jià)。E-mail: yaowufenxi001@sina.com

[責(zé)任編輯 時(shí)圣明]