羅沙司他治療促紅細(xì)胞生成素反應(yīng)低下腹膜透析患者貧血的研究

楊國凱

慢性腎臟病(CKD)是一種以腎功能進(jìn)行性喪失為特征的疾病,其中腎性貧血癥狀伴隨CKD的全過程,并且90%左右發(fā)生于CKD 5期的透析患者[1]。CKD患者貧血的重要原因是促紅細(xì)胞生成素(EPO)合成不足、鐵代謝受損、失血過多和透析不足等。以往臨床上常使用EPO進(jìn)行治療,但長時(shí)間使用易導(dǎo)致患者出現(xiàn)高血壓及血管栓塞等不良反應(yīng),甚至出現(xiàn)EPO反應(yīng)低下或抵抗現(xiàn)象,導(dǎo)致貧血癥狀加重,嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2]。目前,臨床上常使用的羅沙司他屬于一種新型低氧型誘導(dǎo)因子—脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI),可促進(jìn)機(jī)體內(nèi)源性EPO生成,提高機(jī)體對于鐵的吸收,改善貧血癥狀。基于上述理論依據(jù),本研究觀察羅沙司他治療EPO反應(yīng)低下腹膜透析(PD)患者貧血的效果和安全性,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 采用前瞻性自身對照設(shè)計(jì),選取2021年1月—2022年10月福建省立醫(yī)院收治的EPO反應(yīng)低下改為羅沙司他治療的PD貧血患者36例。其中男19例,女17例;年齡23～76(56.98±2.98)歲;透析時(shí)間19～25(21.98±1.87)個(gè)月;慢性腎炎9例,糖尿病腎病8例,高血壓腎病6例,多囊腎2例,尿酸性腎病2例,藥物性腎損害1例,狼瘡性腎炎1例,梗阻性腎病1例,其他原因6例。本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn),患者簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):腹膜透析治療>6個(gè)月;尿素清除率>1.7;EPO反應(yīng)低下改用羅沙司他治療的成年貧血者。排除標(biāo)準(zhǔn):近期內(nèi)出現(xiàn)血栓和出血性疾病患者;正在接受血液透析治療者;合并難以控制的高血壓患者。

1.3 治療方法 患者在入組時(shí)即停用EPO,并接受羅沙司他膠囊(阿斯利康公司生產(chǎn))口服治療,首次劑量100 mg(45 kg<體質(zhì)量<60 kg)或120 mg(體質(zhì)量≥60 kg),最高劑量不超過2.5 mg/kg,每周3次。用藥后2、4、8、12、24 周檢測血紅蛋白(Hb)水平,根據(jù)Hb水平調(diào)整羅沙司他劑量,控制每4周Hb提升10～20 g/L,具體劑量調(diào)整方案詳見羅沙司他藥物說明書,設(shè)定Hb靶目標(biāo)為110～130 g/L。其他的用藥方案與基線一致。

1.4 觀察指標(biāo) (1)Hb:觀察基線與用藥后第 2、4、8、12、24 周 Hb 變化情況。計(jì)算觀察期內(nèi) Hb 達(dá)標(biāo)率:Hb為 110～130 g/L的PD患者人數(shù)占總?cè)藬?shù)的百分比;羅沙司他反應(yīng)率:Hb水平較基線水平升高>10 g/L的患者人數(shù)占總?cè)藬?shù)的百分比。(2)鐵代謝及生化指標(biāo):基線及用藥后第 24 周的血清鐵、鐵蛋白(SF)、低密度脂蛋白(LDL)、總膽固醇(TC)水平。(3)炎性因子:包括白介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)。(4)用藥不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 Hb變化 患者在用藥后第2、4、8、12、24周的Hb水平均明顯高于基線(P<0.01);用藥后第2周Hb水平較基線開始升高,且隨著時(shí)間延長逐漸升高,在第12周時(shí)Hb 水平最高,見表1 。

表1 36例貧血患者不同時(shí)點(diǎn)Hb變化

2.2 Hb達(dá)標(biāo)率和羅沙司他反應(yīng)率 羅沙司他使用前,所有患者的Hb不達(dá)標(biāo);羅沙司他使用24周后Hb達(dá)標(biāo)率為52.78%(19/36),羅沙司他反應(yīng)率為91.67%(33/36)。

2.3 對鐵代謝及血脂的影響 患者采用羅沙司他治療24周的血清鐵水平與基線比較明顯升高(P<0.01), SF、LDL、TC水平與基線比較均呈下降趨勢(P<0.05或P<0.01),見表2。

表2 36例貧血患者用藥前后鐵代謝及血脂變化

2.4 對炎性因子的影響 患者應(yīng)用羅沙司他治療24周后發(fā)現(xiàn)未達(dá)標(biāo)組的IL-6、CRP水平均高于達(dá)標(biāo)組(P均<0.01),提示炎性因子水平升高可能對Hb改善有抑制作用,見表3。

表3 36例患者未達(dá)標(biāo)組與達(dá)標(biāo)組炎性因子比較

2.5 不良反應(yīng) 在使用羅沙司他治療期間,2例患者出現(xiàn)消化道癥狀,1例出現(xiàn)口干,均通過對癥治療后緩解,患者均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

近年來,CKD病死率在全球增長較快,預(yù)計(jì)到2040年將成為全球人口五大死亡原因之一[3]。截止到2020年底我國約有10.3萬CKD患者正在接受PD治療,是全球進(jìn)行PD治療患者人數(shù)最多的國家[4]。超過90%的PD患者出現(xiàn)貧血和貧血控制不佳的情況,嚴(yán)重影響了PD患者的生活質(zhì)量,增加PD患者發(fā)生心血管事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn),并增加了住院和其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[5]。目前,腎性貧血的治療方式主要包括注射紅細(xì)胞生成刺激劑(ESAs)、補(bǔ)鐵和輸血等,但均存在一定的局限性。如ESAs治療會(huì)增加患者心腦血管事件的發(fā)生、促進(jìn)血栓的形成,甚至死亡,且5%～10%的患者對 ESAs 反應(yīng)低下或無反應(yīng),使得治療無效;鐵劑可能會(huì)使患者產(chǎn)生嚴(yán)重的胃腸系統(tǒng)反應(yīng)或過敏反應(yīng)等;輸血會(huì)引發(fā)溶血反應(yīng)、過敏反應(yīng)等,甚至?xí)斐杉膊鞑ズ脱何廴綶6]。多個(gè)臨床研究已顯示,羅沙司他可有效改善貧血癥狀,且在治療中具有優(yōu)勢,如提高內(nèi)源性EPO的生成,避免了高劑量外源性EPO暴露;羅沙司他還通過下調(diào)鐵調(diào)素指標(biāo)和增加身體對鐵的吸收和利用,改善功能性鐵缺乏,避免了大劑量鐵的應(yīng)用[7]。

國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)在EPO生成的信號傳導(dǎo)通路中起重要作用[8-9]。HIF是由α亞基和β亞基組成,在氧和鐵存在下,HIF-α亞基被脯氨酰羥化酶(PHD)迅速羥基化而降解;在氧和鐵缺乏時(shí),PHD的活性下降,HIF保持穩(wěn)定。HIF-PHI不受氧和鐵水平的影響,可通過抑制PHD進(jìn)而抑制HIF-α亞基的降解,導(dǎo)致HIF調(diào)控基因的表達(dá)增加,主要包括EPO及參與鐵攝取轉(zhuǎn)運(yùn)的基因,如二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、十二指腸細(xì)胞色素B和轉(zhuǎn)鐵蛋白等,從而增加EPO生成和改善鐵利用,促進(jìn)紅細(xì)胞生成[10]。

在中國上市的羅沙司他,可通過模擬低氧環(huán)境可逆性抑制PHD活性,誘導(dǎo)HIF穩(wěn)定表達(dá),從而調(diào)控下游基因,進(jìn)而促進(jìn)紅細(xì)胞生成,改善CKD患者貧血。一項(xiàng)針對非透析CKD患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)研究發(fā)現(xiàn),與用藥前相比較,羅沙司他組的Hb增加(19±12)g/L,而安慰劑組則減少(4±8)g/L,說明羅沙司他可顯著提高非透析CKD患者Hb水平[11]。另一項(xiàng)日本PD人群的RCT研究發(fā)現(xiàn),對于既往接受或未接受過EPO治療的PD CKD患者,轉(zhuǎn)換成羅沙司他治療后,可有效維持目標(biāo)Hb水平,且耐受性良好[12]。本研究通過比較36例患者使用羅沙司他藥物治療24周前后的相關(guān)指標(biāo)發(fā)現(xiàn),平均Hb水平較基線明顯升高,Hb達(dá)標(biāo)率為52.78%,羅沙司他反應(yīng)率為91.67%,證明羅沙司他藥物可提高Hb水平,改善EPO反應(yīng)低下的PD患者的Hb水平,具體原因可能是羅沙司他促進(jìn)了內(nèi)源性EPO的生成,改善鐵利用。

鐵是一種參與Hb合成的重要微量元素,由于CKD患者常出現(xiàn)惡心、食欲不振及胃腸道黏膜糜爛等表現(xiàn),導(dǎo)致鐵的攝入及吸收不足,從而引起貧血。有研究發(fā)現(xiàn),鐵調(diào)素可與膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合使其被內(nèi)化到細(xì)胞里甚至降解,抑制細(xì)胞內(nèi)鐵的釋放[13];而羅沙司他可有效激活HIF-2α,抑制鐵調(diào)素基因的表達(dá),下調(diào)鐵調(diào)素的水平,以提高患者體內(nèi)鐵的釋放和利用,在炎性反應(yīng)條件下上述過程仍可發(fā)生。本研究結(jié)果顯示,36例患者羅沙司他治療24周的血清鐵水平較基線升高,SF水平與基線比較呈下降趨勢。具體作用機(jī)制可能是羅沙司他促進(jìn)人體腸道對鐵的吸收和利用,調(diào)節(jié)鐵代謝水平,從而改善貧血。

研究調(diào)查發(fā)現(xiàn),不同程度的CKD患者體內(nèi)均普遍出現(xiàn)微炎癥狀態(tài),而微炎癥狀態(tài)的產(chǎn)生會(huì)從多種途徑抑制EPO的活性,從而影響紅細(xì)胞的生成、分化、成熟過程及鐵的代謝等生理學(xué)過程,增加患者體內(nèi)鐵的消耗及生理性鐵缺乏,進(jìn)一步推進(jìn)貧血的發(fā)展[14]。本研究發(fā)現(xiàn),36例患者基線CRP、IL-6水平高于正常值,提示EPO反應(yīng)低下腎性貧血是由于體內(nèi)存在微炎癥導(dǎo)致貧血難以糾正;應(yīng)用羅沙司他治療24周后,可進(jìn)一步使52.78%貧血患者Hb達(dá)標(biāo),91.67%患者Hb升高>10 g/L,提示羅沙司他在微炎癥狀態(tài)下仍能較好地改善貧血。但本研究同時(shí)也觀察到未達(dá)標(biāo)組的IL-6、CRP水平均高于達(dá)標(biāo)組,提示炎性因子水平升高可能對羅沙司他改善貧血有一定程度的抑制作用,需要引起重視。

有研究發(fā)現(xiàn),羅沙司他在治療CKD腎性貧血中,未使用降脂藥前提下,可降低血膽固醇,可能機(jī)制是羅沙司他激活HIF,進(jìn)一步抑制3-羥基-3甲基—戊二酰單酰輔酶A(HMG-CoA)的活性,從而抑制了肝臟中TC的合成;另外可能是HIF增加靶基因ATP集合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1表達(dá),從而使得細(xì)胞內(nèi)膽固醇和磷脂過度載脂蛋白缺乏導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)膽固醇減少。本研究中采用羅沙司他治療后,與基線相比,LDL、TC水平下降,提示羅沙司他可降低膽固醇。

36例患者中少數(shù)出現(xiàn)消化道癥狀,未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),說明羅沙司他的安全性較高,不良反應(yīng)較少。而徐巧玲等[15]針對羅沙司他治療腎性貧血的安全性問題,從作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)等方面及對國內(nèi)外 NDD-CKD、 DD-CKD人群用藥安全性研究,發(fā)現(xiàn)羅沙司他在發(fā)揮升高Hb作用的同時(shí),可能引發(fā)心血管事件、血管通路血栓形成、深靜脈血栓形成、癲癇發(fā)作和嚴(yán)重感染等不良反應(yīng)。分析本研究結(jié)果可能是由采取前瞻性自身對照設(shè)計(jì)導(dǎo)致,由于患者的經(jīng)濟(jì)狀況、依從性等因素,納入的樣本數(shù)量較少,隨訪時(shí)間較短,因此可能存在研究數(shù)據(jù)誤差,因此后續(xù)研究中應(yīng)設(shè)計(jì)更長的試驗(yàn)時(shí)間、更大的樣本量來證明羅沙司他的長期安全性。

綜上所述,羅沙司他治療對EPO反應(yīng)低下PD患者的貧血是有效的,并能顯著提高患者的平均Hb水平,改善機(jī)體內(nèi)相關(guān)鐵、脂代謝指標(biāo)及炎性因子對于腎性貧血的進(jìn)一步影響,同時(shí)羅沙司他在臨床短期使用時(shí)不良反應(yīng)較少,可保證患者的生命健康。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。