胰十二指腸切除術(shù)與保留十二指腸的胰頭切除術(shù)治療慢性胰腺炎胰頭病變的meta分析*

劉東方,王連敏,王 滔,蘇 琨,馬朝宇,吳 濤

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽胰外科四病區(qū),昆明 650106)

慢性胰腺炎是多種原因所致胰腺實(shí)質(zhì)和胰管的不可逆慢性炎癥損傷,其特征是反復(fù)發(fā)作的上腹部疼痛伴進(jìn)行性胰腺內(nèi)、外分泌功能減退及喪失,從而導(dǎo)致生活質(zhì)量下降甚至預(yù)期壽命縮短,患者罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)也將有所增加[1]。由于胰頭的炎性腫大,許多慢性胰腺炎患者需要手術(shù)治療局部并發(fā)癥,減輕頑固性腹痛,延緩疾病的發(fā)展,但不能逆轉(zhuǎn)病理過程。慢性胰腺炎合并膽管梗阻、十二指腸梗阻、假性動(dòng)脈瘤、大血管侵犯、巨大胰腺假性囊腫、胰瘺和疑有惡變者,應(yīng)盡早手術(shù)治療[2]。胰十二指腸切除術(shù)(pancreatoduodenectomy,PD)中的Whipple術(shù)和保留幽門的胰十二指腸切除(pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy,PPPD),以及保留十二指腸的胰頭切除術(shù)(duodenum-preserving pancreatic head resection,DPPHR)是慢性胰腺炎患者的重要手術(shù)治療選擇。傳統(tǒng)的PD作為一線治療方法已使用多年,但其并發(fā)癥發(fā)生率、致死率較高,且患者生活質(zhì)量下降明顯[3-4]。由于PD為多器官切除術(shù),會(huì)切除胰腺頭部、肝外膽管系統(tǒng)及十二指腸,而十二指腸、肝外膽管系統(tǒng)均不直接參與胰腺的炎癥過程,其缺失會(huì)導(dǎo)致胰腺內(nèi)分泌和外分泌功能受損,有學(xué)者認(rèn)為這是過度治療[5-8]。Beger術(shù)和Frey術(shù)是DPPHR中的主要技術(shù),但哪種手術(shù)方式是治療慢性胰腺炎胰頭病變的最佳選擇仍存在爭(zhēng)議。為了進(jìn)一步評(píng)估這些手術(shù)方法的優(yōu)缺點(diǎn),作者進(jìn)行了meta分析,以期為臨床決策提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索1990年1月至2022年9月間發(fā)表的臨床對(duì)照試驗(yàn)(地區(qū)及語(yǔ)言不限),檢索數(shù)據(jù)庫(kù)為PubMed、Cochrane Library、Web of Science、EMBASE、萬方、維普、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索關(guān)鍵詞包括:“chronic pancreatitis”“pancreatitis”“pancreaticoduodenectomy”“pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy”“Whipple procedure”“PD”“PPPD”“duodenum-preserving”“duodenum-preserving pancreaticoduodenectomy”“Beger procedure”“Frey procedure”“DPPHR”“pancreatic head resection”“慢性胰腺炎”“胰十二指腸切除術(shù)”“保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)”“保留十二指腸的胰頭切除術(shù)”。

1.2 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取,如遇分歧則通過討論或由第3位研究者協(xié)助解決。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)提取以下信息:(1)被納入文獻(xiàn)的作者與發(fā)表時(shí)間。(2)試驗(yàn)組與對(duì)照組的樣本量及具體手術(shù)情況。(3)各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)。最后雙方交叉核對(duì)。本研究方案已在PROSPERO登記,登記號(hào)為CRD42022329598。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究人群:診斷為慢性胰腺炎的患者。(2)試驗(yàn)組施行DPPHR,對(duì)照組施行PD(PD包含Whipple術(shù)和PDDD),其中,將PD、Whipple術(shù)、PPPD分別作為檢索詞進(jìn)行檢索,并將研究中提到的PD、Whipple術(shù)和PDDD均歸入對(duì)照組。(3)結(jié)局指標(biāo):疼痛的緩解、手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥、術(shù)后新發(fā)外分泌功能不全、術(shù)后新發(fā)糖尿病等。(4)研究類型:所有的對(duì)照試驗(yàn),包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)和非RCT。

1.3.2排除標(biāo)準(zhǔn)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)道、綜述、病例數(shù)少于5例的研究、研究對(duì)象未進(jìn)行手術(shù)治療或經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為非慢性胰腺炎患者的研究、重復(fù)發(fā)表的研究、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)缺失或因無法獲取全文而未能提取相應(yīng)數(shù)據(jù)的研究。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用Cochrane Handbook 6.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(RCT)和紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale,NOS)工具(非RCT)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Stata15.1軟件進(jìn)行meta分析。二分類變量采用優(yōu)勢(shì)比(odds ratio,OR)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量;連續(xù)型數(shù)據(jù)采用均數(shù)差(mean differen,MD)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,各效應(yīng)量均提供其95%CI。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),若P>0.1;I2<50%,提示無異質(zhì)性,采取固定效應(yīng)模型;反之則采取隨機(jī)效應(yīng)模型,并分析可能的異質(zhì)性來源。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)包含大于10個(gè)原始研究的meta分析繪制漏斗圖[9],并用Egger與Begg檢驗(yàn)漏斗圖的不對(duì)稱性。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果及文獻(xiàn)特征

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 347篇,其中311篇來源于PubMed,741篇來源于Embase,295篇來源于Cochrane。去除重復(fù)文獻(xiàn)914篇,剩余文獻(xiàn)通過題目和摘要內(nèi)容進(jìn)行初次篩選。排除沒有相關(guān)干預(yù)的文獻(xiàn)305篇,排除綜述、meta分析等219篇。初篩后確定390篇合格文獻(xiàn),再次進(jìn)行篩選。排除沒有相關(guān)干預(yù)的文獻(xiàn)142篇,排除不可獲取全文的文獻(xiàn)53篇,排除沒有目標(biāo)結(jié)局指標(biāo)或所需數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn)178篇。經(jīng)逐層篩選最終納入17項(xiàng)研究[10-26],其中包含5項(xiàng)RCT,3項(xiàng)前瞻性非RCT,9項(xiàng)回顧性研究;納入患者1 332例,DPPHR組700例,PD/PPPD組632例;10項(xiàng)研究比較了PD/PPPD與DPPHR,2項(xiàng)研究同時(shí)比較了PD/PPPD、Frey和Beger,見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 質(zhì)量評(píng)估

納入的5項(xiàng)RCT均參考Cochrane Handbook6.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,見圖1、2。其他12項(xiàng)非RCT采用NOS進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),見表2。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)概述圖

表2 質(zhì)量評(píng)價(jià)NOS結(jié)果

2.3 結(jié)果分析

2.3.1術(shù)后疼痛緩解

DPPHR組與PD組術(shù)后疼痛緩解率比較無明顯差異(P=0.198)[10-12,14,16-19,21,23,25-26]。亞組分析結(jié)果顯示,Frey組與PD組術(shù)后疼痛緩解率比較無明顯差異(P=0.711)[11,16,25-26];Beger組和PD組術(shù)后疼痛緩解率比較無明顯差異(P=0.652)[17,21,25],見表3。

表3 meta分析結(jié)果

2.3.2術(shù)后新發(fā)糖尿病

DPPHR組與PD組術(shù)后新發(fā)糖尿病發(fā)生率比較無明顯差異(P=0.054)[10-11,13,16-18,21-23,26]。亞組分析結(jié)果顯示,Frey組術(shù)后新發(fā)糖尿病發(fā)生率明顯低于PD組(P=0.005)[11,16,21];Beger組術(shù)后新發(fā)糖尿病發(fā)生率明顯低于PD組(P=0.005)[17,21],見表3。

2.3.3術(shù)后新發(fā)外分泌功能不全

DPPHR組術(shù)后新發(fā)外分泌功能不全發(fā)生率明顯低于PD組(P=0.001)[10-11,13,16,18-19,21-23,26]。亞組分析結(jié)果顯示,Frey組與PD組新發(fā)外分泌功能不全發(fā)生率比較無明顯差異(P=0.142)[11,16,21];Beger組與PD組新發(fā)外分泌功能不全發(fā)生率比較無明顯差異(P=0.595)[21],見表3。

2.3.4術(shù)后并發(fā)癥

DPPHR組與PD組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較無明顯差異(P=0.068)[10-14,16-20,22-23,25-26]。亞組分析結(jié)果顯示,DPPHR組與PD組胰瘺發(fā)生率比較無明顯差異(P=0.788)[10-13,16-19,22-23,26];DPPHR組胃排空延遲發(fā)生率明顯低于PD組(P=0.001)[11,13,17-19,23,26];DPPHR組與PD組膽瘺發(fā)生率無明顯差異(P=0.083)[18,23,26],見表3。

2.3.5其他指標(biāo)

與PD組比較,DPPHR組術(shù)中出血量更低[13,18-19,24],手術(shù)時(shí)間[11,13,16,18-19,23-24]和住院時(shí)間[13,16,18,24]更短,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),見表3。

2.4 發(fā)表偏倚

術(shù)后并發(fā)癥的Egger’s test=0.023,表明可能存在發(fā)表偏倚。剩余漏斗圖的Egger’s test和Begg’s test值均大于0.05,表明不存在明顯發(fā)表偏倚,見圖3。

A:術(shù)后疼痛緩解;B:術(shù)后新發(fā)糖尿病;C:術(shù)后新發(fā)外分泌功能不全;D:術(shù)后并發(fā)癥;E:胰瘺。圖3 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)漏斗圖

3 討 論

慢性胰腺炎的頑固性腹痛可通過某些有創(chuàng)干預(yù)措施來緩解,例如內(nèi)鏡治療和手術(shù)治療。研究顯示[27-28],手術(shù)比內(nèi)鏡治療更能長(zhǎng)期緩解疼痛,這可能是因?yàn)槭中g(shù)治療不僅可以通過引流降低胰腺導(dǎo)管高壓,還能去除引起神經(jīng)改變和疼痛的炎性組織[29-30]。目前,治療慢性胰腺炎的手術(shù)方式包括PD/PPPD和DPPHR(包含Beger和Frey等),其原理都在于切除腫大胰頭,解除周圍組織壓迫,改善患者癥狀。PD/PPPD是治療胰腺腫瘤、壺腹部腫瘤等的主要術(shù)式,可根治性切除病灶。但慢性胰腺炎為良性疾病,切除過多不參與胰腺炎癥反應(yīng)的器官可能導(dǎo)致過度治療。DPPHR能盡量少地切除周圍組織,保留胃、十二指腸、膽管等,對(duì)患者術(shù)后生活質(zhì)量的影響較小。DIENER等[13]認(rèn)為,PD/PPPD和DPPHR均能有效減輕慢性胰腺炎患者的疼痛,但兩組間未觀察到慢性胰腺炎術(shù)后生活質(zhì)量的差異,DPPHR相比于PD/PPPD不存在優(yōu)勢(shì)。BEGER等[31]認(rèn)為,前者的研究中不同手術(shù)方式間存在巨大的異質(zhì)性,不同組間慢性胰腺炎嚴(yán)重程度的分布存在明顯不均勻性;手術(shù)后新發(fā)糖尿病和外分泌功能不全的數(shù)據(jù)并非測(cè)量術(shù)前、術(shù)后糖代謝狀態(tài)和外分泌功能障礙程度的結(jié)果;與慢性胰腺炎相關(guān)的再手術(shù)率存在相互矛盾的記錄。哪種手術(shù)方式是治療慢性胰腺炎的最佳選擇仍存在較大爭(zhēng)議。Beger術(shù)和Frey術(shù)是DPPHR中的2種主要手術(shù)技術(shù),兩者不同之處在于Beger術(shù)為胰頭切除側(cè)與空腸袢行對(duì)端吻合術(shù),而Frey術(shù)則需縱向切開胰管引流,做胰管空腸側(cè)-側(cè)吻合。有學(xué)者認(rèn)為,Beger與PD相比,能完全緩解大多數(shù)患者的疼痛,但無法減少外分泌功能不全;Frey術(shù)能夠更好地保留患者胰腺外分泌功能,但在大多數(shù)情況下不能完全緩解疼痛[32]。有meta分析結(jié)果顯示,Beger術(shù)和Frey術(shù)兩者與PD相比均能改善生活質(zhì)量和緩解疼痛,且效果相當(dāng)[33]。因此,本研究納入了更多、更新的研究并分別進(jìn)行亞組分析,以驗(yàn)證和評(píng)估這兩種相互矛盾的結(jié)論。

在術(shù)后疼痛緩解率方面,本研究結(jié)果顯示,DPPHR組與PD組、Frey組與PD組、Beger組和PD組比較均無明顯差異,提示胰頭的炎癥性改變是慢性胰腺炎患者出現(xiàn)頑固性疼痛的重要原因,DPPHR與PD均包括胰頭切除,即使切除較少量的胰腺組織,也能達(dá)到有效緩解疼痛的目的。DPPHR能保留更多正常的胰腺組織,有利于胰腺功能的保存。本研究結(jié)果顯示,在新發(fā)糖尿病方面,DPPHR組與PD組無明顯差異,符合胰腺的解剖及生理特點(diǎn),因?yàn)閮煞N手術(shù)方式均為切除胰頭病變,而含有B細(xì)胞的胰島主要分布在胰尾。MALFERTHEINER等[34]進(jìn)行的研究表明,十二指腸在餐后胰腺多肽分泌和釋放的調(diào)節(jié)中起重要作用。DPPHR能更好地保留胰腺外分泌功能,這與本研究結(jié)果一致,DPPHR組術(shù)后新發(fā)外分泌功能不全發(fā)生率更低,這有利于促進(jìn)患者術(shù)后消化功能的恢復(fù)及生活質(zhì)量的改善。外科醫(yī)生尤為關(guān)注手術(shù)的安全性,SOHN等[35]報(bào)道手術(shù)致死率低于3%;一項(xiàng)單中心大樣本研究[36]報(bào)道DPPHR致死率為0.8%。本研究結(jié)果顯示,DPPHR組與PD組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異(P=0.068)。胰瘺是導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)腹腔大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素,本研究結(jié)果顯示,DPPHR組與PD組胰瘺發(fā)生率比較無明顯差異(P=0.788);DPPHR組胃排空延遲發(fā)生率更低(P=0.001)。提示保留胃十二指腸通道連續(xù)能降低胃排空延遲的發(fā)生,而PD切除胃十二指腸、行消化道改道會(huì)損傷胃蠕動(dòng),導(dǎo)致十二指腸殘端缺血,影響胃竇肌的生理機(jī)制。此外,DPPHR組在術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間方面有明顯優(yōu)勢(shì)。與PD組比較,DPPHR組術(shù)中出血量更低,手術(shù)時(shí)間和住院時(shí)間更短,不僅能減少因輸血、麻醉帶來的各類風(fēng)險(xiǎn),使高齡或既往基礎(chǔ)疾病患者獲得更多的手術(shù)機(jī)會(huì),降低治療費(fèi)用,減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),提高醫(yī)療資源利用率,對(duì)減少院內(nèi)感染的發(fā)生也至關(guān)重要。

本研究仍存在一定局限性。納入的研究大多數(shù)為外國(guó)研究,納入人群多是由酒精引起的慢性胰腺炎患者,而我國(guó)慢性胰腺炎的主要病因與其并不相同,研究人群可能存在異質(zhì)性;不同中心在外科醫(yī)生技術(shù)成熟度、手術(shù)經(jīng)驗(yàn)、手術(shù)技巧、手術(shù)偏好方面存在差異,可能影響手術(shù)的療效和安全性;疼痛等主觀指標(biāo)來自患者的自我描述,個(gè)體之間對(duì)疼痛的體驗(yàn)有較大差異,雖然采用了綜合疼痛評(píng)估工具,但仍可能存在不一致、不充分的地方,引起偏倚。未來仍需要更多高質(zhì)量的臨床研究,尤其是符合我國(guó)實(shí)際的高質(zhì)量臨床研究。

綜上所述,對(duì)于具有手術(shù)指征的慢性胰腺炎患者,DPPHR手術(shù)是安全有效的手術(shù)方式。DPPHR與PD/PPPD在疼痛緩解、術(shù)后新發(fā)糖尿病、術(shù)后并發(fā)癥方面無明顯差異;但DPPHR在術(shù)后新發(fā)外分泌不足、胃排空延遲、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間方面具有一定優(yōu)勢(shì)。DPPHR中的Beger術(shù)和Frey術(shù)在安全性和有效性方面無明顯差異,如何選擇應(yīng)依據(jù)患者的具體情況(如是否合并胰管結(jié)石、胰管結(jié)石的位置等)。