陳濟(jì)川，饒顯俊，黃 飛，王智元，于國(guó)靜，陳會(huì)君

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150000；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150000）

癌癥是一種破壞性疾病，常伴有多器官?lài)?yán)重?fù)p害?；煵捎眉?xì)胞毒性藥物有效殺傷癌細(xì)胞，是臨床上抗癌的主要治療手段[1]。蒽環(huán)類(lèi)藥物（anthracycline，ANT）是臨床長(zhǎng)期應(yīng)用的一類(lèi)高效廣譜抗腫瘤藥物，新的生物、小分子及靶向藥物的出現(xiàn)并沒(méi)有取代其應(yīng)用，反而趨向于將ANT與其他化療藥物聯(lián)合以最大化治療效應(yīng)。這尤其體現(xiàn)在乳腺癌、淋巴瘤、白血病及兒童癌癥的化療方案中[2]。然而，來(lái)自臨床研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用ANT化療方案的患者存在心臟毒性。數(shù)據(jù)顯示，高達(dá)45.61%的應(yīng)用蒽環(huán)類(lèi)藥物化療方案的兒童患者產(chǎn)生了心臟毒性[3]。

化療藥物心臟毒性是近年來(lái)才為學(xué)者廣泛重視的交叉學(xué)科領(lǐng)域，現(xiàn)代癌癥化療幸存者的數(shù)量增長(zhǎng)及長(zhǎng)期生存使得化療藥物心臟毒性問(wèn)題愈加尖銳。氧化應(yīng)激作為ANT心臟毒性的經(jīng)典機(jī)制，與之相對(duì)的抗氧化治療成為了現(xiàn)今的研究焦點(diǎn)。盡管目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基于臨床前研究的成果斐然，但被評(píng)估的藥物中絕大部分未能轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用[4]。從氧化應(yīng)激的角度探索中藥干預(yù)蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的機(jī)制，可能成為當(dāng)下抗氧化治療發(fā)展的突破口。筆者檢索了近年來(lái)發(fā)表的有關(guān)中藥通過(guò)調(diào)控氧化應(yīng)激干預(yù)ANT心臟毒性的文獻(xiàn)，以期為從中藥中找到安全有效的抗氧化劑來(lái)為減輕ANT心臟毒性提供思路與參考。

1 蒽環(huán)類(lèi)藥物誘發(fā)心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激的機(jī)制

氧化應(yīng)激常常在活性氧/活性氮和抗氧化系統(tǒng)之間的平衡被打破時(shí)發(fā)生，活性氧（ROS）是不穩(wěn)定的化學(xué)分子，如過(guò)氧化氫（H2O2）等；活性氮（RNS）屬于分子家族，如一氧化氮（NO）等[5]。ROS在機(jī)體內(nèi)具有“雙刃劍”作用，低水平的ROS可以參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活動(dòng)，屬于多效性生理信號(hào)劑的一種，而高水平的ROS、RNS可通過(guò)耗盡內(nèi)源性抗氧化劑資源干擾心肌細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)，造成嚴(yán)重的心肌細(xì)胞損傷[6]。

1.1 心肌細(xì)胞是氧化應(yīng)激損傷的主要靶細(xì)胞 在機(jī)體中，線粒體是產(chǎn)生活性氧的主要場(chǎng)所。心肌耗氧量較大，促使線粒體在心肌中具有高密度，然而心肌細(xì)胞中的內(nèi)源性抗氧化劑水平較低。這使得心肌組織中ROS/RNS的平衡被打破時(shí)，抗氧化防御將被迅速壓倒，氧化應(yīng)激反應(yīng)即時(shí)激活[7]。ANT可以還原為不穩(wěn)定半醌代謝物，因其與線粒體內(nèi)膜上心磷脂的高親和性而形成復(fù)合物，進(jìn)而在心肌組織造成大量積累，導(dǎo)致線粒體嵴紊亂，抑制電子傳遞鏈中的復(fù)合物，從而造成線粒體能量代謝紊亂[8]。線粒體的損傷反過(guò)來(lái)可能導(dǎo)致線粒體膜通透性增加，以“全或無(wú)”的作用形式促使線粒體釋放細(xì)胞色素C，介導(dǎo)線粒體膜電位的快速丟失。這種正反饋調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)一步增加ROS的產(chǎn)生，并激活半胱天冬酶級(jí)聯(lián)的細(xì)胞凋亡進(jìn)程[9]。

1.2 催化金屬誘導(dǎo)氧化應(yīng)激發(fā)生 目前學(xué)界普遍認(rèn)為鐵代謝在誘發(fā)ANT心臟毒性的機(jī)制中占據(jù)主要位置。ANT誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)主要由還原型輔酶Ⅱ（NADPH）、細(xì)胞色素P450還原酶、黃嘌呤氧化酶等催化，通過(guò)將電子轉(zhuǎn)移給O2產(chǎn)生超氧化物陰離子（·O2-），其可以自行或經(jīng)由超氧化物歧化酶（SOD）催化加速產(chǎn)生H2O2[10]。H2O2在生理?xiàng)l件下可被過(guò)氧化氫酶（CAT）或谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）消除。然而在芬頓反應(yīng)下，H2O2和·O2-可產(chǎn)生毒性羥基自由基（·OH），在催化金屬如鐵、銅等的影響下其動(dòng)力學(xué)可顯著加快，發(fā)生快速氧化應(yīng)激反應(yīng)。催化金屬也可以通過(guò)形成ANT-Fe復(fù)合物誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。在存在氧化還原系統(tǒng)的情況下，ANT-Fe3+復(fù)合物可被還原為ANTFe2+，與氧原子反應(yīng)形成·O2-，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為H2O2，或催化芬頓反應(yīng)，產(chǎn)生·OH[11]。其余情況下，ANT-Fe2+能與H發(fā)生反應(yīng)直接產(chǎn)生·OH。ANT-Fe3+也可以通過(guò)分子內(nèi)氧化還原反應(yīng)，螯合鐵并形成·ANT-Fe2+。

2 中藥活性成分調(diào)控氧化應(yīng)激干預(yù)蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性機(jī)制

2.1 線粒體功能 線粒體電子傳遞鏈（ETC）是線粒體中ROS產(chǎn)生的主要位點(diǎn)。線粒體通過(guò)復(fù)合物Ⅰ-Ⅳ逐步轉(zhuǎn)移電子來(lái)合成ATP，在氧氣被消耗的同時(shí)，建立起質(zhì)子電化學(xué)梯度，存儲(chǔ)在電子中的能量由復(fù)合物Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ逐步提取，同時(shí)電子沿ETC穿過(guò)線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)移到H泵，構(gòu)成線粒體膜電位，最終通過(guò)復(fù)合物Ⅴ（ATP合酶）的作用生成ATP[12]。DOX對(duì)線粒體膜的破壞使得線粒體膜電位處于高水平，電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)中間體在單電子還原O位點(diǎn)的半衰期進(jìn)一步延長(zhǎng)，促使部分電子在復(fù)合物Ⅰ、Ⅲ兩個(gè)位點(diǎn)脫離ETC，與O2反應(yīng)形成超氧化物。同時(shí)ROS刺激mPTP持續(xù)開(kāi)放，使得線粒體腫脹、外膜破裂，并誘導(dǎo)相鄰的線粒體產(chǎn)生相似的變化，導(dǎo)致ROS暴發(fā)[13]。柚皮苷主要來(lái)源于蕓香科植物的果肉、果皮。KWATRA M等[14]發(fā)現(xiàn)其可提高DOX損傷的心肌細(xì)胞中GSH、SOD和CAT的活性，并可改善線粒體呼吸鏈功能，進(jìn)而抑制ROS過(guò)度釋放。環(huán)維黃楊星D（CVB-D）是從中藥黃楊中提取的類(lèi)固醇生物堿。GUO Q等[15]研究發(fā)現(xiàn)CVB-D有效阻滯了DOX誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞PGC-1α和NRF-1表達(dá)降低，同時(shí)提高了線粒體mtDNA含量，維持線粒體生物合成利用度。姜黃素是從姜黃根莖提取的主要活性成分[16]。五味子乙素（Sch B）是五味子中含量最高的木脂素[17]，兩者均可調(diào)控mPTP通道開(kāi)放狀態(tài)，抑制ROS釋放。

2.2 鐵死亡 鐵死亡是一種高度ROS依賴(lài)性的細(xì)胞死亡，與鐵穩(wěn)態(tài)紊亂和脂質(zhì)過(guò)氧化相關(guān)。鐵代謝紊亂可導(dǎo)致DNA氧化損傷、脂質(zhì)過(guò)氧化和膜損傷[18]。在GPX4和Co Q10氧化還原酶FSP1的調(diào)控下，芬頓反應(yīng)所產(chǎn)生的·OH參與了磷脂氫過(guò)氧化物（PLOOH）的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致磷脂重塑。鐵蛋白是儲(chǔ)存和消除多余鐵以減少細(xì)胞損傷和應(yīng)激的終點(diǎn)蛋白，在鐵穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。NCOA4可沉默下調(diào)SFXN1并阻斷SFXN1介導(dǎo)的線粒體Fe2+超載，并與鐵蛋白重鏈1（FTH1）共同介導(dǎo)鐵蛋白自噬。FTH1過(guò)表達(dá)可下調(diào)NCOA4和微管相關(guān)蛋白1輕鏈3α，從而抑制鐵死亡[19]。鐵輸出蛋白（FPN1）是介導(dǎo)細(xì)胞外排鐵的重要蛋白，可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鐵代謝。羥基酪醇（HT）屬橄欖苦苷的主要代謝物，研究發(fā)現(xiàn)HT可以通過(guò)螯合鐵進(jìn)而減輕H2O2和游離鐵介導(dǎo)的JNK和p38 MAP激酶的長(zhǎng)時(shí)間磷酸化[20]。黃芪甲苷Ⅳ（AS-Ⅳ）是從黃芪中提取的萜類(lèi)化合物。仲媛媛[21]研究發(fā)現(xiàn)，AS-Ⅳ可激活Nrf2/GPX4信號(hào)通路，并可影響FTH1、FPN1進(jìn)而調(diào)控鐵代謝，減輕自由鐵超載，抑制鐵死亡。

2.3 硝基氧化應(yīng)激 在心肌細(xì)胞中，低水平的NO是調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)與心肌收縮的重要因子，然而高水平的NO和超氧陰離子的合成可導(dǎo)致過(guò)氧亞硝酸鹽形成[22]。作為一種強(qiáng)效細(xì)胞氧化劑，過(guò)氧亞硝酸鹽可通過(guò)觸發(fā)proMMPs活化進(jìn)而導(dǎo)致組織損傷，亦可觸發(fā)DNA損傷等細(xì)胞毒性機(jī)制。一氧化氮合酶（NOS）是NO合成的限速酶，包括3種同工酶：iNOS、eNOS、nNOS。其中iNOS是硝基氧化應(yīng)激的過(guò)量NO的主要來(lái)源，eNOS的缺失可顯著改善DOX誘導(dǎo)的左心室功能障礙發(fā)展。nNOS是eNOS的下游效應(yīng)物，在β-腎上腺素能反應(yīng)中起主導(dǎo)作用，并在eNOS缺失后代償性過(guò)表達(dá)，進(jìn)而保護(hù)心肌[23]。RNS亦可以單電子反應(yīng)形式形成硝化酪氨酸（NT），并以此誘導(dǎo)電荷放出與蛋白質(zhì)構(gòu)象變化。白楊素主要存在于蜂蜜、蜂膠中。MANTAWY E M等[24]發(fā)現(xiàn)其可以同時(shí)抑制iNOS及NO水平過(guò)度激活，進(jìn)而維持機(jī)體內(nèi)氮穩(wěn)態(tài)。橄欖苦苷是橄欖葉中的多酚類(lèi)成分，可通過(guò)抑制iNOS表達(dá)，上調(diào)eNOS表達(dá)，維持氮穩(wěn)態(tài)[25]。

2.4 NADPH氧化酶 NADPH氧化酶（NOX）是體內(nèi)細(xì)胞ROS的主要來(lái)源之一，是一種多組分酶，由胞漿蛋白（p47phox、p67phox、p40phox、Rac2）和跨膜蛋白（p22phox、gp91phox）組裝而成。gp91phox（NOX2）代表NADPH的催化亞基其需要與p22phox結(jié)合形成異二聚體黃細(xì)胞色素b558，通過(guò)組成活性氧化酶復(fù)合物并與其他亞基組裝發(fā)揮生物活性[26]。NOX家族均為gp91phox的同系物，可催化電子從NADPH轉(zhuǎn)移到O2以形成超氧化物，進(jìn)一步產(chǎn)生H2O2并參與芬頓反應(yīng)。NADPH依賴(lài)性超氧化物的產(chǎn)生主要由NOX2介導(dǎo)。NOX2受到PKC及MAPK的調(diào)控并依賴(lài)于Rac GTP酶活化，操縱電子從胞質(zhì)NADPH轉(zhuǎn)移到O2，并產(chǎn)生超氧化物。NOX4的活性與p22phox強(qiáng)相關(guān)，并在DOX 誘導(dǎo)的心肌損傷模型中依賴(lài)于NOX2 的表達(dá)[27]。THANDAVARAYAN R A等[28]發(fā)現(xiàn)Sch B可以抑制p47phox、p67phox、gp91phox蛋白表達(dá)。芍藥苷是芍藥中的單萜類(lèi)化合物。芍藥苷、AS-Ⅳ可抑制NOX2、NOX4表達(dá)，從而降低氧化應(yīng)激水平[29-30]?？鄥A是苦參中的生物堿，可調(diào)控p67phox、Gp91phox mRNA表達(dá)，進(jìn)而影響NaDPH氧化酶的組裝[31]。槲皮素是是紅花、黃芪、銀杏葉等多種中藥的主要黃酮成分，可同時(shí)阻滯Nox1與p47-phox表達(dá)[32]。

2.5 抗氧化防御 機(jī)體內(nèi)的抗氧化防御包含SOD、CAT、GSH-Px、硫氧還蛋白（Trx）及非酶促抗氧化劑等。SOD（CuZn-SOD、Mn-SOD、胞外SOD）在氧化應(yīng)激狀態(tài)下迅速激活，是抗氧自由基的第一道防線。其酶活性依賴(lài)酶活性位點(diǎn)催化金屬Cu/Mn的交替還原和再氧化，可將超氧陰離子轉(zhuǎn)化為O2和H2O2[33]。CuZn-SOD是主要的細(xì)胞內(nèi)SOD，Mn-SOD位于線粒體中，其中CuZn-SOD通過(guò)與Rac1結(jié)合來(lái)影響Nox2活性，Mn-SOD的過(guò)表達(dá)也可導(dǎo)致Akt的活化并促血管生成、細(xì)胞分化。CAT可以將H2O2分解成O2和H2O。GSH-Px可以GSH作為還原劑，形成GSSG發(fā)揮抗氧化作用，將H2O2或過(guò)氧化物催化成水或相應(yīng)的醇[34]。其中GPX4是維持GSH/GSSG穩(wěn)態(tài)的重要蛋白，可催化ROOH還原，具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化的趨向性。橘皮苷主要存在于柑橘類(lèi)水果中，可以激活GST亞型GSTP及輔助因子GSH，從而增強(qiáng)對(duì)DOX的清除并提高SOD和TBARS水平，同時(shí)可上調(diào)β-半乳糖苷酶活性減輕細(xì)胞損傷[35]。

2.6 脂質(zhì)過(guò)氧化 脂質(zhì)是維持膜完整性的關(guān)鍵因子，因此脂質(zhì)過(guò)氧化會(huì)改變脂質(zhì)膜的組成、結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)。脂質(zhì)過(guò)氧化物（ROOH）還可進(jìn)一步生成ROS，或降解為能夠連接DNA和蛋白質(zhì)的反應(yīng)性化合物[36]。同時(shí)脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡的下游典型特征，鐵死亡是通過(guò)抑制半胱氨酸攝取或誘導(dǎo)GPX4失活引起的。該過(guò)程增強(qiáng)了胱氨酸/谷氨酸抗轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的化學(xué)或突變抑制，并最終以ROOH的形式積累。這一特點(diǎn)在DOX誘導(dǎo)的心臟毒性以鐵為主要催化金屬的氧化應(yīng)激反應(yīng)中尤其明顯[37]，同時(shí)芬頓反應(yīng)中產(chǎn)生的羥基和過(guò)氧自由基也可產(chǎn)生ROOH與碳中心自由基。仙茅多糖[38]、柚皮苷[14]、葛根素[39]、姜黃素[16]、橄欖苦苷[25]、環(huán)維黃楊星D[15]、小檗堿[40]、阿魏酸、芹菜素[41]、SchB[28]均可清除MDA。MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生的活性醛類(lèi)物質(zhì)，可與生物大分子形成化合物，進(jìn)而影響細(xì)胞凋亡。其中橄欖苦苷[25]、阿魏酸、芹菜素[41]表現(xiàn)出了改善蛋白質(zhì)羰基化（PC）的能力。PC是在氧化應(yīng)激條件下響應(yīng)超氧化物形成的一種蛋白質(zhì)氧化過(guò)程，可提示氧化應(yīng)激下的蛋白質(zhì)損傷。

3 中藥調(diào)控氧化應(yīng)激相關(guān)信號(hào)因子干預(yù)蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性

3.1 Nrf-2 核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）是調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的重要轉(zhuǎn)錄因子，與藥物代謝酶基因的調(diào)控相關(guān)。Keap1是Nrf2基因的負(fù)調(diào)節(jié)因子，可將Nrf2與Cul3螯合在復(fù)合物中。在氧化條件下，泛素化系統(tǒng)被破壞，Nrf2的特異性絲氨酸或蘇氨酸殘基被磷酸化，使得keap1與Nrf2之間的鍵斷裂。Nrf2易位到細(xì)胞核并與抗氧化元件（ARE）結(jié)合，啟動(dòng)NQO1、HO-1、GSTs、Gclc和Gclm等Ⅱ期代謝酶的表達(dá)，活化SOD、CAT、GSH-Px、Trx等抗氧化酶[42]。薯蕷皂苷[43]、芒果苷[44]、對(duì)香豆酸[45]、AS-Ⅳ[21]、丹參酮ⅡA[46]、丹參酮Ⅰ[47]、白藜蘆醇[48]均被發(fā)現(xiàn)是潛在的Nrf2激動(dòng)劑。薯蕷皂苷來(lái)源于穿山龍、薯蕷、重樓、山藥、蒺藜等多種中藥。趙麗莎[43]研究發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)下調(diào)miR-140-5p的表達(dá)，進(jìn)而激活Nrf2，抑制Keap1，上調(diào)HO-1、NQO1、GST、GCLM、FOXO3a表達(dá)。丹參酮Ⅰ來(lái)源于丹參根的乙醚提取物。姜茜茜等[47]研究發(fā)現(xiàn)其可增強(qiáng)Akt磷酸化進(jìn)而激活Nrf2、HO-1、NQO1等基因表達(dá)，并提高SOD、GSH-Px活性。

3.2 AMPK 蛋白激酶（AMPK）是一類(lèi)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可通過(guò)影響能量代謝、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡參與DOX誘導(dǎo)的心臟損傷進(jìn)程。PKA是AMPKα的上游因子，可抑制NOX2、NOX4表達(dá)，并通過(guò)激活Nrf2信號(hào)通路提高內(nèi)源性抗氧化酶的活性[49]?？鄥A可上調(diào)AMPKα表達(dá)，并通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體激活長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)錄，上調(diào)UCP2表達(dá)，減少ROS生成并調(diào)控脂質(zhì)代謝[31]。也有研究[25]發(fā)現(xiàn)，橄欖苦苷可通過(guò)上調(diào)AMPK、Akt表達(dá)以改善心肌能量代謝。

3.3 SIRT 沉默信息調(diào)節(jié)因子（Sirt）是重要的能量狀態(tài)傳感器，可減輕細(xì)胞的代謝壓力。Sirt1以NAD（+）依賴(lài)性的方式調(diào)控PGC-1α，上調(diào)NRF1、Tfam蛋白表達(dá)促進(jìn)線粒體生物合成。Tfam可誘導(dǎo)線粒體mtDNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，并與NRF1共同調(diào)控線粒體呼吸鏈，改善線粒體能量代謝[50]。Sirt3可激活循環(huán)酶異檸檬酸脫氫酶和谷氨酸脫氫酶，產(chǎn)生NADH調(diào)控GSH/GSSG穩(wěn)態(tài)，亦可上調(diào)Mn-SOD含量并清除超氧陰離子，亦可通過(guò)激活融合蛋白視神經(jīng)萎縮蛋白1維持線粒體超微結(jié)構(gòu)[51]。葛根素是葛根中的黃酮苷。馬超等[39]研究發(fā)現(xiàn)其可激活Sirt3表達(dá)，進(jìn)而提高M(jìn)n-SOD含量。芝麻素（Ses）是從芝麻中提取的木脂素。SU S等[52]研究發(fā)現(xiàn)Ses可通過(guò)上調(diào)Sirt1表達(dá)，進(jìn)而提高M(jìn)n-SOD的含量。

3.4 UCP 解偶聯(lián)蛋白（UCP）屬于線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，可調(diào)節(jié)由線粒體電化學(xué)梯度產(chǎn)生的線粒體膜電位。UCP可通過(guò)電子傳遞鏈的通量與線粒體ATP合成解耦連，從而降低底物轉(zhuǎn)化為高能磷酸鹽的速率[53]。除此之外，UCP對(duì)線粒體膜電位具有調(diào)節(jié)功能并在線粒體產(chǎn)生的ROS解毒機(jī)制中發(fā)揮作用。UCP2能夠調(diào)節(jié)線粒體H2O2的產(chǎn)生。UCP3可防止線粒體膜電位上升到ROS形成的閾值以上，并通過(guò)輕度線粒體解耦降低線粒體膜電位以減少超氧化物的產(chǎn)生[54]。人參皂苷Rg3是人參的重要成分之一。LI L等[55]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3膠束可降低ROS、鈣超載水平，并提高ATP合酶和UCP3水平，提示其恢復(fù)了ATP耦合器和電子傳遞鏈加速器響應(yīng)。異甘草素屬甘草中的黃酮類(lèi)化合物。路文強(qiáng)[56]研究發(fā)現(xiàn)異甘草素可顯著提高UCP2表達(dá)，具有較強(qiáng)的ROS清除能力。

3.5 Bmi-1 Bmi-1是多梳抑制復(fù)合物1的核心蛋白質(zhì)成分，可調(diào)控線粒體功能和ROS生成相關(guān)的基因表達(dá)，并可修復(fù)DNA雙鏈的氧化損傷。Bmi-1缺失可導(dǎo)致ETC流動(dòng)中斷，增加超氧化物及線粒體還原當(dāng)量，并可上調(diào)Duox1和Duox2的表達(dá)，進(jìn)而激活DNA損傷途徑，誘發(fā)細(xì)胞凋亡[57]。也有研究[58]發(fā)現(xiàn)，ANT誘導(dǎo)的心臟毒性中DNA損傷常導(dǎo)致p53過(guò)表達(dá)，抵消了Nrf2介導(dǎo)的x-CT、NQO1和GST-α1等含抗氧化反應(yīng)元件啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄。Bmi-1可通過(guò)改善DNA損傷并抑制p53激活來(lái)調(diào)節(jié)抗氧化防御[58]。槲皮素存在于紫花地丁、菟絲子、牡丹皮等多種中藥中。DONG Q H等[32]發(fā)現(xiàn)其可改善DOX處理的大鼠胚胎室心肌H9c2細(xì)胞的MMP破壞及線粒體去極化，并可上調(diào)Bmi-1，維持氧化還原系統(tǒng)平衡。

4 結(jié)語(yǔ)及展望

中藥抗氧化劑成分干預(yù)ANT心臟毒性，更傾向于預(yù)先給藥或與蒽環(huán)類(lèi)藥物共同使用。這提示針對(duì)癌癥化療患者，預(yù)防性干預(yù)心臟毒性的收益要遠(yuǎn)超過(guò)出現(xiàn)癥狀后的治療性干預(yù)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)評(píng)估抗氧化劑的治療效果既需要關(guān)注心臟保護(hù)作用，還應(yīng)當(dāng)兼顧其與化療藥物的聯(lián)合效應(yīng)。多種中藥類(lèi)抗氧化劑表現(xiàn)出了針對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物良好的增效減毒作用，能通過(guò)改善線粒體功能、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、清除氧自由基、提高內(nèi)源性抗氧化酶、抑制過(guò)亞硝酸根、抑制NOX氧化酶活性等機(jī)制抑制ANT誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)能通過(guò)調(diào)控Nrf2、AMPKα、UCP2、SIRT、Bmi-1等相關(guān)信號(hào)通路及蛋白的激活，進(jìn)而展現(xiàn)出心肌保護(hù)能力。

目前多種中藥類(lèi)抗氧化劑僅在實(shí)驗(yàn)中證明了其具有抗氧化應(yīng)激能力，但作用機(jī)制尚不明確，潛在的治療靶點(diǎn)未被完全發(fā)掘。同時(shí)對(duì)于中藥活性成分而言，提取工藝的不成熟及較低生物利用度限制了其作為抗氧化劑的應(yīng)用，使得其向臨床的轉(zhuǎn)化較為困難。未來(lái)的研究不應(yīng)局限于提取單純的活性成分，而是應(yīng)當(dāng)采用納米制劑、聚合膠束等現(xiàn)代制藥方式增強(qiáng)治療效果。希冀未來(lái)的研究能將更多的中藥類(lèi)抗氧化劑推向臨床，以中藥抗氧化劑為通道構(gòu)建中西醫(yī)結(jié)合理論，為中醫(yī)藥抗氧化原理提供現(xiàn)代醫(yī)學(xué)佐證，提升癌癥患者的生存期及生存質(zhì)量。