基于“蓄毒致毒”探討痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的態(tài)靶治毒思路

何憲順 田佳慶 何曉銘 何敏聰 魏騰飛 韋雨柔 詹芝瑋 林天燁 魏秋實

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(Gout Arthritis,GA)是與高尿酸血癥密切相關(guān)的一種反復(fù)炎癥性疾病。隨著生活水平的提高,GA的患病率呈逐年上升趨勢,需引起重視[1]。GA屬中醫(yī)“痹癥”“歷節(jié)”范疇,歷代醫(yī)家對其病因總結(jié)為先天稟賦不足、飲食不節(jié)、臟腑虛損、脾運失司、濕熱內(nèi)生、久蘊不解、發(fā)為濁毒,攻注于關(guān)節(jié)而作痛[2]。《中藏經(jīng)·論癰疽瘡腫第四十一》曾言“夫癰疽瘡腫之所作也,皆五臟六腑蓄毒不流則生矣,非獨因榮衛(wèi)壅塞而發(fā)者也”,首次提出蓄毒致病觀點。團隊專家融合古今醫(yī)家觀點,結(jié)合臨床實踐經(jīng)驗,認為GA發(fā)病為濕、熱相搏成毒,引動風(fēng)擾,三邪交織體內(nèi),蓄而成毒發(fā)病。GA急性期因濕熱搏結(jié),熱極成毒,陽動生風(fēng),風(fēng)循經(jīng)流竄,攻注骨節(jié)而遍身作痛,此階段表現(xiàn)為毒損骨絡(luò),痛如虎噬;緩解期為風(fēng)濕盤踞骨節(jié)脈絡(luò),久留不去,痹阻氣血,聚而成毒,當(dāng)再次與熱搏結(jié),便可發(fā)病。此階段表現(xiàn)為毒伏筋脈,遇誘再發(fā)。中醫(yī)學(xué)角度總結(jié)為GA發(fā)病歷經(jīng)“蓄毒而發(fā),毒損骨絡(luò)——濕滯難去,毒伏骨脈”演變過程。

近年研究證實GA的發(fā)病機制與炎癥微環(huán)境失衡密切相關(guān),包括了炎性體激活、腸道菌群失調(diào),其中腸菌失調(diào)能加重炎癥反應(yīng)和減少尿酸的分解、排泄[3-5]。因此在診治中提高對GA炎癥微環(huán)境失衡的靶向性和精準(zhǔn)度,以期減低發(fā)病率和復(fù)發(fā)率。團隊基于GA蓄毒致病觀點,結(jié)合仝小林院士的態(tài)靶辨治思維,構(gòu)建了GA的態(tài)靶辨治體系,對GA辨以“解毒—化毒”的分期治毒思路,從而提高中醫(yī)藥對GA治療的靶向性和精準(zhǔn)度,為治療GA提供理論依據(jù)及方法。

1 毒邪在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的理論溯源與悟萃

1.1 濕熱風(fēng)三邪交織,蓄而成毒

“毒”一詞源于在《辭源》,解釋為“惡也、害也、痛也,及物之能害人者,皆曰毒”;其為醫(yī)所用肇始于《內(nèi)經(jīng)》,以示病害之意,后世漸拓其義至涵蓋病因病機、病名病證、病理因素、藥性治法等,尤以示病性之驟烈重篤;《華氏中藏經(jīng)》中首見“毒邪”之名,首次提出“蓄毒致病”理論學(xué)說;到《金匱要略心典》所曰“毒,邪氣蘊結(jié)不解之謂”。中醫(yī)認為毒為邪之漸,當(dāng)病邪亢盛到一定程度,引起機體陰陽失衡,則稱之為“毒”。

對GA而言,先后天失調(diào)均可導(dǎo)致臟腑功能紊亂,津液運化失司,濕困于內(nèi),聚而成毒,成為GA發(fā)病的成毒之源,為疾病“蓄毒”初段?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺撈吩涊d“膏粱之變,足生大丁”,喻嘉言《寓意草》曰“醇酒厚味之熱毒也,郁怒橫決之火毒也”。后天嗜食膏粱厚味、酒酪之屬,易在初期助濕生痰化熱;另一方面,GA毒的生成與先天稟賦不足,脾胃、肝、腎臟功能失調(diào)密切相關(guān)。脾胃虧虛,運化失司,水反為濕,谷反為滯,濕滯久則化為毒,而且脾亦不能分解運化已成之毒;肝主疏泄,若肝失調(diào)達,氣郁而不暢,則毒滯不去,毒一旦產(chǎn)生,則積毒入內(nèi),形成復(fù)雜的病證,惡性循環(huán);“腎者,胃之關(guān)也,關(guān)門不利,故聚水而從其類也”,腎臟升清降濁失常,導(dǎo)致解毒失司,蓄毒體內(nèi)。因此,當(dāng)濕邪聚而不化,則生痰化熱,濕與熱相互搏結(jié)進一步發(fā)展時,則亢而成毒,燔灼于內(nèi),熱極陽動生風(fēng),此時三邪交織成毒,風(fēng)助毒循經(jīng)走脈,攻注骨節(jié),遍身疼痛,故見GA發(fā)病。

1.2 謹守病機,分期辨毒

1.2.1 急性期—蓄毒而發(fā),毒損骨絡(luò) GA急性期時,因濕熱二邪亢盛化毒,引動風(fēng)邪助毒流竄于全身骨節(jié)筋脈,遍身而疼?！吨T病源候論》曰:“今毒氣從臟腑而出,循于經(jīng)絡(luò),攻于手足,故手足指皆腫赤焮痛也?！倍痉e蘊結(jié),阻滯氣血,凝滯于經(jīng)脈之中,遏而不得行,故熱;大熱不止,腫痛不休,由此臟腑蘊熱、燔灼津液、濕熱搏結(jié)、熱極化毒攻注骨節(jié)經(jīng)絡(luò),故作痛。所以GA急性期因熱毒蓄內(nèi)而發(fā),毒留骨絡(luò)損其氣血,正如《千金翼方》載:“熱毒流于四肢,歷節(jié)腫痛。”

1.2.2 緩解期—濕滯難去,毒伏骨脈 緩解期時,因熱退毒解風(fēng)消,但濕邪纏綿,易留滯于骨節(jié)經(jīng)絡(luò),加之濕性重濁,易聚而成毒,遇誘再發(fā)。若既成之毒日久不化,阻滯脈絡(luò),則會“熱氣淳盛,下陷肌膚,筋髓枯”,引起骨質(zhì)的侵蝕與破壞。臨床上可見GA反復(fù)發(fā)作,肢體困重酸軟,患側(cè)皮膚色暗、尿黃、口干等。故GA緩解期治療以除濕化毒通絡(luò)為法,喻除濕化GA蓄毒之源,通絡(luò)疏骨節(jié)經(jīng)脈氣血,則毒無自留之意。

2 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的態(tài)靶辨治體系構(gòu)建

2.1 分期辨毒識態(tài)

根據(jù)態(tài)靶辨治理論,結(jié)合痛風(fēng)蓄毒發(fā)病兩階段,可分為熱毒態(tài)、濕毒態(tài)。

2.1.1 急性期熱毒態(tài) 發(fā)病初因濕毒不化,郁久化熱,濕熱搏結(jié),燔灼津液,熱極化毒,陽動生風(fēng),助毒循經(jīng)流注,攻于手足而作痛的狀態(tài)。辨識要點有:(1)平素飲食上嗜食酒肉等肥甘厚膩、辛辣炙煿之品;(2)患側(cè)紅腫、灼熱,發(fā)作時有痛如虎噬之狀、活動疼痛受限、惡熱喜冷、口渴喜飲、小便短赤、大便干結(jié)等癥,舌紅、苔黃燥,脈數(shù);(3)檢驗指標(biāo)上白細胞、血沉、C反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)可見上升,而血尿酸此時可不伴升高。

2.1.2 緩解期濕毒態(tài) 緩解期因濕滯留戀難去,加之中焦脾胃虧虛、受損,津液運化障礙,毒從濕化的狀態(tài)。辨識要點有:(1)有神疲乏力,肢體困重、酸軟,患側(cè)皮膚暗淡、局部有壓痛等癥,舌胖大,苔厚膩,脈沉、滑;(2)血尿酸指標(biāo)升高(男性>420 μmol/L,女性>357 μmol/L)。反復(fù)發(fā)作則見腎功能損害(血肌酐:男性>106 μmol/L,女性>97 μmol/L;尿素氮>7.1 mmol/L)為毒損及腎;影像學(xué)雙能CT可見關(guān)節(jié)有尿酸鹽沉積。

2.2 分期論毒定靶

態(tài)靶結(jié)合另一核心是強調(diào)打靶,“靶”是參照現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病框架,結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)“態(tài)”去尋找疾病的靶方、靶藥,屬于微觀范疇[6-7]。目前,各國指南對于GA急性期的治療都明確首要快速消炎止痛擊打癥靶,初期和緩解期則主以降尿酸為主,但居高不下的復(fù)發(fā)率重新審視單一擊打癥靶、標(biāo)靶是不完備的,最終要精準(zhǔn)靶向疾病發(fā)生機制,因此,對GA的病靶認識必不可少。近年研究已表明炎癥微環(huán)境失衡是GA重要發(fā)生機制,其中包括炎性體激活和腸道菌群失調(diào),兩者已被證明和GA的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),其中炎性體激活和腸菌失調(diào)導(dǎo)致炎癥因子大量的釋放導(dǎo)致GA急性期發(fā)作[8-9];并且腸菌失調(diào),能導(dǎo)致腸道對尿酸的排泄及腸菌對尿酸的分解減少,增加體內(nèi)尿酸蓄積,當(dāng)菌群平衡被打破,有害菌豐度上調(diào),其分泌的致炎因子白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎癥因子會再次誘發(fā)GA的急性發(fā)作,因此緩解期要注重腸菌失調(diào)靶點[10]。借鑒態(tài)靶理論,打靶需先定靶,專家團隊認為抑制炎性體激活是GA急性期的治療靶點,調(diào)節(jié)腸菌失調(diào)是GA緩解期的治療靶點。

2.2.1 急性期抑制炎性體激活為靶點 GA急性期中患者最明顯癥狀是關(guān)節(jié)痛如虎噬,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上因關(guān)節(jié)中、滑膜中大量炎癥因子浸潤,使痛覺傳入神經(jīng)超敏化[11]。臨床評價炎癥反應(yīng)最直觀是臨床表現(xiàn)和血液炎癥指標(biāo),當(dāng)前大量研究證明,尿酸鈉晶體激活的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(Nucleotide-binding oligomeric domain-like receptor protein 3,NLRP3),是痛風(fēng)急性發(fā)作的重要促炎機制[12]。其通過下游凋亡相關(guān)斑點樣蛋白(Apoptosis-associated speck-like protein, ASC),將半胱天冬酶-1前體(precursor cysteine aspartate specific protease-1,pro-caspase-1)切割成為具有活性的半胱天冬酶-1(cysteine aspartate specific protease-1,caspase-1),促使IL-1β成熟進而上調(diào)促炎介質(zhì)的表達[13-14]。故GA急性期產(chǎn)生強烈的炎癥級聯(lián)放大,臨床表現(xiàn)和血液炎癥指標(biāo)可佐證。其中炎性體活化,上調(diào)因子浸潤關(guān)節(jié)與熱極成毒,毒損骨絡(luò)有著共同點,所以急性期以解毒為治則,清熱解毒定風(fēng)為治法,抑制炎性體激活為急性期治療的靶點。

2.2.2 緩解期調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)為靶點 腸道菌群作為腸道另一“器官”,在尿酸排泄中也起著重要作用,約25%的尿酸排泄到腸道并被腸道細菌進一步代謝[15]。中醫(yī)學(xué)角度上腸道菌群作用與小腸秘別清濁之功相合,如《醫(yī)原》曰:“人納水谷,脾化精微之氣以上升,小腸化糟粕傳于大腸而下降?！比裟c菌發(fā)生失衡,無法將尿酸等糟粕向下轉(zhuǎn)導(dǎo),導(dǎo)致尿酸的蓄積。GA急性炎癥反應(yīng)被抑制后,首要治療的目標(biāo)的控制患者的血尿酸指標(biāo),現(xiàn)代降尿酸機制中包括抑制尿酸生成的黃嘌呤氧化酶抑制劑:別嘌醇和非布司他,促進尿酸排泄的尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運子-1(Urate Transporter-1,URAT1)抑制劑:苯溴馬隆。這兩種降酸機制的常用藥物都存在者明顯的肝腎副作用,而腸道菌群作為降尿酸的新靶點之一,通過調(diào)節(jié)自身腸道微生態(tài)從而減少尿酸的蓄積,是治療GA緩解期和(或)高尿酸血癥的新方法。

3 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎態(tài)靶體系分期治毒應(yīng)用

3.1 急性期主以解毒:清熱解毒定風(fēng)為法,靶向炎性體

GA急性期因濕熱相搏,熱極成毒,陽動生風(fēng),熱毒隨風(fēng)循經(jīng)走脈,毒損骨脈,臨床最常見為熱毒態(tài),故此時以解毒為原則,以清熱解毒定風(fēng)為法,糾熱毒之偏態(tài)。其中解毒包含治熱以寒,清熱盛苗頭;將一切有形、無形之邪從身體玄府、孔竅、二焦分利逐邪而出,通則不痛,解毒不僅要清,更要通?，F(xiàn)代痛風(fēng)發(fā)病機制上已明確與NLRP3炎癥相關(guān),從中醫(yī)學(xué)角度出發(fā),當(dāng)體內(nèi)濕熱積聚之毒氤氳凝結(jié)之間,相當(dāng)于上文所述炎性體激活組裝過程,因此GA分期治毒的核心在急性期主以解毒阻斷NLRP3的激活、組裝?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實,清熱解毒中藥活性成分能有效提高選擇性活化型巨噬細胞(Alternative activated Macrophage 2 type,M2 型)阻斷炎性體NLRP3的活化,從而起到抗炎作用[16]。中藥可選擇黃柏、土茯苓、生大黃、連翹、蒲公英等清熱解毒類藥物,熱毒重、炎癥反應(yīng)劇烈的可加用白花蛇舌草、苦參、紫花地丁加強靶向?qū)ρ仔泽w的生成抑制,最終宏觀反應(yīng)在血液炎癥指標(biāo)得到有效改善,熱毒得解,疼痛減輕、骨絡(luò)可愈。但要注意清熱解毒藥應(yīng)中病即止, 不可過用,以防過服傷及陽氣。臨床上痛風(fēng)發(fā)病好發(fā)于足大趾,但不唯足大趾,全身大小關(guān)節(jié)均可發(fā)生,為風(fēng)循經(jīng)走脈推動熱毒流注,成游走性疼痛,故GA急性發(fā)作還需“定風(fēng)“打次靶,可應(yīng)用獨活、羌活、防風(fēng)等定風(fēng)止痛。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),中藥治風(fēng)之藥,能降低血管通透性[17],GA急性期熱毒亢盛,血管壁通透性增加,炎性體NLRP3加劇炎癥因子通過全身毛細血管流注全身,定風(fēng)治法能截斷炎癥因子的全身趨附作用。

3.2 緩解期主以化毒:除濕化毒通絡(luò)為法,靶向腸道菌群

GA緩解期因熱毒以解,但濕邪纏綿留戀、彌漫難化,盤踞骨絡(luò),內(nèi)伏骨節(jié)經(jīng)脈,引誘再發(fā),臨床上最常見為濕毒態(tài)。此時濕毒伏于骨脈是外在表現(xiàn),內(nèi)在原因為濕毒無以化解,包括脾臟運化失司,濕困腸道,無以驅(qū)邪?！秱摗吩?“陽明居中,主土也,萬物所歸,無所復(fù)傳?！逼⑼两∵\則可以納毒、降毒、分解化毒,不僅可以運化水濕去毒之依附,又可降低毒的烈性,促進毒的分解代謝,防其傳變而損害它臟。小腸主津,大腸主液,當(dāng)脾運化津液障礙,下焦水濕無以開利,進一步濕聚成毒。此階段以化毒為原則,主以除濕化毒通絡(luò)為法。運用健脾化濕,使津液運行得以舒布,腸道濕困得解,腸菌失衡得調(diào)?；謴?fù)腸菌穩(wěn)態(tài)后,腸道益生菌乳酸桿菌和假單胞菌豐度上調(diào)能促進合成尿酸代謝酶,如尿酸酶、尿囊素酶和尿囊素酶的能力,這些酶可依次將尿酸降解為5-羥基異戊酸、尿囊素、尿囊酸,最終降解為尿素,減少嘌呤蓄積[18]。臨床上可用陳皮、枳殼、山藥、黨參等健脾化濕類中藥,若濕毒重,伴納差、腹瀉、尿酸偏高者,可加用蒼術(shù)、厚樸、半夏、茯苓、藿香除濕之品,加強除濕化毒靶向腸道菌群的調(diào)節(jié)。緩解期時關(guān)節(jié)可因濕毒久伏,局部氣血運行不暢,導(dǎo)致關(guān)節(jié)屈伸不利,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中表現(xiàn)為尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)引起關(guān)節(jié)的無菌粘連、僵硬。因此,同時輔以通絡(luò)藥物,如桑枝、威靈仙、桑寄生等中藥,聯(lián)用通絡(luò)法靶向關(guān)節(jié)不利次靶。

4 小結(jié)與展望

綜上,GA疾病發(fā)生發(fā)展離不開“毒”的生成流注和潛藏伏骨,因此治療上可遵循“解毒—化毒”原則。GA急性期需知熱極成毒蓄于內(nèi),熱極陽動生風(fēng),助毒循經(jīng)走脈損于骨絡(luò),應(yīng)清熱解毒定風(fēng)治其病;緩解期需知熱雖退但濕毒留滯難去,伏于骨絡(luò),遇誘再發(fā),應(yīng)除濕化毒通絡(luò)防其變。以此為原則,依據(jù)態(tài)、靶逐層辨毒識態(tài),定靶治毒,瞄準(zhǔn)炎性體激活和腸菌失調(diào)靶點,治以態(tài)靶結(jié)合,全程辨毒治毒(見圖1)。用“炎性體——腸道菌群”失衡關(guān)系深入探討既往中醫(yī)學(xué)者從毒辨治GA的認識。隨著科學(xué)技術(shù)、醫(yī)療水平發(fā)展進步與疾病譜的改變,對GA構(gòu)建態(tài)靶辨治體系可進一步豐富傳統(tǒng)中醫(yī)對GA的認識,提供了一種新的治療思維模式。今后隨著態(tài)靶辨治體系的進一步深入研究,不斷提煉有效的靶方靶藥,對GA病變?nèi)讨委煾泳珳?zhǔn)化,除本文介紹的靶點外,未來還可針對GA急性期巨噬細胞M2極化機制、細胞自噬機制,緩解期降酸機制中抑制肝臟黃嘌呤氧化酶酶、抑制尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運子-1、以及促進腎臟三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白G超家族成員2蛋白進行多維度、多靶點的中藥治療,以期進一步提高中醫(yī)藥對GA的療效。

圖1 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎態(tài)靶治毒思路