來(lái)那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的療效及對(duì)MMP-13和NF-κBp65的影響

林海良

多發(fā)性骨髓瘤是一種較罕見(jiàn)的血液系統(tǒng)腫瘤,其起源于骨髓中的漿細(xì)胞,異常的漿細(xì)胞會(huì)不斷地增殖并聚集在骨髓中形成骨髓瘤,干擾正常的骨髓功能,導(dǎo)致貧血、骨質(zhì)疏松、骨折等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥。在多發(fā)性骨髓瘤一線治療中選擇合適的藥物和治療方案可明顯提高療效,延緩疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展時(shí)間,延長(zhǎng)患者生存期[1-2]。地塞米松是臨床常用的化療藥物,常與其他藥物聯(lián)合使用。隨著蛋白酶體抑制劑(如硼替佐米)和免疫調(diào)節(jié)劑(如來(lái)那度胺)等的應(yīng)用,多發(fā)性骨髓瘤患者的治療效果得到了明顯改善,這為多發(fā)性骨髓瘤患者提供了更好的治療選擇[3-4]。盡管多發(fā)性骨髓瘤治療取得了最新進(jìn)展,但該病至今仍無(wú)法治愈?，F(xiàn)觀察來(lái)那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的療效及對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)和核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)p65的影響,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2022年12月晉江市醫(yī)院收治的多發(fā)性骨髓瘤患者120例為研究對(duì)象,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為二聯(lián)組(n=60)和三聯(lián)組(n=60)。二聯(lián)組中男32例,女28例;年齡48～64(57.29±6.42)歲;病程2.1～3.9(2.62±1.47)年。三聯(lián)組中男31例,女29例;年齡47～65(58.36±7.38)歲;病程2.6～4.2(2.71±1.53)年。2組臨床資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究獲得晉江市醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理活檢確診為多發(fā)性骨髓瘤;(2)認(rèn)知功能正常,無(wú)交流障礙,配合度高。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并腎功能不全者;(2)由于其他原因退出研究者。

1.3 治療方法 二聯(lián)組予以注射用硼替佐米(齊魯制藥有限公司生產(chǎn))和地塞米松片(浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn))：注射用硼替佐米1.3 mg/m2,每周注射2次,連續(xù)注射2周(在第1、4、8、11天注射)后停藥10 d(即從第12～21天),以3周為1個(gè)療程,2次給藥至少間隔72 h;地塞米松片20 mg/d口服,以28 d為1個(gè)療程。三聯(lián)組在二聯(lián)組基礎(chǔ)上予以來(lái)那度胺膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)南京順欣制藥有限公司生產(chǎn))25 mg/次口服,1次/d,以3周為1個(gè)療程。2組患者均治療2個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)白介素-17(IL-17)、MMP-13以及NF-κBp65：分別于治療前、治療2個(gè)療程后取患者血液樣本,使用離心機(jī)處理后取上層清液,采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定以上指標(biāo)。(2)T淋巴細(xì)胞亞群：分別于治療前、治療2個(gè)療程后取患者血液樣本,使用流式細(xì)胞儀測(cè)定CD4+、CD3+、CD4+、CD8+,并計(jì)算CD4+/CD8+。(3)腎功能指標(biāo)：分別于治療前、治療2個(gè)療程后取患者血液樣本,使用離心機(jī)處理后取上層清液,采用酶法測(cè)定血肌酐(SCr)水平;采用靛酚藍(lán)比色法檢測(cè)血尿素氮(BUN)水平。(4)不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)2組患者治療期間中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、周圍神經(jīng)病變、腹瀉以及便秘等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考國(guó)際腫瘤工作組制定的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)價(jià),包括完全緩解、很好的部分緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定以及病情進(jìn)展?？傆行?(完全緩解+很好的部分緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 三聯(lián)組治療總有效率高于二聯(lián)組(93.33% vs.73.33%,χ2=8.641,P=0.003),見(jiàn)表1。

2.2 血清IL-17、MMP-13以及NF-κBp65水平比較 治療前,2組血清IL-17、MMP-13以及NF-κBp65水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2個(gè)療程后,2組血清IL-17、MMP-13以及NF-κBp65水平低于治療前,且三聯(lián)組低于二聯(lián)組(P<0.01),見(jiàn)表2。

2.3 T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前,2組CD4+、CD3+、CD4+/CD8+比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2個(gè)療程后,2組CD4+、CD3+、CD4+/CD8+高于治療前,且三聯(lián)組高于二聯(lián)組(P<0.05或P<0.01),見(jiàn)表3。

表1 二聯(lián)組與三聯(lián)組臨床療效比較 [例(%)]

表2 二聯(lián)組與三聯(lián)組治療前后血清IL-17、MMP-13以及NF-κBp65水平比較

表3 二聯(lián)組與三聯(lián)組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.4 腎功能指標(biāo)比較 治療前,2組SCr、BUN水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2個(gè)療程后,2組SCr、BUN水平低于治療前,且三聯(lián)組低于二聯(lián)組(P<0.01),見(jiàn)表4。

表4 二聯(lián)組與三聯(lián)組治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)比較 三聯(lián)組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于二聯(lián)組(10.00% vs.26.67%,χ2=5.566,P=0.018),見(jiàn)表5。

表5 二聯(lián)組與三聯(lián)組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

多發(fā)性骨髓瘤是一種惡性腫瘤,會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞異常增生。臨床上,近2/3的多發(fā)性骨髓瘤患者會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)破壞、高鈣血癥、病理性骨折等骨病癥狀,嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和生存質(zhì)量。多發(fā)性骨髓瘤是一種危害嚴(yán)重的疾病,患者需要及早診斷并選擇合適的治療方案來(lái)控制病情,以減輕機(jī)體損傷。臨床治療多發(fā)性骨髓瘤旨在控制病情、減輕癥狀、降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)盡可能地延長(zhǎng)患者的生存期。多發(fā)性骨髓瘤患者及早進(jìn)行一線治療至關(guān)重要,可及早控制病情,緩解癥狀,同時(shí)也可減少不良轉(zhuǎn)歸風(fēng)險(xiǎn)和提高生存率[6-7]。隨著新藥的不斷推出,多發(fā)性骨髓瘤的治療方案也在不斷更新,因此選擇科學(xué)有效的化療方案至關(guān)重要。

硼替佐米為蛋白酶體抑制劑,主要通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體活性,從而阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂。來(lái)那度胺為免疫調(diào)節(jié)劑,可以增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和攻擊能力,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡和清除。硼替佐米和來(lái)那度胺聯(lián)合應(yīng)用可以針對(duì)腫瘤細(xì)胞的多個(gè)環(huán)節(jié)同時(shí)進(jìn)行干預(yù),從而達(dá)到較好的治療效果[8-9]。有研究證實(shí),來(lái)那度胺聯(lián)合硼替佐米及地塞米松治療的緩解率更高,可有效抑制疾病進(jìn)展[10]。來(lái)那度胺聯(lián)合硼替佐米及地塞米松是一種常用于治療多發(fā)性骨髓瘤的聯(lián)合化療方案[11]。多項(xiàng)研究表明,來(lái)那度胺聯(lián)合硼替佐米及地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的緩解率更高,有效抑制疾病進(jìn)展,具有較好的臨床療效和安全性[12]。本研究數(shù)據(jù)顯示,治療后三聯(lián)組治療總有效率高于二聯(lián)組,提示來(lái)那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤可提高療效,這是因?yàn)槿?lián)組采用的治療方案是針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞增殖和凋亡的雙重治療策略,可有效地抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散,提高患者的總生存期。此外,治療2個(gè)療程后,三聯(lián)組血清IL-17、MMP-13以及NF-κBp65水平低于二聯(lián)組,提示來(lái)那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤可降低血清IL-17、MMP-13以及NF-κBp65水平,延緩病情進(jìn)展。MMP-13、IL-17以及NF-κBp65水平均與多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生密切相關(guān)。MMP-13是一種基質(zhì)金屬蛋白酶,其活性與骨破壞有關(guān)。在多發(fā)性骨髓瘤患者中,MMP-13表達(dá)水平升高,可導(dǎo)致骨骼系統(tǒng)病理性破壞。因此,MMP-13被認(rèn)為是多發(fā)性骨髓瘤的重要標(biāo)志物。IL-17是一種重要的炎性細(xì)胞因子,可加速炎性反應(yīng)的發(fā)生。在多發(fā)性骨髓瘤患者中,IL-17水平升高,可以促進(jìn)骨骼系統(tǒng)的破壞和腫瘤細(xì)胞的增殖。因此,IL-17也被認(rèn)為是多發(fā)性骨髓瘤的重要參考指標(biāo)。NF-κB在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、炎性反應(yīng)以及細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮著重要作用。在多發(fā)性骨髓瘤患者中,NF-κB通常被過(guò)度激活,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移,增加耐藥性。NF-κBp65是NF-κB家族中最重要的成員之一,可與其他轉(zhuǎn)錄因子或DNA結(jié)合,從而影響基因表達(dá)。在多發(fā)性骨髓瘤患者中,NF-κBp65的表達(dá)水平升高,促進(jìn)白血病細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。因此,MMP-13、IL-17以及NF-κBp65水平可作為多發(fā)性骨髓瘤患者診斷和預(yù)后的重要參考因子之一。來(lái)那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療方案可有效降低炎性反應(yīng),抑制骨骼系統(tǒng)的破壞和腫瘤細(xì)胞的增殖,從而降低IL-17、MMP-13以及NF-κBp65水平,延緩病情進(jìn)展。此外,治療2個(gè)療程后,三聯(lián)組CD4+、CD3+、CD4+/CD8+高于二聯(lián)組,表明來(lái)那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤可提高免疫功能。究其原因是來(lái)那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療方案可有效增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,促進(jìn)免疫細(xì)胞的成熟和活化,從而提高患者的免疫反應(yīng)能力,增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺傷作用,從而對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生更強(qiáng)的抑制作用。本研究結(jié)果還顯示,治療2個(gè)療程后,三聯(lián)組血清SCr、BUN水平低于二聯(lián)組,提示來(lái)那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤可改善腎功能。SCr和BUN是評(píng)估腎功能的重要生化指標(biāo),SCr主要反映腎小球?yàn)V過(guò)率,BUN則主要反映腎小管對(duì)氮代謝產(chǎn)物的重吸收和分泌。在多發(fā)性骨髓瘤患者中,由于腫瘤本身和治療藥物的不良反應(yīng)等因素,常會(huì)導(dǎo)致腎功能受損,表現(xiàn)為SCr和BUN等指標(biāo)升高。來(lái)那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松聯(lián)合治療可以降低血液中的M蛋白水平,減少腎小球?yàn)V過(guò)負(fù)荷,從而減輕腎臟負(fù)擔(dān),改善腎功能,降低SCr和BUN水平,從而減輕患者的腎功能損傷。本研究中三聯(lián)組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于二聯(lián)組,表明加用來(lái)那度胺,不會(huì)增加不良反應(yīng)。

綜上所述,來(lái)那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的療效確切,可有效降低血清IL-17、MMP-13以及NF-κBp65水平,延緩病情進(jìn)展,提高免疫功能,改善腎功能,且安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。