蔡雪姣，杜 敏，杜伯祥*

(江蘇省南通市第一人民醫(yī)院，南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科，南通 226014)

近年來(lái)，由于肺癌發(fā)病率及死亡率呈逐年上升趨勢(shì)[1]，胸腔鏡微創(chuàng)手術(shù)被廣泛應(yīng)用于臨床[2]。但術(shù)中長(zhǎng)時(shí)間的單肺通氣會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)[3]，導(dǎo)致肺組織的上皮細(xì)胞凋亡[4]；而且還會(huì)誘發(fā)肺部的氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致急性肺損傷的發(fā)生，增加術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率[5-6]。

TNF-α 是炎癥啟動(dòng)因子，可通過(guò)激活中性粒細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)參與炎癥反應(yīng)。IL-6 是反映組織早期損傷的炎癥指標(biāo)；IL-10 是重要的抗炎因子，可抑制某些促炎因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 等的產(chǎn)生[7]，減輕相關(guān)炎癥反應(yīng)。肺表面活性蛋白(surfactant protein,SP)-A 及SP-D，可調(diào)節(jié)磷脂的分泌及攝取，具有一定的免疫功能[8]。因?yàn)橘N近肺實(shí)質(zhì)，支氣管肺泡的分泌液及滲出液幾乎不受外界影響，支氣管肺泡灌洗液可作為反映肺部病理變化的可靠指標(biāo)[9]，其中SP-A 和SP-D 水平可反映肺泡上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷程度[10-11]。因此，本研究根據(jù)術(shù)中情況，選擇灌洗右肺中葉B4 或B5 段(術(shù)中左肺通氣)或左肺舌段(術(shù)中右肺通氣)[12]。

目前研究[13-14]已經(jīng)證實(shí)，單肺通氣時(shí)延長(zhǎng)通氣時(shí)間不僅能增加氧合時(shí)間，提高通氣量，改善肺順應(yīng)性，還可減少肺內(nèi)分流并降低肺水含量，同時(shí)降低炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。但其能否通過(guò)改善氧合減輕單肺通氣期間肺損傷，目前臨床少見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本研究旨在通過(guò)觀察單肺通氣期間延長(zhǎng)吸氣時(shí)間是否對(duì)患者肺部炎癥反應(yīng)產(chǎn)生影響來(lái)探討其潛在的有益作用，并為臨床上單肺通氣方法的應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取年齡20～65 歲，ASAⅠ～Ⅱ級(jí)，BMI 為18～26 kg/m2，南通市第一人民醫(yī)院于2020年9 月—2021 年9 月擬擇期行胸腔鏡下單側(cè)肺葉切除術(shù)的患者共50 例，采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組(C 組)和觀察組(E 組)，各25 例。排除既往有心肺相關(guān)病史以及血液、肝、腎病史，重度吸煙，重度肥胖患者。所有患者術(shù)前肺功能指標(biāo)均在預(yù)計(jì)值的80%以上。本研究經(jīng)南通市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：2021K7002)，并征得患者及家屬同意，已簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 所有患者術(shù)前禁食、禁飲8 h，術(shù)前不使用藥物，入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測(cè)患者血壓、心率、SpO2，開(kāi)放患者外周靜脈，局麻下行橈動(dòng)脈穿刺置管術(shù)，右頸內(nèi)靜脈穿刺置管術(shù)，并行椎旁神經(jīng)阻滯(0.5%羅哌卡因共0.3 mL/kg)。兩組患者均采用咪達(dá)唑侖0.1～0.4 mg/kg、依托咪酯0.2～0.4 mg/kg、舒芬太尼0.2～0.5 μg/kg、順式阿曲庫(kù)銨0.15～0.2 mg/kg 進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，待患者意識(shí)消失肌松起效后插入左雙腔支氣管導(dǎo)管(男F37～39，女F35～37)，經(jīng)纖支鏡定位，確定導(dǎo)管位置后接麻醉機(jī)行間歇正壓通氣。固定導(dǎo)管后注意避免導(dǎo)管移位，體位改變前后均使用纖維支氣管鏡定位。兩組雙肺通氣時(shí)參數(shù)：潮氣量8 mL/kg，呼吸頻率12 次/min，氧流量2 L/min，吸入氧濃度(fraction of inspiration O2,FiO2)為100%，呼氣終末正壓(positive end expiratory pressure,PEEP)=0。單肺通氣參數(shù)：潮氣量6 mL/kg，呼吸頻率16 次/min，氧流量2 L/min，F(xiàn)iO2為60%，PEEP=0。單肺時(shí)C 組呼吸比(inspiratory-to-expiratory ratio,I∶E)=1∶2，E 組I∶E=1∶1。術(shù)中泵注丙泊酚、瑞芬太尼維持麻醉，順式阿曲庫(kù)銨間斷推注維持肌松，確保腦電雙頻指數(shù)值維持在40～60 之間。術(shù)中維持患者血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，血壓及心率的變化不超過(guò)術(shù)前基礎(chǔ)值的20%，維持患者術(shù)中氣道峰壓peak≤30 mmHg，維持患者術(shù)中呼末二氧化碳分壓波動(dòng)于35～45 mmHg，術(shù)中補(bǔ)液按照晶體∶膠體=1∶1 進(jìn)行輸注。排除術(shù)中SpO2＜90%及出血＞500 mL 的患者。

1.3 觀測(cè)指標(biāo) 記錄手術(shù)時(shí)間、單肺通氣總時(shí)長(zhǎng)、術(shù)中補(bǔ)液總量、尿量。分別在患者單肺通氣后，手術(shù)切皮前(T0)、單肺通氣后30 min(T1)、單肺通氣后1 h(T2)采集動(dòng)脈血2 mL 進(jìn)行血?dú)夥治?，采集中心靜脈血5 mL，2 h 內(nèi)及時(shí)離心制備血清待檢。同時(shí)，在這3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)非通氣側(cè)肺進(jìn)行支氣管肺泡灌洗，將纖維支氣管鏡頂端緊密楔于右肺中葉B4 或B5 段(術(shù)中左肺通氣)或左肺舌段(術(shù)中右肺通氣)支氣管開(kāi)口處，經(jīng)活檢孔，分次快速注入37 ℃生理鹽水，10～20 mL/次，共50 mL。注射完畢后，立即用50～100 mmHg 負(fù)壓吸引回收，灌洗液回收率≥40%，回收的液體立即用雙層無(wú)菌紗布過(guò)濾除去黏液，裝入塑料離心管內(nèi)，采集后2 h 內(nèi)及時(shí)離心，4 ℃3 000 r/min 離心10 min，取上清液于-80 ℃儲(chǔ)存待檢。待標(biāo)本收集完畢后，采用ELISA 法測(cè)定SP-A、SP-D 的含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用±s 表示。組內(nèi)及組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者在年齡、性別、BMI、手術(shù)時(shí)間、單肺通氣時(shí)長(zhǎng)、術(shù)中補(bǔ)液量及尿量方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較 與T0相比，兩組患者動(dòng)脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen,PaO2)及氧合指數(shù)在T1、T2時(shí)均明顯下降；與C 組相比，E 組患者在T1、T2時(shí)，PaO2及氧合指數(shù)明顯較高(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者動(dòng)脈血?dú)獗容^

2.3 血清炎癥指標(biāo)比較 與T0相比，兩組患者的TNF-α 在T2時(shí)明顯升高，血清IL-6 在T1、T2時(shí)均明顯升高。與T1相比，兩組患者的TNF-α、IL-6 在T2時(shí)明顯升高。與C 組相比，E 組的TNF-α、IL-6 在T2時(shí)明顯下降，IL-10 在T2時(shí)明顯升高(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者炎癥指標(biāo)比較pg/mL

2.4 支氣管肺泡灌洗液SP-A、SP-D 水平比較 與T0相比，兩組患者支氣管肺泡灌洗液中的SP-A 水平在T1、T2時(shí)明顯升高，SP-D 水平在T2時(shí)明顯升高；E 組患者的SP-A 及SP-D 在T2時(shí)明顯較C 組降低(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組支氣管肺泡灌洗液SP-A 和SP-D 水平比較 ng/L

3 討論

單肺通氣是胸科手術(shù)最常應(yīng)用的通氣方式，但單肺通氣本身就是急性肺損傷的一個(gè)危險(xiǎn)因素。低氧血癥，高氣道壓以及肺泡塌陷是單肺通氣期間常見(jiàn)的不良反應(yīng)。氣道壓過(guò)高壓迫肺泡血管，肺循環(huán)阻力增加加重肺內(nèi)血液分流，造成單肺通氣期間的低氧血癥，這些機(jī)制共同作用引發(fā)肺部炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致肺損傷。

動(dòng)物研究[15-16]表明，家兔在單肺通氣后，其肺組織中的多種炎癥因子包括TNF-α 的表達(dá)明顯升高，并發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制NF-κB 的激活，可有效減少TNF-α 和細(xì)胞間黏附分子1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1)的表達(dá)，從而減輕肺損傷。有研究[17]也證明在肺葉切除之后，患者支氣管肺泡灌洗液中的IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α 等炎癥因子均顯著升高。

SP-A 是呼吸系統(tǒng)中促炎/抗炎平衡的重要調(diào)節(jié)因子[18]，而SP-D 可以抑制肺部炎癥反應(yīng)[19-20]，它們都是由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞在肺內(nèi)合成分泌的。對(duì)于肺部肺泡-毛細(xì)血管膜屏障功能完善的患者，SP-A 和SP-D 很少在肺外表達(dá)，因此具有很高的特異性。支氣管肺泡灌洗液中的SP-A、SP-D 水平可用來(lái)反映肺泡上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷情況。

本研究結(jié)果顯示，單肺通氣期間，延長(zhǎng)吸氣時(shí)間可有效改善患者氧合，E 組患者PaO2在T1、T2時(shí)明顯高于C 組。此外，E 組患者在T1、T2時(shí)TNF-α、IL-6均較C 組明顯下降，而抗炎因子IL-6 在T2時(shí)明顯升高，表明單肺時(shí)延長(zhǎng)吸氣可有效抑制肺部炎癥反應(yīng)，減輕肺損傷。有研究[17]指出肺葉切除術(shù)后，支氣管肺泡灌洗液中IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α 等顯著升高。這與本研究結(jié)果相符合，單肺通氣確實(shí)可以激活NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路從而上調(diào)sICAM-1、TNF-α、IL-6、IL-10 的表達(dá)。可是，當(dāng)恢復(fù)雙肺通氣，大量的sICAM-1、TNF-α、IL-6 產(chǎn)生和釋放，IL-10 增加卻不明顯，這表明機(jī)體的促炎-抗炎失調(diào)，而本研究提示延長(zhǎng)患者吸氣時(shí)間可增加肺內(nèi)氧合時(shí)間，對(duì)改善患側(cè)肺的氧化應(yīng)激反應(yīng)有積極的效果，從而抑制NF-κB 的激活，減少TNF-α、sICAM-1、IL-6 的釋放，促進(jìn)IL-10 的產(chǎn)生，一定程度上緩解炎癥反應(yīng)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，在T0時(shí)兩組SP-A、SP-D 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組肺泡灌洗液中SP-A、SP-D在T1、T2時(shí)顯著升高且C 組SP-A、SP-D 在T2時(shí)顯著高于T0，這表明單肺通氣確實(shí)會(huì)導(dǎo)致肺損傷，而且隨著單肺通氣時(shí)間的延長(zhǎng)，肺損傷繼續(xù)加重。與C 組對(duì)比，E 組的SP-A、SP-D 在T2時(shí)明顯較低，提示單肺期間延長(zhǎng)吸氣時(shí)間，確實(shí)可以有效緩解肺損傷程度?；紓?cè)肺損傷主要是由缺氧/缺血性損傷、缺血再灌注損傷及外科手術(shù)操作所致。肺泡低氧誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，改善氧合，理論上可減輕肺損傷[21]。延長(zhǎng)吸氣時(shí)間后，促進(jìn)氣體交換并減少單肺通氣期間的肺內(nèi)分流，減輕該側(cè)肺的缺氧/缺血性損傷，也一定程度上緩解了該側(cè)肺復(fù)張?jiān)斐傻娜毖俟嘧p傷。此外，延長(zhǎng)吸氣時(shí)間降低了氣道壓，減輕通氣側(cè)肺的肺泡損傷，從而減輕通氣側(cè)肺的炎癥反應(yīng)，或許進(jìn)而部分減輕機(jī)體炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)。

綜上所述，與傳統(tǒng)的單肺通氣相比，單肺通氣期間可延長(zhǎng)患者吸氣時(shí)間，有效降低氣道壓，提高肺順應(yīng)性，減輕肺內(nèi)分流，改善患者氧合，減輕非通氣側(cè)肺的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，對(duì)肺有保護(hù)作用，而且操作簡(jiǎn)單易行，可作為全麻單肺通氣期間的一種通氣方案，但其具體的分子機(jī)制有待進(jìn)一步的研究闡釋。