馬詩瑜 鄭嵐 陳敬賢 徐佳悅 卞曉嵐

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院 1. 藥劑科；2. 中醫(yī)科 上海 200023）

隨著我國新型冠狀病毒感染（COVID-19）已進入實施“乙類乙管”政策新階段，我們主要堅持強化重點人群保護，努力實現(xiàn)“保健康、防重癥”的工作目標[1]。根據(jù)《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》，小分子抗病毒藥物的盡早使用，可以使有重癥風險因素的輕型或中型新冠感染患者避免進展為重癥或危重癥。目前，用于新冠病毒感染治療的口服小分子抗病毒藥物主要有3 種，即奈瑪特韋/利托那韋組合包裝、阿茲夫定和莫諾拉韋，其主要作用機制為抑制多聚蛋白水解和病毒復制RNA 聚合酶[1-2]。然而小分子抗病毒的藥物使用過程中，可能出現(xiàn)潛在的不良反應[2]。臨床藥師的參與，對新型小分子抗病毒藥物的使用起到合理用藥監(jiān)護作用。

1 病史摘要和治療經(jīng)過

1.1 阿茲夫定可能引起的轉(zhuǎn)氨酶水平升高、血小板計數(shù)升高

患者男，64 歲，高血壓10 余年，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）30.33 kg/m2，口服纈沙坦膠囊、苯磺酸氨氯地平控制血壓；高脂血癥30 余年；否認其他慢性疾病史。于2022年11月22 日無明顯誘因下出現(xiàn)胸悶氣喘，伴發(fā)熱、咽痛、心悸，Tmax39.8 ℃，偶有咳嗽（痰少色白），血壓異常升高，BPmax170/110 mmHg，期間患者自測新冠抗原（+），自行對癥予布洛芬、氨酚偽麻美芬片（日片）+氨麻美敏片Ⅱ（夜片）退熱。后患者持續(xù)有胸悶，于12 月28 日至我院急診就診，胸部CT 示兩肺炎性改變（散在模糊滲出灶主要位于右肺上/中/下葉和左肺上/下葉，全肺感染比例小于30%），血常規(guī)示：白細胞計數(shù)5.8×109/L，中性粒細胞% 73.1%↑，血小板計數(shù)218×109/L，淋巴細胞% 18.8%↓，C 反應蛋白（CRP）81 mg/L↑；肝腎功能指標均正常。予以阿奇霉素0.5 g ivgtt qd 抗感染治療（3 d），復方甲氧那明膠囊（鹽酸甲氧那明12.5 mg+那可丁7 mg+氨茶堿25 mg+馬來酸氯苯那敏2 mg）2 粒bid po鎮(zhèn)咳（3 d），氨溴索30 mg iv qd 化痰治療（3 d）。12 月31 日患者仍覺胸悶心悸、乏力，活動后明顯加重，至急診就醫(yī)，對癥予以阿茲夫定5 mg qd po 行抗病毒治療。2023年1 月3 日患者胸悶心慌較前加重，肝功能檢測示肝酶水平升高[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）151 IU/L↑，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）99 IU/L↑，堿性磷酸酶（ALP）190 IU/L↑]，遂停用阿茲夫定。血常規(guī)：白細胞計數(shù)7.07×109/L，中性粒細胞% 72.7%↑，淋巴細胞% 17.5%↓，血小板計數(shù)504×109/L↑，CRP 66 mg/L↑。遂予地塞米松5 mg ivgtt qd 對癥治療，異甘草酸鎂注射液100 ml ivgtt qd 保肝。于1 月5 日收治入院，入院西醫(yī)診斷：①肺部感染；②肝功能不全；③高血壓3 級；④高脂血癥。中醫(yī)診斷：①痰濕蘊肺證；②咳嗽病。

患者1 月6 日晨靜息狀態(tài)下手指脈氧99%，血常規(guī)示：白細胞計數(shù)7.81×109/L，中性粒細胞% 75.1%↑，淋巴細胞% 16.0%↓，血小板計數(shù)506×109/L↑，CRP 14 mg/L↑；肝功能提示：ALP 124 IU/L 已恢復到正常值范圍（38～126 IU/L），ALT 102 IU/L↑，AST 48 IU/L↑。繼續(xù)化痰、保肝、抗炎治療，指導患者進行俯臥位通氣。1月7 日胸部CT 提示雙肺炎性病變較1 月3 日稍吸收（全肺感染比例減少至2.6%），患者四診合參中醫(yī)證屬咳嗽病，使用中藥飲片7 帖?；颊哂? 月9 日胸悶心悸較前緩解，乏力、自汗盜汗好轉(zhuǎn)，總體病情較前明顯好轉(zhuǎn)，經(jīng)上級醫(yī)師同意，準予出院?；颊吆罄m(xù)于1 月14 日隨訪，肝功能已恢復正常（ALT 10～64 IU/L, AST 8～40 IU/L），血小板計數(shù)進行性下降。

1.2 Paxlovid 可能引起的肝功能不全

患者女，90 歲，BMI 23.44 kg/m2，有帕金森病史多年，平素口服多巴絲肼片、鹽酸普拉克索緩釋片；既往有腔梗病史，服用阿司匹林?；颊?022年12 月25 日無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，Tmax38.6 ℃，伴有咳嗽咳痰，痰少難咳，胸悶氣喘，期間患者曾自行服用Paxlovid 進行對癥治療，未發(fā)現(xiàn)有任何不適?；颊?023年1 月1 日在家突發(fā)口吐白沫，伴有胸悶氣喘，納寐差，二便失禁，手指脈氧降至60%左右，遂由救護車送至我院急診，查血常規(guī)示：白細胞計數(shù)6.76×109/L，中性粒細胞% 84.8%↑，淋巴細胞% 7.4%↓，淋巴細胞計數(shù) 0.50×109/L↓，CRP 173 mg/L↑。肝腎功能示：ALT 371 IU/L↑，ALP 213 IU/L↑，AST 129 IU/L↑，總膽紅素10.5 μmol/L↑，膽汁酸11.6 μmol/L↑，肌酐101 μmol/L↑。心功能示：肌酸激酶5 753 IU/L↑，肌酸激酶同功酶（CK MB） 84.2 ng/mL↑，肌紅蛋白6 499.8 ng/mL↑，高敏肌鈣蛋白I 52.1 pg/mL↑。胸部CT 示：兩肺散在炎癥，右肺為著，右肺上葉局部小支氣管輕度擴張，兩肺感染比例小于20%，兩側(cè)下葉胸膜增厚黏連。新冠病毒核酸檢測陽性，新冠病毒ORF1ab 基因陽性，新冠病毒N 基因陽性。予頭孢曲松2 g qd ivgtt抗感染、氨溴索30 mg iv qd 化痰對癥處理。患者收入病房治療，入院西醫(yī)診斷：①肺部感染；②心功能不全；③肝功能不全；④腎功能不全；⑤帕金森病。中醫(yī)診斷：①氣營兩燔證；②咳嗽病。予以異甘草酸鎂注射液20 mL ivgtt qd、阿拓莫蘭 1 800 ng ivgtt qd 保肝治療，維生素C 2 g ivgtt qd、維生素B60.2 g ivgtt qd 營養(yǎng)支持，吸氧治療，同時予以甲潑尼龍40 mg qd 沖擊治療，囑患者盡量側(cè)臥位。1 月3 日發(fā)現(xiàn)患者煩躁不安，大便難排，夜寐尚安，咳嗽咳痰，胸悶，舌淡，苔白，脈細，按照中醫(yī)溫病理論屬溫病后期——氣營兩燔證夾雜痰濕蘊肺證，使用中藥飲片7 帖?；颊?月5日血常規(guī)示：白細胞計數(shù)7.03×109/L，中性粒細胞% 91.0%↑，淋巴細胞% 4.5%↓，淋巴細胞計數(shù)0.32×109/L↓，CRP 99 mg/L↑。肝腎功能示：ALT 和ALP 已恢復至正常值范圍（ALT 10 ～64 IU/L；ALP 38～126 IU/L），肌酐97 μmol/L（正常范圍53 ～97 μmol/L），AST 118 IU/L↑。心功能示：肌酸激酶737 IU/L↑，CK MB 水平7.7 ng/mL↑，肌紅蛋白定量220.3 ng/mL↑?；颊?月7 日新型冠狀病毒核酸檢測陰性，新冠病毒ORF1ab 基因陰性，新冠病毒N 基因陰性。血常規(guī)示：白細胞計數(shù)5.96×109/L，中性粒細胞% 81.2%↑，淋巴細胞% 9.7%↓，淋巴細胞計數(shù)0.58×109/L↓，CRP 20 mg/L↑。肝腎功能示：AST 83 IU/L↑。心功能示：肌酸激酶369 IU/L↑，CK MB 水平5.9 ng/mL↑，肌紅蛋白定量154.9 ng/mL↑。1月9 日患者胸部CT 示炎癥明顯好轉(zhuǎn)（兩肺散在炎癥，兩肺感染比例小于10%，較前片吸收，右肺上葉局部小支氣管輕度擴張，兩側(cè)下葉胸膜增厚黏連），經(jīng)上級醫(yī)師同意，予出院。

2 討論與結(jié)論

第1 例患者于急診28 日就診時肝腎功能及血小板計數(shù)均正常，使用了阿奇霉素、復方甲氧那明膠囊、氨溴索對癥治療3 d 后效果不佳，病情加重后又至急診使用阿茲夫定進行抗病毒治療，依然效果不佳，于我院第3 次就診時發(fā)現(xiàn)肝功能異常和血小板計數(shù)升高，考慮可能是藥物引起。第2 例患者于家中自行使用Paxlovid 后，出現(xiàn)肝功能異常。同時該患者腎功能、肌酐指標曾出現(xiàn)輕微偏高，但考慮患者病毒性心肌炎，也會影響肌酐指標，因此認為藥物引起急性腎功能損害的依據(jù)不足。

對于藥物使用與不良反應的因果關(guān)系評估，主要使用準確性高、使用廣泛的諾氏（Naranjo）評估量表[3]。根據(jù)該量表，阿茲夫定引起血小板計數(shù)升高的量表評分為7 分，阿茲夫定引起肝功能異常的量表評分為5 分，Paxlovid 引起肝功能異常的量表評分為5 分，均屬于“很可能”。新冠病毒感染對于呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)有廣為人知的危害作用，COVID-19 患者通常有輕度血小板減少癥，平均血小板體積（MPV）增加和血小板過度活躍[4]，但病毒感染并不會引起血小板計數(shù)升高[4-5]。SARSCoV-2[6-7]引起肝損傷主要包括直接肝毒性或間接肝損傷[8]。COVID-19 患者肝酶異常的模式以AST 水平高于ALT 水平而著稱，且主要出現(xiàn)在ICU 中。本研究中報道的兩例患者中均未出現(xiàn)嚴重急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），也并非是ICU 中的病例，同時患者的AST 指標也并沒有高于ALT，認為兩者的肝功能異?？赡苁遣《颈旧硪鸬慕Y(jié)論證據(jù)不足[8]。結(jié)合阿茲夫定說明書[9]（常見轉(zhuǎn)氨酶水平升高和血小板計數(shù)升高的不良反應）和Paxlovid 薈萃分析[10]（偶見肝功能異常的不良反應）的提示，兩例病例很可能屬于小分子抗病毒藥物引起的藥物不良反應。

根據(jù)國際醫(yī)學組織理事會（CIOMS）的藥物性肝損傷（DILI）的診斷標準認定[3]，第1 例患者屬于膽汁淤積型—肝臟生化學檢查異常[R＜2，ALT 和ALP 未達到正常值上限（ULN）的5 倍和2 倍]，第2 例患者屬于混合型—肝臟生化學檢查異常（3＜R＜5，ALP 未達到ULN的2 倍）。根據(jù)國際嚴重不良反應協(xié)會（iSAEC）的DILI生化學診斷標準，第2 例患者已符合DILI 的不良反應情況（ALT ≥5×ULN）[3]。對DILI 的因果關(guān)系評估中，主要使用RUCAM 評分法[3]，兩例患者均大于8 分，有非?？赡艿南嚓P(guān)性。由于治療新冠病毒性感染的小分子抗病毒藥物，之前均有用于艾滋病治療的臨床經(jīng)驗，參照《艾滋病藥物性肝損傷中西醫(yī)協(xié)同治療專家共識》[11]，兩例均屬于艾滋病藥物引起的肝毒性（輕度1～2 級），第1 例患者考慮到已有血小板計數(shù)升高的不良反應，臨床醫(yī)生和藥師考慮新冠病毒感染進程中本身對凝血功能造成的不良影響，因此予以停藥保肝處理。第2 例患者中，考慮到患者的ALT＞5×ULN，AST＞3×ULN，參考FDA藥物臨床試驗中的停藥標準，臨床醫(yī)生和藥師予以停藥保肝處理。

對于肝功能異常的治療[3]，指南中推薦使用甘草酸制劑聯(lián)合還原型谷胱甘肽，異甘草酸鎂制劑不良反正主要有可能出現(xiàn)低鉀血癥、水鈉潴留、浮腫等假性醛固酮癥的危險，藥師應及時關(guān)注患者的血壓和電解質(zhì)情況。阿拓莫蘭長期大劑量使用時主要報道有藥疹發(fā)生的可能性，藥師應密切關(guān)注患者的皮膚是否有藥疹的出現(xiàn)。

針對兩位患者的新冠病毒感染，中藥處方參照第十版診療方案開具[2]。第1 位患者以清肺排毒湯加減二陳湯進行治療；第2 位患者以針對氣營兩燔證的犀角地黃湯進行治療。除此之外，針對患者前期使用類似艾滋病藥物可能造成的不良反應，使用具有保肝作用的赤芍、牡丹皮、黃芩、板藍根、蕓香科類中藥進一步改善患者癥狀。針對患者大便不通的癥狀，采用通腑瀉濁、涼血解毒的思路進行治療。在此用藥過程中，藥師和醫(yī)生應關(guān)注患者是否有繼發(fā)不良反應以及胃腸道不適等癥狀，并密切監(jiān)測患者生化指標。

本研究報道和分析肺部感染患者使用新型小分子抗病毒藥物可能出現(xiàn)的不良反應以及診治過程，并通過醫(yī)生和臨床藥師共同指導和干預改善患者的不良反應癥狀，探索建立中西藥聯(lián)合治療的藥學監(jiān)護模式，為臨床安全用藥提供保障。

致謝：感謝中醫(yī)科醫(yī)生阮銘、朱文華、胡超，規(guī)培住院醫(yī)師傅書山、周德君、陳明，以及護理部團隊對上述病例用藥監(jiān)護過程中提供的指導和幫助。