李曉曉　白艷杰　王巖　張雍闖　陳麗敏　陳淑穎

摘要：認(rèn)知障礙是指感覺、學(xué)習(xí)記憶、言語、注意和執(zhí)行等一個或多個方面出現(xiàn)障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。高脂飲食可造成神經(jīng)元損傷和腦血管功能障礙，從而引起認(rèn)知障礙。就高脂飲食誘導(dǎo)認(rèn)知障礙的相關(guān)機(jī)制和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為有效預(yù)防和治療認(rèn)知障礙提供新的思路。

關(guān)鍵詞：認(rèn)知障礙；膳食，高脂；神經(jīng)炎；胰島素抵抗；突觸；氧化性應(yīng)激

中圖分類號：R743文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20221298

Research progress on the relationship between high fat diet and cognitive impairment

LI Xiaoxiao BAI Yanjie WANG Yan ZHANG Yongchuang CHEN Limin CHEN Shuying

1 Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450046， China; 2 The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine

Corresponding Author E-mail： baiyj66@126.com

Abstract： Cognitive impairment refers to one or more impairments in feeling， learning and memory， speech， attention and execution， which seriously affects the quality of life of patients. Studies have shown that high fat diet （HFD） can cause neuronal damage and cerebrovascular dysfunction， thus causing cognitive impairment. This article reviews the relevant mechanisms and treatment progress of HFD induced cognitive impairment， with a view to providing new ideas for effective prevention and treatment of cognitive impairment.

Key words： cognition disorders; diet， high-fat; neuritis; insulin resistance; synapses; oxidative stress

認(rèn)知障礙是指感覺、學(xué)習(xí)記憶、言語、注意力和執(zhí)行等方面的一個或多個功能出現(xiàn)的障礙，是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的常見癥狀，任何引起大腦皮層功能和結(jié)構(gòu)異常的因素均可導(dǎo)致。據(jù)統(tǒng)計(jì)目前我國有5 000多萬名認(rèn)知障礙患者，其日常生活受到不同程度影響，嚴(yán)重時可危及生命［1］。研究表明，攝入富含飽和脂肪的食物，即高脂飲食（high fat diet，HFD）與認(rèn)知障礙的發(fā)生密切相關(guān)［2］。HFD可調(diào)控氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、胰島素抵抗、轉(zhuǎn)錄異常、突觸可塑性功能障礙、血-腦脊液屏障功能障礙和腦血流量（cerebral blood flow，CBF）受損等過程，是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的關(guān)鍵病理生理機(jī)制［3］。目前認(rèn)知障礙在臨床治療中尚無特效藥，而HFD作為認(rèn)知障礙的可控危險(xiǎn)因素，早期、正確的干預(yù)有助于認(rèn)知障礙的恢復(fù)。本文對HFD影響認(rèn)知障礙的相關(guān)機(jī)制和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HFD引起認(rèn)知障礙的機(jī)制

1.1 HFD和氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指體內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）過量產(chǎn)生，并造成內(nèi)源性抗氧化防御機(jī)制之間的失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞和血管功能障礙，與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［4］。在正常飲食下，游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA）的線粒體β-氧化與電子從輔助因子到線粒體呼吸鏈復(fù)合物I的轉(zhuǎn)移有關(guān)，其中大部分電子與氧和質(zhì)子結(jié)合形成水，另一部分與氧反應(yīng)形成超氧自由基。HFD期間，F(xiàn)FA的線粒體β-氧化升高導(dǎo)致電子流過多和ROS的產(chǎn)生增加［5］，造成超氧陰離子水平升高和內(nèi)源性抗氧化酶（還原型谷胱甘肽、過氧化氫酶和超氧化物歧化酶）的消耗［6］。此外，過量ROS造成的大腦氧化應(yīng)激是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的重要因素，過度產(chǎn)生的ROS破壞二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）、脂膜和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)等大分子物質(zhì)［7］，造成嚴(yán)重的大腦氧化損傷。研究表明，HFD會導(dǎo)致大腦中氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平升高［8］。其中海馬和新皮質(zhì)是最易受到氧化應(yīng)激損傷的部位，海馬氧化應(yīng)激與認(rèn)知障礙的發(fā)生密切相關(guān)［9］。Neha等［10］使用水飛薊素治療HFD誘導(dǎo)的癡呆小鼠后發(fā)現(xiàn)，水飛薊素通過減少小鼠大腦中的氧化應(yīng)激改善其認(rèn)知功能障礙。

1.2 HFD和神經(jīng)炎癥 神經(jīng)炎癥是指發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。研究表明，HFD可引起肝臟、脂肪組織、骨骼肌等外周炎癥，其產(chǎn)生的腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6等炎性因子穿過血-腦脊液屏障引起神經(jīng)炎癥［11］，最終導(dǎo)致大腦神經(jīng)元功能受損。此外，研究還表明HFD導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降與腸道微生物群失調(diào)有關(guān)［12］?？傻萌荒z是一種由細(xì)菌產(chǎn)生的多糖。Yang等［12］通過HFD建立認(rèn)知障礙小鼠模型發(fā)現(xiàn)，可得然膠可降低結(jié)腸通透性，減少高內(nèi)毒素血癥和結(jié)腸炎癥的發(fā)生，并通過腦腸軸減輕神經(jīng)炎癥，最終改善小鼠的認(rèn)知障礙。HFD還可引起海馬中活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞水平升高。Baufeld等［13］研究表明，HFD導(dǎo)致小鼠下丘腦區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加和星形膠質(zhì)細(xì)胞活性增加，且這些細(xì)胞水平隨著HFD的持續(xù)時間增加而增加。

1.3 HFD和胰島素抵抗 胰島素作為一種機(jī)體重要的降糖激素，對調(diào)節(jié)葡萄糖代謝、食物攝入和體質(zhì)量具有重要作用。隨著對胰島素研究的深入，發(fā)現(xiàn)其不僅可以增強(qiáng)海馬長時程、調(diào)節(jié)大腦和突觸可塑性，而且在學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮重要作用［14］。胰島素抵抗是指靶細(xì)胞對胰島素的敏感性降低。Xiong等［15］研究表明，HFD可造成轉(zhuǎn)基因pR5小鼠出現(xiàn)葡萄糖不耐受和胰島素抵抗現(xiàn)象，且長期的HFD顯著加重pR5小鼠的抑郁樣行為并損害其認(rèn)知功能。糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）是一種廣泛存在于真核細(xì)胞中的激酶，主要通過控制胰島素受體激活來調(diào)節(jié)胰島素的生理過程和下游信號傳導(dǎo)，與HFD引起的胰島素抵抗和認(rèn)知障礙有關(guān)。研究表明，HFD使大鼠體內(nèi)GSK-3β的表達(dá)升高，而運(yùn)用GSK-3β抑制劑治療可促進(jìn)胰島素功能的恢復(fù)，增強(qiáng)對神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用，從而促進(jìn)認(rèn)知功能的恢復(fù)［16］。

1.4 HFD和轉(zhuǎn)錄異常 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是一種調(diào)節(jié)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)存活、生長和分化的神經(jīng)營養(yǎng)因子，可誘導(dǎo)長時程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）、調(diào)控突觸可塑性［17］。HFD誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙與BDNF表達(dá)降低有關(guān)［18］。BDNF與原肌蛋白相關(guān)激酶B（tropomysin related kinase B，TrKB）的酪氨酸激酶受體結(jié)合，并激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）等途徑［19］。這些過程都集中在轉(zhuǎn)錄因子環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cyclic adenosine monophosphate response element-binding protein，CREB）上，其活化后可以調(diào)節(jié)與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的蛋白質(zhì)的表達(dá)［20］。Xu等［11］研究表明，HFD與大腦中CREB活性降低有關(guān)。因此，HFD引起的BDNF水平和認(rèn)知功能的降低可能與CREB活性降低有關(guān)。

1.5 HFD和突觸可塑性功能障礙 突觸可塑性是指新的突觸結(jié)構(gòu)和傳遞功能的建立，包括突觸數(shù)量和結(jié)構(gòu)等各種亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的變化、LTP、相關(guān)調(diào)控蛋白數(shù)量和基因的表達(dá)改變等。Dingess等［21］研究發(fā)現(xiàn)，用高脂肪、高糖飲食喂養(yǎng)大鼠8個月后與對照組相比，出現(xiàn)空間學(xué)習(xí)能力受損，海馬樹突棘密度、LTP、BDNF水平顯著降低，同時研究指出這些變化可能是HFD引起的外周胰島素抵抗的結(jié)果。此外，Yoon等［22］研究發(fā)現(xiàn)，8周的HFD干預(yù)能夠降低小鼠大腦皮層中與神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性相關(guān)基因的表達(dá)?？梢?，HFD可通過外周胰島素抵抗或改變相關(guān)基因的表達(dá)參與對大腦形態(tài)和突觸可塑性的影響。

1.6 HFD和血-腦脊液屏障功能障礙 血-腦脊液屏障由緊密連接蛋白、支架蛋白和星形膠質(zhì)細(xì)胞連接在一起的內(nèi)皮細(xì)胞組成。連續(xù)的緊密連接在血管內(nèi)皮細(xì)胞之間形成基于黏附的連接，在血管腔周圍形成密封，對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的環(huán)境穩(wěn)定至關(guān)重要。血-腦脊液屏障的任何損壞都可能導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和神經(jīng)退行性疾病，包括認(rèn)知障礙［23］。Ogata等［24］在研究HFD與血-腦脊液屏障關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，HFD干預(yù)降低血-腦脊液屏障轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和緊密連接蛋白的表達(dá)水平，并認(rèn)為HFD引起的胰島素抵抗可能影響血-腦脊液屏障轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而影響認(rèn)知功能相關(guān)蛋白的表達(dá)。

1.7 HFD和CBF減少 大腦由于高代謝需求，正常運(yùn)作需要持續(xù)的血液供應(yīng)。充足的CBF是維持大腦完整結(jié)構(gòu)和正常功能的重要條件［25］。腦組織長期處于缺血狀態(tài)可造成神經(jīng)元損傷、腦血管病變、膠質(zhì)細(xì)胞增多等，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知障礙的發(fā)生和發(fā)展［26］。Bracko等［27］在HFD誘導(dǎo)對小鼠認(rèn)知功能影響的研究中發(fā)現(xiàn)，與對照組低脂肪飲食小鼠相比，HFD組小鼠表現(xiàn)出顯著的認(rèn)知障礙、神經(jīng)元損失增加、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活和CBF整體減少，然而長期（超過6個月）HFD的成年APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的CBF與對照組相比未觀察到顯著差異。因此，CBF變化在HFD引起的認(rèn)知障礙中的影響還需進(jìn)一步研究。

2 治療方法

2.1 抑制氧化應(yīng)激 線粒體是ROS的主要產(chǎn)生部位，通過抑制裂變和促進(jìn)融合來調(diào)節(jié)線粒體動力學(xué)的干預(yù)方法已被證實(shí)對多種慢性疾病具有治療作用。Maneechote等［28］用線粒體裂變抑制劑和線粒體融合啟動子干預(yù)HFD誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙小鼠發(fā)現(xiàn)，線粒體裂變和融合的藥理學(xué)靶向可顯著改善線粒體代謝參數(shù)、平衡線粒體動力學(xué)和減少線粒體功能障礙，起到神經(jīng)保護(hù)的作用。香豆素衍生物Bis 3被證實(shí)具有抗氧化應(yīng)激作用，并可通過改善腸道屏障完整性損傷和脂質(zhì)代謝紊亂，平衡胰島素抵抗和認(rèn)知障礙，對HFD誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙小鼠療效顯著［29］。花生芽富含多種多酚活性化合物，具有抗炎、抗氧化和抗肥胖的功效。用花生芽干預(yù)HFD誘導(dǎo)的模型小鼠后發(fā)現(xiàn)，其認(rèn)知功能顯著提高，可能與降低丙二醛、超氧化物歧化酶活性，改善氧化應(yīng)激和恢復(fù)腦線粒體功能有關(guān)［30］。

2.2 抑制神經(jīng)炎癥 Mandwie等［31］研究發(fā)現(xiàn)，HFD會導(dǎo)致廣泛的低度神經(jīng)炎癥和神經(jīng)膠質(zhì)增生，破壞垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽/血管活性腸肽系統(tǒng)，而二甲雙胍治療可減弱神經(jīng)炎癥，促進(jìn)小鼠的神經(jīng)發(fā)生并增強(qiáng)空間記憶能力。杜仲皮多糖是我國特有樹種杜仲的主要活性成分，可從其樹皮、樹葉等部位提取，具有神經(jīng)保護(hù)和抗炎之功效。Sun等［32］研究發(fā)現(xiàn)，杜仲皮多糖補(bǔ)充劑通過抑制大腸桿菌擴(kuò)增，降低結(jié)腸內(nèi)容物和血清中脂多糖的濃度改善HFD誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)，從而抑制神經(jīng)炎癥。此外，口服杜仲皮多糖可抑制外周犬尿氨酸通路以降低HFD小鼠海馬中喹啉酸和谷氨酸的濃度，從而避免谷氨酸引發(fā)的神經(jīng)興奮性毒性，最終減輕模型小鼠的認(rèn)知障礙。葡萄中含有白藜蘆醇、花青素和類黃酮等多酚類物質(zhì)，具有抗氧化和抗炎特性。使用葡萄粉干預(yù)HFD誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙小鼠，可使神經(jīng)活性配體-受體相互作用得到恢復(fù)，減輕大腦中的全局轉(zhuǎn)錄變化和炎癥反應(yīng)，改善認(rèn)知功能［33］。在HFD誘導(dǎo)的小鼠模型中，自愿輪式跑步可改善其葡萄糖耐量和骨密度，恢復(fù)星形膠質(zhì)細(xì)胞的能量代謝，抑制炎癥反應(yīng)，維持氧化還原電位和谷氨酸穩(wěn)態(tài)，從而改善大腦功能和認(rèn)知障礙［34］。熱量限制為將食物攝入量限制在隨意攝入的水平以下而沒有營養(yǎng)不良，是延緩由HFD引起的一系列病理變化最有力的干預(yù)措施［18］。Wang等［3］使用16周HFD（5.2 kcal/g）誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙小鼠模型，給予12周的熱量限制（2.5 kcal/g）進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示熱量限制可改善其認(rèn)知功能障礙和組織病理學(xué)變化，該過程與上調(diào)PSD-95、突觸素和BDNF的認(rèn)知相關(guān)蛋白水平和降低前額葉皮層中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、環(huán)氧化酶2和IL-1β等促炎因子的蛋白水平有關(guān)。

2.3 改善胰島素抵抗 Maciejczyk等［35］研究顯示抗氧化劑α-硫辛酸治療可改善HFD大鼠的胰島素抵抗，抑制下丘腦中的的神經(jīng)酰胺合成和神經(jīng)炎癥，降低大腦皮層中β-淀粉樣蛋白的積累，進(jìn)而改善認(rèn)知功能。益生菌已被證明可以緩解肥胖和神經(jīng)行為障礙相關(guān)的癥狀。副干酪乳桿菌是一種從天然發(fā)酵乳制品中分離出來的益生菌，有調(diào)節(jié)腸道菌群、維持腸道健康、抑制胰島素抵抗和炎癥的功效。Ji等［36］對HFD的小鼠食物中增加副干酪乳桿菌后發(fā)現(xiàn)，小鼠神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF、PSD-95、SNAP25和胰島素抵抗相關(guān)蛋白IRS-1、Akt、GSK-3β表達(dá)增加，炎癥相關(guān)蛋白JNK、p38的表達(dá)降低，認(rèn)知功能明顯改善。王靜芝等［37］研究發(fā)現(xiàn)電針關(guān)元、足三里、豐隆和百會穴通過抑制糖原合成酶激酶-3表達(dá)、降低下丘腦β淀粉樣蛋白表達(dá)和Tau蛋白磷酸化水平，降低HFD組大鼠空腹血糖、胰島素與胰島素抵抗指數(shù)水平。

2.4 改善腦血流量 血管緊張素Ⅱ1型受體存在于碳水化合物和脂質(zhì)代謝相關(guān)組織中并介導(dǎo)代謝作用。研究證實(shí)，血管緊張素Ⅱ1型受體阻滯劑替米沙坦可提高HFD誘導(dǎo)的小鼠腦血流量，并防止飲食引起的焦慮樣行為；替米沙坦還可防止飲食引起的肥胖環(huán)境中的神經(jīng)血管單元損傷，并在預(yù)防阿爾茨海默病中與肥胖相關(guān)的認(rèn)知障礙方面發(fā)揮作用［38］。

3 小結(jié)

HFD通過引起氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、胰島素抵抗、轉(zhuǎn)錄異常、突觸可塑性功能障礙、血-腦脊液屏障功能障礙和CBF受損等一系列病理變化，介導(dǎo)神經(jīng)元損傷和腦血管功能障礙，針對這些病理機(jī)制進(jìn)行治療可改善HFD引起的認(rèn)知障礙。然而，HFD的認(rèn)知障礙動物模型多同時存在肥胖和糖尿病等代謝疾病，其對認(rèn)知障礙的影響還需深入研究。HFD的食物組成和持續(xù)時間在不同的研究中不盡相同，目前對于其研究尚未標(biāo)準(zhǔn)化，因此對HFD的食物組成和持續(xù)時間的篩選標(biāo)準(zhǔn)仍需更多研究探討。

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（2022-08-19收稿 2022-11-21修回）

（本文編輯 李志蕓）