夏云強(qiáng)，盧秀花，陳忠光

卡瑞利珠單抗（camrelizumab，Cam）是一種IgG4 的抗程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）單克隆抗體，是由我國(guó)自主研發(fā)且具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）之一［1］。Cam 具有選擇性高、親和力強(qiáng)等特點(diǎn)，可靶向結(jié)合CD4+及CD8+T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞等，進(jìn)而增強(qiáng)人體自身免疫功能，但同時(shí)也會(huì)引發(fā)免疫相關(guān)不良事件（immunerelated adverse events，irAEs）［2］。Cam 常見的不良反應(yīng)包括反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥、免疫相關(guān)性肺炎、免疫相關(guān)性心肌炎等［3］。應(yīng)用ICI 治療后同時(shí)出現(xiàn)多種血液學(xué)毒性癥狀的個(gè)案報(bào)道較少［4］，目前尚未見Cam 引起多種血液學(xué)毒性癥狀的相關(guān)報(bào)道，本文就1 例食管癌患者應(yīng)用Cam 聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體與順鉑方案后出現(xiàn)3 級(jí)血小板減少合并Ⅳ度白細(xì)胞（white blood cell，WBC）減少、粒細(xì)胞缺乏的病例進(jìn)行探討，并對(duì)Cam 引起血液學(xué)毒性的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男性，53 歲，2023 年1 月4 日因確診食管癌6 月，為行進(jìn)一步治療入院?；颊叽饲坝?022 年6 月無明顯誘因出現(xiàn)進(jìn)食哽噎感，伴有吞咽困難，無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、咳嗽、咳痰等不適，胃鏡檢查結(jié)果顯示食管癌、淺表性胃炎伴隆起糜爛、十二指腸炎，病理檢查提示食管中-低分化鱗癌，診斷結(jié)果為：胸下段食管癌cTxN2M1期（即IVB 期），頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤，腹腔、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤。給予注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）［齊魯制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193309，規(guī)格100mg］300mg/次，每21 天給藥1 次，聯(lián)合注射用卡鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10920028，規(guī)格0.1g）0.4g/次，每21天給藥1 次，以21 天為1 個(gè)周期，共治療2 個(gè)周期?；颊哂?022 年9 月19 日行胸腔鏡探查手術(shù)，考慮無根治性手術(shù)指征，于2022 年10 月8 日起給予食管、縱隔姑息性放療和化療聯(lián)合治療，放療劑量為50.4Gy/28 次，化療方案為每周給予注射用紫杉醇脂質(zhì)體（南京綠葉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030357，規(guī)格30mg）90mg/次，每7 天給藥1 次，聯(lián)合注射用順鉑（凍干型）（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023461，規(guī)格20mg）40mg/次，每7 天給藥1 次治療，以7 天為1 個(gè)周期，共治療4 個(gè)周期，患者可耐受，未出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，并于2022 年11 月28 日放療結(jié)束后出院。患者否認(rèn)其他慢性疾?。环裾J(rèn)手術(shù)史、外傷史、輸血史；否認(rèn)肝炎史、血液系統(tǒng)疾病史；否認(rèn)食物、藥物過敏史；否認(rèn)吸煙史；偶有少量飲酒史，100g/月。入院檢查結(jié)果顯示體溫36.2℃，呼吸17 次/min，脈搏70 次/min，血壓104/79mmHg，體表面積1.82m2。體格檢查未見明顯異常。入院診斷為：食管胸下段惡性腫瘤（中-低分化鱗癌 cTxN2M1 期，即ⅣB 期），頸部淋巴結(jié)繼發(fā)性惡性腫瘤，腹腔、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤。

2023 年1 月5 日輔助檢查結(jié)果顯示：WBC 為6.3×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（absolute neutrophil count，ANC）為4.29×109/L，血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）為148×109/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）為97g/L。2023 年1 月6日采取注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格200mg/瓶）200mg/次聯(lián)合注射用紫杉醇脂質(zhì)體270mg/次、注射用順鉑（凍干型）40mg/d（每周期的第1～3日）的方案進(jìn)行治療。2023 年1 月11 日復(fù)查血常規(guī)，結(jié)果顯示：WBC 為2.44×109/L、ANC 為1.99×109/L、PLT 為68×109/L、Hb 為95g/L，立即給予糖皮質(zhì)激素及升血小板、升WBC 治療：注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉［國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030727，規(guī)格40mg（按C22H30O5計(jì)）］40mg/次，qd，靜脈滴注；注射用重組人白介素-11［齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20030016，規(guī)格1.5mg（1200 萬(wàn)U）/瓶］3mg/次，qd，皮下注射；人粒細(xì)胞刺激因子注射液（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19980010，規(guī)格150μg/瓶）300μg/次，qd，皮下注射，密切觀察患者有無出血。2023 年1 月14 日復(fù)查血常規(guī)，結(jié)果顯示：WBC 為0.67×109/L、ANC 為0.31×109/L、PLT 為41×109/L、Hb 為74g/L，提示Ⅳ度WBC減少、Ⅲ級(jí)血小板減少，符合抗腫瘤治療后骨髓抑制。患者既往應(yīng)用注射用紫杉醇脂質(zhì)體及注射用順鉑（凍干型）時(shí)未出現(xiàn)骨髓抑制，臨床藥師考慮與本次治療聯(lián)用注射用卡瑞利珠單抗有關(guān)，輔助檢查結(jié)果顯示大便常規(guī)潛血試驗(yàn)陽(yáng)性，考慮患者可能存在消化道出血，給予云南白藥膠囊（云南白藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z53020799，規(guī)格每粒裝0.25g）0.5g/次，tid，口服進(jìn)行止血治療，注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉［山東安信制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133353，規(guī)格2.25g（C23H27N5O7S 2.0g，C10H12N4O5S 0.25g）］ 4.5g/次，q8h， 靜脈滴注以預(yù)防感染，并繼續(xù)給予糖皮質(zhì)激素、升血小板、升WBC 治療。2023 年1 月15 日復(fù)查血常規(guī)，結(jié)果顯示W(wǎng)BC 為1.14×109/L、ANC 為0.46×109/L、PLT 為47×109/L、Hb 為76g/L， 停用云南白藥膠囊和糖皮質(zhì)激素，繼續(xù)進(jìn)行預(yù)防感染、升血小板、升WBC 治療。2023 年1 月18 日復(fù)查血常規(guī)，結(jié)果顯示W(wǎng)BC 為12.15×109/L、ANC 為10.76×109/L、PLT 為74×109/L、Hb 為76g/L，停用注射用重組人白介素-11、人粒細(xì)胞刺激因子注射液及注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，患者出院，囑患者出院后加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)。2023 年1 月28 日隨訪，血常規(guī)結(jié)果顯示W(wǎng)BC 為6.08×109/L、ANC為4.41×109/L、PLT 為180×109/L、Hb 為96g/L?；颊哂?023 年1 月29 日再次入院，給予注射用卡瑞利珠單抗聯(lián)合注射用紫杉醇脂質(zhì)體、注射用順鉑（凍干型）治療，2023 年2 月4 日復(fù)查血常規(guī)，結(jié)果顯示W(wǎng)BC 為5.27×109/L、ANC 為4.41×109/L、PLT 為157×109/L、Hb 為98g/L，未出現(xiàn)骨髓抑制。2023 年2 月22 日隨訪結(jié)果顯示，患者雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)灶，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能性大，腹膜后淋巴結(jié)較前增大，評(píng)估病情進(jìn)展后考慮更換治療方案，后失訪。

2 討論

2.1 藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

患者既往無血液系統(tǒng)疾病，既往應(yīng)用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑治療4 個(gè)周期后未出現(xiàn)骨髓抑制，而2023 年1 月6 日行Cam 聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體、順鉑治療后，于2023 年1 月14 日出現(xiàn)WBC、ANC、PLT 和Hb 明顯降低，考慮與Cam 有關(guān)。

根據(jù)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法［5］進(jìn)行評(píng)判，結(jié)果表明：①藥物的使用過程與不良反應(yīng)發(fā)生有明確的時(shí)間相關(guān)性。②Cam 的藥品說明書中明確可能會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞缺乏、WBC 減少及血小板減少等不良反應(yīng)。③停用Cam 且采取措施進(jìn)行對(duì)癥治療后，患者血小板、WBC 及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)至正常。④治療前，患者血小板、WBC 及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均正常，暫不考慮疾病進(jìn)展或腫瘤侵犯所引起。⑤前期應(yīng)用紫杉醇脂質(zhì)體及順鉑時(shí)患者未出現(xiàn)血小板減少、WBC 減少及中性粒細(xì)胞缺乏的臨床表現(xiàn)。經(jīng)評(píng)價(jià)，該患者出現(xiàn)骨髓抑制的不良反應(yīng)為“很可能”。

依據(jù)藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)定方法中的計(jì)分推算法［6］進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中，評(píng)分≥9 分為有關(guān)，評(píng)分為5～8 分為很可能有關(guān)，評(píng)分為1～4 分為可能有關(guān)，評(píng)分≤0 分為可疑。該患者應(yīng)用Cam 與不良反應(yīng)的相關(guān)性評(píng)分為6 分，即很可能相關(guān)，提示患者發(fā)生粒細(xì)胞缺乏、Ⅲ級(jí)血小板減少等不良反應(yīng)可能與Cam 聯(lián)用紫杉醇脂質(zhì)體、順鉑有關(guān)。該患者于2023 年1 月29 日入院再次行Cam 聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體、順鉑方案進(jìn)行治療，治療后隨訪患者，未再出現(xiàn)血小板降低、中性粒細(xì)胞缺乏和WBC 減少的情況。

2.2 Cam 致血液學(xué)毒性的作用機(jī)制及文獻(xiàn)分析

Cam 致血液學(xué)毒性的作用機(jī)制尚不完全清楚。Cam 相關(guān)的irAEs 以皮膚毒性、肺臟毒性、心臟毒性、肝臟毒性、甲狀腺毒性等為主［3］，Cam 引起的irAEs 可能與T 淋巴細(xì)胞活化平衡被破壞進(jìn)而導(dǎo)致免疫反應(yīng)異常增強(qiáng)有關(guān)［7］。有研究表明［8］，接受PD-L 或PD-L1 藥物治療的患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥的概率分別為0.94%及2.8%，與血液學(xué)irAEs 相關(guān)的血小板減少癥為免疫性血小板減少癥，Cam 的藥品說明書提示免疫性血小板減少癥的發(fā)生率為1.7%，其中Ⅲ級(jí)的發(fā)生率為1.2%，Ⅳ級(jí)的發(fā)生率為0.5%。相關(guān)研究提示［9］，應(yīng)用ICI前存在免疫性疾病可增加免疫性血小板減少癥的發(fā)生率，且患者的皮膚、黏膜可出現(xiàn)不同程度的出血。本例患者無免疫系統(tǒng)疾病，但在血小板下降的同時(shí)出現(xiàn)Hb 下降、大便潛血試驗(yàn)陽(yáng)性，考慮有潛在的消化道出血。

以“卡瑞利珠單抗”“SHR-1210”“不良反應(yīng)”“致”或“病例”為檢索詞檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，以“Camrelizumab”“SHR-1210”“adverse”（“induced” or “followed” or “related” or “associated”）為檢索詞檢索PubMed、Web of Science、Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2022 年9 月30 日。只收集Cam 相關(guān)irAEs 的個(gè)案報(bào)道類文獻(xiàn)，逐一閱讀題目及摘要后，排除非個(gè)案報(bào)道的臨床療效觀察、臨床指南及專家共識(shí)的文獻(xiàn)，且文獻(xiàn)中需明確記錄患者信息、不良反應(yīng)發(fā)生情況及處理措施，剔除irAEs 描述不全及irAEs 因果關(guān)系無法判斷的報(bào)道。由3 位研究者對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選，其中2 位為該院負(fù)責(zé)臨床藥物不良反應(yīng)上報(bào)工作并有5 年以上工作經(jīng)驗(yàn)的臨床藥師，另外1 位為從事抗腫瘤藥物專業(yè)工作10 余年的臨床藥師。研究者們獨(dú)立篩選后進(jìn)行交叉核對(duì)并討論，最終確定納入分析文獻(xiàn)共29 篇，其中Cam引起重度血小板減少癥的報(bào)道僅2 篇。其中，1 例為胃癌患者應(yīng)用Cam 0.2g/次，每2 周給藥1 次，用藥第2 個(gè)周期的第2 天出現(xiàn)血小板下降，第5 天PLT 為13×109/L，應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療后無好轉(zhuǎn)，于第2 次用藥后第28 天死亡［10］；另1 例為胃癌患者應(yīng)用Cam 0.2g/次，每21 天給藥1 次，聯(lián)合替吉奧口服20mg，第1～14 天每天給藥2 次，以21 天為1 個(gè)周期，用藥第6 個(gè)周期第6 天患者出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒、甲狀腺功能指標(biāo)異常合并嚴(yán)重血小板減少（PLT 為25×109/L），給予重組人白介素-11 皮下注射1.5mg/次，qd，第15 天PLT恢復(fù)至222×109/L［11］。2 例患者均未再繼續(xù)應(yīng)用Cam。結(jié)合本例患者，Cam 聯(lián)合化療可引起血小板重度減少，并可能引發(fā)出血等嚴(yán)重不良事件，提示臨床應(yīng)用Cam 的過程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)PLT 的變化。

ICI 引起中性粒細(xì)胞減少較為少見，未見Cam引起粒細(xì)胞缺乏的相關(guān)報(bào)道。有研究顯示，替雷利珠單抗治療淋巴瘤時(shí)，患者發(fā)生粒細(xì)胞減少的概率可達(dá)14.3%［12］，ICI 相關(guān)性中性粒細(xì)胞減少癥目前尚缺乏特征性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，需與其他病因?qū)е碌闹行粤＜?xì)胞減少癥進(jìn)行鑒別。目前報(bào)道的粒細(xì)胞減少相關(guān)irAEs 均為3～4 級(jí)，患者均停用ICI 并給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合重組人粒細(xì)胞刺激因子治療，大多數(shù)患者的粒細(xì)胞在2 周左右恢復(fù)正常［13］。

3 小結(jié)

本例患者既往無中性粒細(xì)胞減少病史，經(jīng)Cam聯(lián)合化療后第8 天出現(xiàn)Ⅳ度WBC 減少合并粒細(xì)胞缺乏、Ⅲ級(jí)血小板減少，考慮與Cam 及化療藥物相關(guān)，患者前期應(yīng)用化療藥物期間未出現(xiàn)骨髓抑制的不良反應(yīng)，提示臨床應(yīng)用Cam 的過程中需監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)。

綜上所述，應(yīng)用Cam 聯(lián)合化療期間，需嚴(yán)密觀察患者血小板、WBC 及中性粒細(xì)胞減少情況，若出現(xiàn)重度血小板減少，則需監(jiān)測(cè)Hb 情況、觀察有無出血的臨床表現(xiàn)，粒細(xì)胞減少患者易并發(fā)感染，可經(jīng)驗(yàn)性給予相關(guān)抗菌藥物預(yù)防感染。