基線年齡對艾滋病抗病毒治療長期免疫功能的影響*

何松華, 莫炳東, 羅科瑜, 覃湘松, 張鵬, 蔣忠勝

柳州市人民醫(yī)院感染病科(廣西柳州 545006)

艾滋病(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)是由人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染引起的慢性傳染病,主要破壞機體的CD4+T淋巴細胞,致使機體免疫功能受損,從而并發(fā)各種嚴重機會性感染和腫瘤,最終導(dǎo)致患者死亡。自1981年美國報道首例AIDS患者以來,截至2020年底,全球現(xiàn)存活HIV患者3 770萬,當(dāng)年新發(fā)HIV感染者150萬,有2 750萬患者正在接受抗病毒治療(anti-retroviral therapy,ART)[1]。我國截至2020年底,現(xiàn)有105.3萬報告存活的HIV感染者,累計報告死亡病例35.1萬[2]。自實行ART以來,大量研究發(fā)現(xiàn),年齡是影響艾滋病患者ART后免疫功能恢復(fù)的因素之一,但對于不同年齡患者長期抗病毒效果的相關(guān)研究相對較少。本研究通過探討HIV患者在經(jīng)過長時間抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后,基線年齡對HIV患者免疫功能恢復(fù)變化的影響,為HIV患者抗病毒治療選擇提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2004年1月至2021年12月期間在柳州市人民醫(yī)院關(guān)愛門診進行隨訪的初治HIV/AIDS患者1 832例為研究對象。納入標準:符合《中國艾滋病診療指南(2021年版)》診斷標準[1]的初治HIV患者。本研究經(jīng)柳州市人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(KY2021-013-01),患者均簽署知情同意書。排除標準:外院轉(zhuǎn)入患者。

1.2 臨床資料 通過門診隨訪收集患者的基本信息及臨床數(shù)據(jù),包括性別、初治年齡、基線體質(zhì)指數(shù)(BMI)、基線CD4+T細胞計數(shù)及隨訪CD4+T細胞計數(shù)等指標及每3個月的復(fù)查結(jié)果,隨訪10年。

1.3 分組情況 將符合納入標準的1 832例HIV/AIDS患者,根據(jù)初治年齡分為<35歲年齡組(557例)、35～50歲年齡組(675例)、>50歲年齡組(600例)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入HIV/AIDS患者1 832例作為研究對象,其中男性占比70.5%(1 292/1 832),女性占比29.5%(540/1 832),入組治療年齡在0～88 歲,其中<35歲占比30.4%(557/1 832),35～50歲占比36.8%(675/1 832),>50歲占比32.8%(600/1 832)。BMI<18.5占比19.82%(363/1 832),BMI介于18.5～25之間者占70.14%(1 285/1 832)、BMI>25占比10.04%(184/1 832)。治療前CD4+T細胞計數(shù)<200 個/μL的占61.4%(1 102/1 796),≥200 個 /μL的占38.6%(694/1 796)。初始HAART方案包含依非韋倫 74.9%(1 373/1 832),不包含依非韋倫 25.1%(459/1 832)。見表1。

2.2 分組比較 3個年齡組患者抗病毒治療前的基線資料(性別、BMI、治療前CD4+T細胞計數(shù))差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 GEE統(tǒng)計學(xué)模型 經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn),CD4+T淋巴細胞計數(shù)變化在時間上具有一定的變化趨勢,于是采用GEE模型進行分析。通過GEE統(tǒng)計學(xué)模型把各個隨訪時間點情況納入分析后,其中GEE模型效應(yīng)檢驗結(jié)果顯示在治療時間上,HIV患者年齡與CD4+T淋巴細胞計數(shù)變化情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=28.529,P<0.01)。GEE參數(shù)估計值結(jié)果顯示,在啟動ART后的隨訪66個月內(nèi),不同年齡組間的CD4+T淋巴細胞計數(shù)變化情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),在隨訪66個月之后,不同年齡組間的CD4+T淋巴細胞計數(shù)變化情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 年齡、隨訪時間點廣義估計方程模型參數(shù)估計值

2.4 各隨訪時間點CD4+T細胞計數(shù)情況分析 <35歲年齡組、35～50歲年齡組、>50歲年齡組患者抗病毒治療時基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)分別為(205±174)個/μL、(150±147)個/μL、(165±148)個/μL。<35歲年齡組分別與35～50歲年齡組、>50歲年齡組兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。35～50歲年齡組與>50歲年齡組兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3個年齡組的CD4+T淋巴細胞計數(shù)情況在抗病毒治療開始后的前3個月內(nèi)快速增長,分別達到(313±209)個/μL、(253±181)個/μL、(264±170)個/μL。在ART持續(xù)治療的第3～36個月,3個年齡組的CD4+T淋巴細胞計數(shù)情況穩(wěn)步增長,分別達到(440±221)個/μL、(392±208)個/μL、(350±184)個/μL,并在第72個月時趨于穩(wěn)定,分別達到(500±237)個/μL、(445±206)個/μL、(416±239)個/μL。見圖1。

圖1 經(jīng)ART治療后CD4+T淋巴細胞計數(shù)隨時間變化趨勢

3 討論

ART是預(yù)防HIV傳播的重要措施,可有效抑制HIV病毒復(fù)制,促進機體免疫功能重建,降低HIV患者的發(fā)病率和病死率[3-4],通過有效的ART可減少HIV的傳播,對預(yù)防和控制艾滋病傳播有重要意義。年齡是影響HIV/AIDS患者抗病毒治療效果的重要因素之一,研究不同年齡對HIV/AIDS初治患者啟動ART后的長期免疫功能恢復(fù)效果是否有差異對臨床治療有著重要參考意義。

目前,對于不同年齡對初治HIV/AIDS感染者的免疫功能恢復(fù)效果是否存在影響的結(jié)論尚無明確定論。相關(guān)研究表明高齡是接受ART后CD4+T淋巴細胞計數(shù)恢復(fù)不良的危險因素[5-7],對比中青年患者而言,老年患者在啟動ART后的免疫功能恢復(fù)比較緩慢,病死率也會明顯增高[8]。一方面是由于機體免疫功能會隨著年齡的增長不斷弱化,而胸腺是人體主要的免疫功能器官,可以為T淋巴細胞的增殖提供所需的微環(huán)境,確保T淋巴細胞良好的增長以及細胞功能的完善,并且對再生CD4+T淋巴細胞起著決定性作用,人體的胸腺組織會隨年齡的增長而逐漸萎縮,胸腺的大小與外周血總CD4+T淋巴細胞計數(shù)和幼稚性CD4+T淋巴細胞計數(shù)呈正相關(guān)[9],因此,隨著機體年齡增長,胸腺會降低對CD4+T淋巴細胞的輸出量,導(dǎo)致免疫功能減弱。此外,有研究認為胸腺移行可能與CD4+T淋巴細胞的恢復(fù)有關(guān),并且認為胸腺與年齡增長引起的萎縮可能會影響HIV感染者重建CD4+T淋巴細胞[10]。另一方面原因是老年患者機體的內(nèi)環(huán)境更容易引起異常的免疫激活和衰竭,而且年齡越大,機體對效應(yīng)T細胞的清除速率明顯越快[11]。有學(xué)者[12-13]認為年齡會影響患者的免疫功能恢復(fù)效果。而有研究[14-15]則認為初治年齡不影響抗病毒治療后免疫功能恢復(fù)。本研究表明初治年齡是影響HIV/AIDS患者ART后免疫功能恢復(fù)效果的重要因素,本研究中3個年齡組(<35歲、35～50歲、>50歲)的HIV/AIDS患者經(jīng)抗病毒治療10年后,其CD4+T細胞計數(shù)較治療前均明顯增加,且年齡越小,其免疫功能恢復(fù)效果越好。

有相關(guān)研究表明HIV/ARDS患者在啟動ART后,CD4+T細胞計數(shù)的增長在啟動ART后可分成兩個變化時間段[16-19],分別為早期快速增長期和增長緩慢期。早期快速增長期大致在啟動ART后的前3個月內(nèi),其出現(xiàn)的原因主要是由于在啟動ART后,抑制了HIV病毒的復(fù)制,減少了對CD4+T細胞的攻擊,而網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)尚存的CD4+T細胞再循環(huán),使CD4+T細胞重新分布。啟動ART的3個月后開始進入了CD4+T細胞增長的緩慢期,該時期CD4+T細胞的增長是來源于胸腺、骨髓等部位的少量輸出。這與本研究結(jié)果基本相同,在啟動ART后的3個月內(nèi),各年齡組(<35歲年齡組、35～50歲年齡組、>50歲年齡組)的CD4+T淋巴細胞計數(shù)分別由基線的(205±174)個/μL、(150±147)個/μL、(165±148)個/μL分別增長到(313±209)個/μL、(253±181)個/μL、(264±170)個/μL。CD4+T細胞<500細胞/μL的增長在有效的ART下可持續(xù)至少5年,此后CD4+T細胞處于較穩(wěn)定的平臺期[19],且青少年組在ART后CD4+T細胞平臺期水平顯著高于中老年組[20],也有部分研究表明CD4+T細胞可持續(xù)增加10年以上[21-23]。在本研究中,<35歲年齡組、35～50歲年齡組CD4+T細胞<500個/μL的增長在有效的ART下可持續(xù)6年,而>50歲年齡組可達10年。這也表明年齡越大的HIV/AIDS患者在啟動ART后,其CD4+T細胞的增長越慢,免疫功能重建速率越慢。此外,經(jīng)過長期有效的ART后,各HIV/AIDS年齡組總體的免疫功能重建情況均免疫重建良好(CD4≥200 個/μL)并趨于穩(wěn)定,表明即使年齡較大組(>50歲)通過長期的抗病毒治療,依然可以達到較好的免疫功能重建,但較年輕組恢復(fù)較差。同時,<35歲年齡組、35～50歲年齡組經(jīng)過長達10年的ART后CD4+T細胞可恢復(fù)至正常水平(CD4≥500個/μL)。其中,35～50歲年齡組在啟動ART初的第18個月內(nèi)CD4+T細胞計數(shù)恢復(fù)情況基本同>50歲年齡組,在第18～78個月期間CD4+T細胞計數(shù)恢復(fù)情況逐趨于向<35歲年齡組,在第78個月之后其免疫功能恢復(fù)情況基本與<35歲年齡組一致。這表明盡早啟動ART并長期維持治療對年齡在35～50歲的HIV/AIDS患者免疫功能恢復(fù)頗為重要。

綜上所述,在啟動ART后的前66個月,不同年齡組HIV/AIDS患者的免疫功能重建存在差異,年齡越小,啟動ART后免疫功能恢復(fù)效果越好,在經(jīng)過長期有效的ART后,各組均可達到較好的免疫功能恢復(fù)狀態(tài)并維持穩(wěn)定。對于初治年齡>50歲的HIV/AIDS患者需重點關(guān)注,及時評估免疫功能恢復(fù)效果。同時本研究為單中心研究,結(jié)果可能存在偏移;此外,CD4+T細胞計數(shù)作為反應(yīng)免疫功能的一個指標,來評估免疫功能恢復(fù)情況可能存在偏差,需考慮納入其他免疫指標進一步驗證。

利益相關(guān)聲明:本文無利益沖突。

作者貢獻說明:何松華、莫炳東:論文設(shè)計,協(xié)助數(shù)據(jù)分析,論文書寫。羅科瑜、覃湘松:主要負責(zé)數(shù)據(jù)收集。張鵬:指導(dǎo)論文設(shè)計、論文書寫,協(xié)助數(shù)據(jù)分析,通訊聯(lián)絡(luò)。蔣忠勝:主要負責(zé)數(shù)據(jù)分析,指導(dǎo)論文設(shè)計、論文書寫。