研究人員發(fā)現(xiàn)帕金森病的“非常規(guī)”機制

澳大利亞的一項新研究發(fā)現(xiàn)了一種名為optineurin（OPTN）的蛋白質(zhì)如何以一種獨特的方式清除大腦中受損的線粒體，我們可能距離開發(fā)帕金森病的治療方法又近了一步。線粒體是我們細胞的動力源。它們將氧氣與食物中的燃料分子（糖和脂肪）結(jié)合，將它們分解以產(chǎn)生能量。當(dāng)線粒體有缺陷時，細胞就沒有足夠的能量，未使用的氧氣和燃料分子會在細胞中積聚，從而造成損害。線粒體損壞與多種疾病有關(guān)，包括帕金森病。

當(dāng)線粒體分解時，它們通常會被人體的垃圾處理系統(tǒng)清除并回收，這一過程稱為線粒體自噬。沃爾特和伊麗莎霍爾研究所 (WEHI) 的研究人員研究了去除受損線粒體的分子機制，特別是在帕金森病的情況下，在此過程中取得了重要發(fā)現(xiàn)。

身體清除受損線粒體的方式是一個級聯(lián)過程。PINK1蛋白監(jiān)測線粒體健康狀況。當(dāng)檢測到問題時，它會激活另一種蛋白質(zhì)Parkin來標(biāo)記受損的線粒體以將其清除。然后，這兩種蛋白質(zhì)在第三種蛋白質(zhì)OPTN的幫助下，在出現(xiàn)故障的線粒體周圍形成一個細胞“垃圾袋”。

所有這些研究人員都已經(jīng)知道了。然而，他們在研究中發(fā)現(xiàn)，OPTN通過與一種名為TBK1的酶結(jié)合來識別并去除受損的線粒體。雖然研究人員知道OPTN的存在并且它在這一過程中發(fā)揮著作用，但迄今為止其作用方式尚不清楚。

“雖然有許多蛋白質(zhì)將受損的細胞材料與垃圾處理機制連接起來，但我們發(fā)現(xiàn)OPTN以一種非常規(guī)的方式做到這一點，這與我們從類似蛋白質(zhì)中看到的任何其他方式都不同，”該論文的通訊作者拉扎羅說?！斑@一發(fā)現(xiàn)意義重大，因為人類大腦依靠OPTN通過PINK1和Parkin驅(qū)動的垃圾處理系統(tǒng)降解線粒體?！?/p>

在帕金森病中，PINK1和Parkin的突變會導(dǎo)致大腦中受損線粒體的積累，從而導(dǎo)致震顫和僵硬，這是神經(jīng)退行性疾病的標(biāo)志。研究人員表示，發(fā)現(xiàn)OPTN與TBK1的相互作用可能會帶來新的治療方法。

該研究的主要作者戈恩說：“其他蛋白質(zhì)不需要TBK1來幫助它們觸發(fā)這種降解過程，這使得OPTN在我們的身體如何去除線粒體方面成為一個真正的異常值。這使我們能夠了解涉及TBK1作為潛在藥物靶點的這條通路的特征，這是我們尋找新的帕金森病治療方法的重要一步?！?/p>

研究人員表示，這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)利用OPTN作用機制的治療方法打開了大門。戈恩說：“最終目標(biāo)是找到一種方法來提高體內(nèi)（尤其是大腦）的PINK1/Parkin線粒體自噬水平，以便更有效地去除受損的線粒體。我們還希望設(shè)計一種可以模仿OPTN作用的分子，這樣即使沒有PINK1或Parkin，受損的線粒體也可以被去除。鑒于OPTN對于激活我們大腦中的垃圾處理系統(tǒng)至關(guān)重要，這可以防止受損線粒體在該區(qū)域的積累，這是帕金森病的重要前兆?！?/p>

雖然該研究結(jié)果的臨床應(yīng)用還需要數(shù)年時間，但計劃進行更多研究，以更好地理解OPTN這樣做的原因。

“我們的下一步是與WEHI的帕金森病中心合作，驗證我們在神經(jīng)元模型系統(tǒng)中的發(fā)現(xiàn)，以了解OPTN為何會出現(xiàn)這種行為，這將進一步深入了解我們?nèi)绾吾槍PTN和TBK1來增強PINK1患者的治療選擇未來的帕金突變，”戈恩說。

該研究發(fā)表在美國《分子細胞》雜志上。