王昊 李龍浩 李英

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種病因不明的間質(zhì)性肺疾病,以肺組織慢性進(jìn)行性纖維化為特征,IPF急性加重(acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis,AE-IPF)時(shí)患者可因呼吸功能急劇惡化而死亡[1]。放射性肺損傷(radiation induced lung injury,RILI)是胸部放射治療中最常見(jiàn)的并發(fā)癥,分為兩個(gè)階段:早期(<6個(gè)月)放射性肺炎(radiation pneumonitis,RP)和晚期(>6個(gè)月)放射性肺纖維化[2]。IPF合并肺癌目前在臨床上受到高度關(guān)注,此類(lèi)患者治療棘手,因手術(shù)、化療、免疫治療、靶向治療、放射治療等均可能導(dǎo)致患者呼吸功能急劇惡化甚至死亡,故治療選擇往往有限。胸部放療在肺癌的治療中有著重要的地位,可有效地控制肺部腫瘤病灶,但同時(shí)也會(huì)對(duì)周?chē)谓M織產(chǎn)生損傷使患者出現(xiàn)呼吸困難甚至呼吸衰竭等癥狀?；颊吆粑δ艿膼夯赡苁怯蒖ILI直接引起的,也可能是由放射線損傷肺部后誘發(fā)了AE-IPF引起的,還可能是其他原因,如感染等。盡管歐洲癌癥研究和治療組織建議合并IPF的肺癌患者避免行胸部放射治療[3-4],但I(xiàn)PF目前并未被普遍認(rèn)為是胸部放射治療的絕對(duì)禁忌證。在一項(xiàng)國(guó)際調(diào)查問(wèn)卷中有54%的醫(yī)生認(rèn)為這部分患者應(yīng)該接受胸部放射治療[5]。本文就特發(fā)性肺纖維化合并肺癌的放射治療相關(guān)的研究進(jìn)展綜述如下。

一、危險(xiǎn)因素

1 與患者或疾病相關(guān)的危險(xiǎn)因素

IPF確切的發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚,但一些危險(xiǎn)因素已被確定。高齡和男性與較高的發(fā)病率相關(guān),其他重要的危險(xiǎn)因素還包括吸煙、污染環(huán)境暴露、遺傳因素以及合并其他疾病[1,6-10]。IPF急性加重的病因目前也不清楚,有研究表明感染、反流誤吸、污染環(huán)境暴露以及較高的吸煙指數(shù)與急性加重的發(fā)生相關(guān)[8-9,11-13]。

高齡、肺功能差、體力狀況差、肺中、下葉腫瘤以及吸煙史,包括既往吸煙和正在吸煙,均可使RP的風(fēng)險(xiǎn)增加;合并其他疾病,包括慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺疾病、自身免疫性疾病也可增加RP的風(fēng)險(xiǎn)[2,14]。

2 與藥物治療相關(guān)的危險(xiǎn)因素

許多抗癌藥物在使用時(shí)會(huì)增加RILI的發(fā)生率,包括化療藥物如博萊霉素、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、紫杉烷、阿霉素、放線菌素、絲裂霉素、吉西他濱等;靶向藥物如厄洛替尼、貝伐珠單抗等[2]。

一些抗癌藥物可導(dǎo)致藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病,從而誘發(fā)IPF的急性加重。據(jù)報(bào)道,化療藥物引起IPF急性加重的發(fā)生率高達(dá)8.7%～11.5%[11]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用亦可導(dǎo)致肺損傷,進(jìn)而引發(fā)藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺炎[15]。可致肺纖維化進(jìn)展的化療藥物有甲氨蝶呤、絲裂霉素、博萊霉素、 環(huán)磷酰胺等;靶向藥物有吉非替尼、厄洛替尼等[16-17]。

因此,為降低合并IPF的肺癌患者在接受胸部放療后呼吸功能急劇惡化的風(fēng)險(xiǎn),臨床醫(yī)生應(yīng)將AE-IPF與RP的危險(xiǎn)因素綜合起來(lái)考慮,有必要告誡患者采取戒煙、戒酒、加強(qiáng)體育鍛煉、遠(yuǎn)離污染環(huán)境等生活干預(yù)措施;對(duì)高齡患者還需考慮接種流感疫苗、肺炎疫苗等以預(yù)防感染;對(duì)有胃腸道癥狀的患者還需考慮使用PPI、止吐藥以減少反流誤吸;此外,在選擇抗腫瘤藥物時(shí)也應(yīng)更加謹(jǐn)慎,盡量避免使用有肺部毒性的藥物。

二、預(yù)測(cè)因子

1 預(yù)測(cè)AE-IPF的生物標(biāo)志物和生理學(xué)參數(shù)

KL-6與多種間質(zhì)性肺疾病高度相關(guān),包括過(guò)敏性肺炎、放射性肺炎、藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺炎、膠原血管病相關(guān)性間質(zhì)性肺炎以及特發(fā)性間質(zhì)性肺炎等[18]。一項(xiàng)回顧性真實(shí)世界研究顯示血漿KL-6≥2.5 ng/mL的患者有著更高的急性加重風(fēng)險(xiǎn)(調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比4.52),而血漿KL-6≥3.5 ng/mL則是急性加重的顯著預(yù)測(cè)因子(調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比5.39)[19]。薈萃分析表明對(duì)于IPF急性加重,KL-6的總比值比為2.72,總敏感度為72%,總特異度為60%[20]。

肺功能指標(biāo)與IPF急性加重的發(fā)生相關(guān),用力肺活量降低或一氧化碳彌散量降低是急性加重最重要的危險(xiǎn)因素。其他指標(biāo)如6分鐘步行距離降低、動(dòng)脈血氧分壓降低、肺泡動(dòng)脈氧分壓差降低、肺動(dòng)脈高壓等也預(yù)示著急性加重的風(fēng)險(xiǎn)增加[16,21-23]。

2 預(yù)測(cè)RP的生物標(biāo)志物和劑量學(xué)參數(shù)

白細(xì)胞介素(IL)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、KL-6和表面活性蛋白-D(SP-D)是目前研究最多的用于預(yù)測(cè)RP的生物標(biāo)志物。郭雷鳴等[24]的前瞻性研究表明血清IL-17A水平升高與RP發(fā)病率升高有著顯著的相關(guān)性。Wang等[25]的前瞻性研究顯示放療前較低的IL-8水平與≥2級(jí)RILI的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān);放療開(kāi)始后2周TGF-β1水平與放療前TGF-β1水平的比值升高也與≥2級(jí)RILI的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān);兩者結(jié)合平均肺劑量的預(yù)測(cè)模型ROC曲線下面積(area under curve,AUC)為0.73。Zhang等[26]通過(guò)比較放療前后血清Ape1/Ref-1水平和TGF-β1水平發(fā)現(xiàn)兩者在RP組的升高較無(wú)RP組更為顯著;兩者結(jié)合的預(yù)測(cè)模型AUC為0.842。血清KL-6水平較高或SP-D水平較高也與≥2級(jí)RP的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[27-29]。

最常用于預(yù)測(cè)RP的劑量學(xué)參數(shù)是平均肺劑量(mean lung dose,MLD)和接受某一劑量及以上的肺體積百分比(Vdose)。Liu等[30]的回顧性研究表明全肺V20、全肺MLD及同側(cè)肺MLD均與≥2級(jí)RP的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān);后兩者與臨床因素(呼吸系統(tǒng)共病、既往胸部放療、右肺腫瘤)結(jié)合后預(yù)測(cè)模型AUC分別為0.76(全肺MLD)和0.77(同側(cè)肺MLD)。Pan等[31]的回顧性研究顯示總劑量≥60Gy、V20≥20%及MLD≥12Gy均為≥3級(jí)RILI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子;后兩者結(jié)合中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值后預(yù)測(cè)模型AUC為0.82 。計(jì)劃靶區(qū)體積與全肺照射體積的比值也與≥2級(jí)RP的發(fā)生顯著相關(guān),該比值的預(yù)測(cè)效果良好,AUC為0.88(敏感度90.0%, 特異度72.4%)[32]。

因此,對(duì)合并IPF的肺癌患者,若擬行胸部放療,除了放療的劑量學(xué)參數(shù)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注,患者的心肺功能測(cè)試以及上述血清學(xué)檢查也應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注,這些指標(biāo)的異常往往預(yù)示著患者在放療后可能會(huì)出現(xiàn)呼吸困難。對(duì)于指標(biāo)異常的患者,能否采取胸部放療需慎重考慮;若擬行胸部放療,時(shí)機(jī)也需把握,待上述檢查結(jié)果回至正?；蛟S是一個(gè)比較好的選擇。

三、放射治療

1 放射治療后RP的發(fā)生率

多項(xiàng)研究表明合并間質(zhì)性肺疾病是有癥狀和嚴(yán)重RP的重要危險(xiǎn)因素,可顯著提高有癥狀和嚴(yán)重RP的發(fā)生率。采用立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)時(shí),合并間質(zhì)性肺疾病的肺癌患者相較于無(wú)間質(zhì)性肺疾病的肺癌患者1年內(nèi)≥2級(jí)、≥3級(jí)和≥4級(jí)RP的發(fā)生率均明顯提高(分別為55.0% ∶13.3%,P<0.001;10.0% ∶1.5%,P=0.020;57% ∶2%,P<0.001)[27,33]。采用三維適形放射治療或單分割碳離子放射治療時(shí)也是如此[28,34]。合并或不合并間質(zhì)性肺疾病的肺癌患者在不同放射治療技術(shù)下RP的發(fā)生率(見(jiàn)表1)。

表1 合并或不合并間質(zhì)性肺疾病的肺癌患者放射治療后RP的發(fā)生率

2 放射治療后的生存率

盡管合并間質(zhì)性肺疾病會(huì)顯著提高有癥狀和嚴(yán)重RP的發(fā)生率,但這并不意味著對(duì)于此類(lèi)患者而言胸部放療是一項(xiàng)絕對(duì)禁忌。有研究顯示相較于單純患有肺癌的患者,合并間質(zhì)性肺疾病的肺癌患者在接受放療或放化療后生存率并沒(méi)有顯著降低[33,36-37];且在這部分患者中,接受放化療的生存率和中位生存期均高于僅接受化療的患者[35]。

Ueki等[33]回顧性分析了157名只接受SBRT的非小細(xì)胞肺癌患者,結(jié)果顯示治療前存在間質(zhì)性肺疾病的患者與治療前不存在間質(zhì)性肺疾病的患者相比3年生存率無(wú)顯著差異。Glick等[37]的研究也表明治療前存在或不存在間質(zhì)性肺疾病的肺癌的患者在接受SBRT后中位生存期無(wú)顯著差異。Higo等[36]回顧性分析了77名接受放化療的肺癌患者后發(fā)現(xiàn)合并肺間質(zhì)異常并不顯著影響2年生存率;對(duì)于合并肺間質(zhì)異常的肺癌患者,若不存在低肺活量或HRCT上的蜂窩狀改變,則放化療是可行且有效的。

Kobayashi等[35]回顧性分析了149名接受一線治療方案的局限期小細(xì)胞肺癌患者,結(jié)果顯示合并肺間質(zhì)異常的患者接受同步放化療比單純化療有著更好的2年、5年生存率(分別為36% ∶8%;26% ∶0)和中位生存期(17.5月 ∶14.4月)。

質(zhì)子治療似乎可以減少合并IPF的肺癌患者致死性肺炎的發(fā)生率。Ono等[38]報(bào)道了16名接受質(zhì)子束治療肺腫瘤的IPF患者,其中6.3%(1/16)的人出現(xiàn)了5級(jí)肺炎。該比例相較于Yamashita和Lee等在立體定向放射治療和三維適形放射治療中報(bào)道的5級(jí)肺炎發(fā)生率(分別為53.8%和26.7%)要低的多[27,34]。Kim等[39]在一項(xiàng)回顧性研究中直接比較了質(zhì)子治療與X射線治療對(duì)合并IPF的肺癌患者的差異,結(jié)果顯示質(zhì)子治療對(duì)GAP指數(shù)為Ⅱ～Ⅲ期的患者有明顯的優(yōu)勢(shì),1年總生存率明顯更高(50.0% ∶26.4%,P=0.036);對(duì)全體患者總致死性肺炎的發(fā)生率也傾向于更低[0(0/8) ∶18.2%(4/22),P=0.140]。

3 放射治療的限制建議

Jin等[40]回顧性分析了134名接受容積調(diào)強(qiáng)放射治療的肺癌患者后發(fā)現(xiàn)將V10、V13、V20和V30分別限制在49%、41%、26%和17%以下時(shí)可限制RP發(fā)生率<10%。而對(duì)于使用立體定向放射治療的肺癌患者,Liu等[30]建議將所有病人的全肺MLD、同側(cè)肺MLD和全肺V20分別限制在5.9Gy、19.7Gy和10%以下以使≥2級(jí)RP發(fā)生率<10%;若患者合并其他呼吸系統(tǒng)疾病則上述參數(shù)需各自進(jìn)一步限制在4.2Gy、6.5Gy和6.8%以下。Ono等[28]的研究表明采用單分割碳離子放射治療時(shí),將V5、V10、V15、V20、V25、V30和MLD分別限制在11.0%、9.4%、7.8%、6.8%、 4.5%、3.5%和3.0 Gy (相對(duì)生物有效性)以下可避免癥狀性RP的發(fā)生。

在進(jìn)行胸部照射時(shí),除了要盡力避免RP的發(fā)生,AE-IPF的發(fā)生也應(yīng)盡量避免。Kobayashi等[41]回顧了37名合并間質(zhì)性肺疾病的肺癌患者在接受放化療后急性加重的發(fā)生情況后發(fā)現(xiàn)V20<25%時(shí)間質(zhì)性肺疾病急性加重的發(fā)生率有更低的傾向(23% ∶59%,P=0.078)。采用不同放射治療技術(shù)時(shí)的限制建議(見(jiàn)表2)。

表2 采用不同放射治療技術(shù)時(shí)的限制建議

4 抗肺纖維化治療對(duì)放射治療后肺部毒性的減輕作用

尼達(dá)尼布和吡非尼酮可延緩肺纖維化進(jìn)展且有著良好的安全性和耐受性,已被ATS/ERS/JRS/ALAT指南推薦用于IPF的抗肺纖維化治療[43]。它們對(duì)放射治療后的肺部毒性似乎也有一定的減輕作用。張凌云等[44]報(bào)道了1位接受胸部放療后發(fā)生RILI的肺癌患者在使用尼達(dá)尼布治療4個(gè)月后臨床癥狀、肺彌散功能及肺纖維化病灶均見(jiàn)好轉(zhuǎn)。陳誠(chéng)等[45]回顧性分析了170名接受調(diào)強(qiáng)放射治療的食管癌患者后發(fā)現(xiàn)放療期間同步使用吡非尼酮能降低2級(jí)和3級(jí)以上RP發(fā)生率(分別為14.73% ∶3.92%,P=0.007;10.99% ∶3.92%,P=0.014)。吳陳賓等[46]的研究也顯示吡非尼酮能在不影響食管癌放療療效的前提下,減輕早期和晚期RILI的發(fā)生率。

盡管歐洲癌癥研究和治療組織建議合并IPF的肺癌患者避免行胸部放射治療[3-4],但I(xiàn)PF目前并未被普遍認(rèn)為是胸部放射治療的絕對(duì)禁忌證。在一項(xiàng)國(guó)際調(diào)查問(wèn)卷中有54%的醫(yī)生認(rèn)為這部分患者應(yīng)該接受胸部放射治療[5]。上述研究的結(jié)果也表明IPF并非是胸部放療的絕對(duì)禁忌證,合并IPF的肺癌患者是可以在胸部放療中獲益的,但這需要臨床醫(yī)生能夠準(zhǔn)確地識(shí)別出患者中的低風(fēng)險(xiǎn)人群,并避免相關(guān)危險(xiǎn)因素,同時(shí)制定合適的放療方案,包括放療技術(shù)的選擇和放療劑量的把控?？估w維化藥物尼達(dá)尼布和吡非尼酮已被證實(shí)能夠延緩IPF的病情進(jìn)展,對(duì)于放療后的肺部毒性似乎也有一定的減輕作用,但是否在放療期間推薦使用還需更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證據(jù)。

四、總結(jié)與展望

在對(duì)IPF合并肺癌的患者實(shí)施胸部放射治療前,需綜合患者的一般情況、局部腫瘤情況、內(nèi)科治療方案、肺功能及血清學(xué)檢查等進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,并制定個(gè)體化的放療方案。決策應(yīng)充分考慮潛在的益處和風(fēng)險(xiǎn),并由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作商議進(jìn)行。放療技術(shù)的選擇和劑量的實(shí)施都必須慎重考慮。質(zhì)子治療似乎是一個(gè)比較好的選擇,但目前尚缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)以推薦其標(biāo)準(zhǔn)使用,還需更多的證據(jù)以明確其是否能使患者受益。尼達(dá)尼布和吡非尼酮對(duì)放射治療后的肺部毒性似乎有一定的減輕作用,證實(shí)還需更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)。