術(shù)前炎癥標(biāo)志物評估肝細胞癌手術(shù)預(yù)后價值的研究進展

彭國慶 王小梅 王瑞 余歡 王思涵

目前,原發(fā)性肝癌是我國第四位常見惡性腫瘤及第二位主要致死病因,其中肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是典型的炎癥相關(guān)惡性腫瘤,占原發(fā)性肝癌的75%～85%[1]。隨著外科技術(shù)的進步,肝切除術(shù)是目前HCC患者最有效的治療方法,其預(yù)后得以極大改善[2]。但其總體生存率仍不理想,肝癌切除術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達40%～70%[1]。

以往臨床上對HCC患者預(yù)后的評估主要根據(jù)其生理狀態(tài)(如年齡、性別等)、病理特征(包括病理亞型、腫瘤大小及數(shù)量、微血管侵犯、遠處轉(zhuǎn)移等)及腫瘤微環(huán)境(有無合并病毒感染或肝硬化等)。隨著人類對腫瘤的深入研究,多項研究表明炎癥在腫瘤進展中的重要作用,生物學(xué)指標(biāo)如中性粒細胞、淋巴細胞、纖維蛋白原不僅代表炎癥反應(yīng),也可預(yù)測腫瘤預(yù)后[3-5]。由于腫瘤的復(fù)雜性和異質(zhì)性,在評估炎癥整體情況,運用單項指標(biāo)價值有限。因此,有學(xué)者提出了系列復(fù)合指標(biāo)以更好地預(yù)測HCC患者預(yù)后,其中包括中性粒細胞/淋巴細胞(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴細胞(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index,PNI)、控制營養(yǎng)狀態(tài)評分(controlling nutritional status,COUNT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/血小板計數(shù)( aspartate aminotransferase to platelet count ratio index,APRI)及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/中性粒細胞(aspartate aminotransferase to neutrophil ratio,ANRI)等?，F(xiàn)就此類炎癥標(biāo)志物對于HCC患者預(yù)后影響進行綜述。

一、NLR

NLR為中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)之比,是臨床常見非特異性炎癥指標(biāo),NLR升高提示中性粒細胞升高或淋巴細胞下降。中性粒細胞在腫瘤進展中發(fā)揮重要作用,研究表明中性粒細胞分泌IL-6作用于癌細胞,并促使其遷移和侵襲腹膜[6, 7];而淋巴細胞發(fā)揮抗腫瘤免疫功能,通過啟動細胞毒性反應(yīng),以及抑制癌細胞的增殖、侵襲和遷移,使具有免疫增強作用的CD4+淋巴細胞減少,免疫抑制作用的CD8+淋巴細胞增加。

NLR可預(yù)測各種腫瘤患者預(yù)后,已證實可作為肝癌患者術(shù)后預(yù)后指標(biāo)[8]。但NLR與癌癥關(guān)聯(lián)的機制尚不完全清楚,且對其臨界值的判定仍存在爭議。一項關(guān)于73例行根治性肝部分切除術(shù)患者總體生存情況研究顯示[9],當(dāng)NLR臨界值為3.46時,與腫瘤分化程度相比,NLR對患者總體生存情況預(yù)測效果更好;另有研究表明[10],在首次HCC治療中,以NLR=5為臨界值,NLR值越高,患者中位生存率越低;Johnson等[11]研究發(fā)現(xiàn),NLR以2.5為臨界值,術(shù)前高NLR組的疾病特異性生存期和無復(fù)發(fā)生存期均降低。綜上所述,NLR臨界值可能因HCC患者接受不同治療而產(chǎn)生差異,因此探尋患者亞組之間的差異及其與癌癥預(yù)后關(guān)聯(lián)的確切機制是今后研究的重點。

二、PLR

PLR為血小板計數(shù)與外周淋巴細胞計數(shù)之比,血小板在參與機體炎癥代謝的同時,通過釋放多種細胞因子及血管干擾物質(zhì)來促進腫瘤生長轉(zhuǎn)移,是腫瘤進展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。研究表明[12],CX3CL1在缺氧微環(huán)境中誘導(dǎo)血小板直接遷移,促進HCC細胞凋亡,減少原發(fā)性腫瘤生長和自發(fā)性肝轉(zhuǎn)移,從而改善HCC患者的預(yù)后。

有研究表明PLR值越高,患者總生存期、無病生存期越短,且PLR是影響患者預(yù)后的獨立因素[13]。Yang等[14]也證實PLR是腫瘤復(fù)發(fā)和患者總生存期的獨立因素,進一步指出以PLR=150為臨界值,PLR<150的患者5年生存率為71.8%,PLR>150則為57.2%。PLR臨界值存在差異,大部分集中于100～200。關(guān)于PLR預(yù)測能力目前存在爭議,國內(nèi)外多項研究顯示,PLR不是影響HCC患者預(yù)后的獨立危險因素。Kabir等[15]研究顯示,PLR未能預(yù)測總生存期和無復(fù)發(fā)生存期;Zhao等[16]也發(fā)現(xiàn)PLR未能預(yù)測無復(fù)發(fā)生存期。綜上,PLR預(yù)測能力存在爭議,其預(yù)測價值有限,仍需進行大量研究探索其預(yù)測價值。

三、FIB

FIB是由肝細胞合成的可溶性糖蛋白,在凝血系統(tǒng)、炎性反應(yīng)和腫瘤系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。高FIB水平可能與腫瘤組織成分中FIB沉積物數(shù)量增加有關(guān),從而降低腫瘤細胞黏附性及阻礙細胞基質(zhì)遷移,導(dǎo)致晚期腫瘤組織轉(zhuǎn)移,促進早期腫瘤新生血管和組織形成,增強黏附和侵襲作用,在癌癥進展中發(fā)揮重要作用[17]。Zhu等[18]首先報道了FIB水平升高與腫瘤分期和HCC患者腫瘤血栓形成相關(guān);Dai等[19]發(fā)現(xiàn)以FIB=4 g/L為臨界值,>4 g/L的患者總生存期更低;由于NLR在腫瘤預(yù)后發(fā)揮重要作用,故有學(xué)者將FIB和NLR聯(lián)合預(yù)測肝癌患者預(yù)后情況。有研究將FIB=3.35 g/L和NLR=2.47為臨界值[20],結(jié)果顯示F-NLR評分是HCC手術(shù)患者預(yù)后的獨立危險因素,且與腫瘤病理特征和BCLC分期有顯著相關(guān)性,證明了NLR結(jié)合FIB預(yù)測作用優(yōu)于單一指標(biāo)。綜上所述,FIB可積極有效地預(yù)測HCC患者的肝功能儲備及預(yù)后。

四、PNI評分

PNI評分=血清白蛋白+5×外周血淋巴細胞總數(shù),評分降低表示血清白蛋白低或淋巴細胞計數(shù)低。相關(guān)研究顯示[21],白蛋白不僅反映機體營養(yǎng)狀態(tài),還反映體內(nèi)肝功能儲備、炎癥等代謝狀況,較低的白蛋白水平與炎性因子升高有關(guān)。這導(dǎo)致患者預(yù)后較差,同時也增加腫瘤相關(guān)病死率。

PNI評分最初由Onodera提出[22],用來評估胃腸手術(shù)患者的手術(shù)風(fēng)險和營養(yǎng)儲備。后來多項研究表明,術(shù)前PNI評分可用于判斷HCC患者預(yù)后。相關(guān)研究表明[23],低PNI評分者預(yù)后較差,且與腫瘤、淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移分期相關(guān)。此外,PNI評分還可以反映患者營養(yǎng)狀態(tài),因此有學(xué)者將PNI評分和另一項營養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)(體重指數(shù),BMI)聯(lián)合應(yīng)用來評價HCC患者結(jié)局[24],證實PNI和BMI是HCC患者結(jié)局的獨立預(yù)測因子,低PNI評分聯(lián)合BMI可準(zhǔn)確預(yù)測較差結(jié)局,預(yù)測范圍比單獨使用更敏感。也有學(xué)者將NLR和PNI評分聯(lián)合使用[25],發(fā)現(xiàn)高NLR和低PNI評分患者的總生存期顯著低于低NLR和高PNI評分患者。綜上所述,基于兩個客觀、價廉的實驗室指標(biāo),PNI評分可有效預(yù)測HCC患者的預(yù)后。

五、COUNT評分

CONUT評分最早于2005年由Ulibarri等報道[26],并作為住院患者常規(guī)營養(yǎng)篩查工具。COUNT評分基于總膽固醇水平、淋巴細胞計數(shù)和白蛋白水平這3個參數(shù)。COUNT評分總分12分,評分越高,表明營養(yǎng)狀況越差,能更準(zhǔn)確地反映術(shù)前的免疫營養(yǎng)狀況。作為一種新興炎癥標(biāo)志物,COUNT評分可預(yù)測多種實體腫瘤(如胃癌、食管癌等)的預(yù)后[27, 28]。在其組成部分中,膽固醇不僅是儲備熱量的指標(biāo),還反映終末期肝功能狀態(tài),與癌癥預(yù)后不良有關(guān)。在生長過程中,腫瘤組織中膽固醇的消耗增加,血清膽固醇濃度降低,導(dǎo)致促炎細胞因子循環(huán)水平升高,促進癌細胞擴散,抑制凋亡。

有研究顯示[29],COUNT評分是HCC患者術(shù)后總生存期的獨立預(yù)測因素,且評分高的患者總體預(yù)后明顯差于評分低的患者;評分高的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高于低評分患者,且30天病死率顯著升高[30]。綜上所述,COUNT評分簡單快捷,能夠很好地預(yù)測HCC患者預(yù)后,是評估患者術(shù)前免疫學(xué)和營養(yǎng)狀況的較好選擇,特別是對于血脂異常的HCC患者。

六、APRI

APRI為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板計數(shù)比值,是慢性肝病患者判斷肝硬化及肝纖維化的常用指標(biāo)[31]。相關(guān)研究證實,APRI可作為HCC患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子[32]。天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶是評價肝細胞損傷的金標(biāo)準(zhǔn),當(dāng)其發(fā)生異常減少或血小板計數(shù)異常增加時,APRI會顯著降低,這可能與大部分患者既往合并病毒性肝炎、肝硬化、腹水等肝炎病史,造成機體正常肝臟組織再生與修復(fù)能力較差相關(guān)。當(dāng)癌細胞大量侵襲肝臟時,正常肝細胞被大量破壞,導(dǎo)致溶解機制異常而產(chǎn)生大量天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,癌細胞為迅速適應(yīng)機體環(huán)境不斷擴張血管,造成血小板數(shù)量急劇上升[33, 34]。

孫波等[35]發(fā)現(xiàn)APRI 是肝細胞癌患者術(shù)后預(yù)后的獨立影響因素,APRI>1.75 提示患者預(yù)后差及生存率降低。Maegawa等[36]調(diào)查顯示APRI與生存率顯著相關(guān),當(dāng)APRI>1.5時,患者30天和90天病死率增加。另有研究顯示[37],NLR和APRI是肝癌早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素,但只有APRI可預(yù)測肝癌晚期復(fù)發(fā),且APRI越高,晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險越大。綜上所述,APRI僅需測定兩項常規(guī)監(jiān)測指標(biāo),即可全面反映肝癌患者的肝硬化程度,且對預(yù)后有良好的預(yù)測價值,但APRI 與肝癌預(yù)后的機制尚不完全明確,且臨界值也尚不統(tǒng)一。

七、ANRI

ANRI為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與中性粒細胞計數(shù)比值,2016年中國學(xué)者首次提出[38],ANRI可用來預(yù)測HCC根治性切除術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)和生存率。術(shù)前天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與中性粒細胞對腫瘤患者的預(yù)測作用在上文已描述,在此不再進行贅述。

有研究顯示[38],術(shù)前ANRI是HCC患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子,ANRI水平越高,患者結(jié)局越差;以7.8為臨界值,將患者分為高ANRI組和低ANRI兩組,發(fā)現(xiàn)ANRI可預(yù)測HCC患者的預(yù)后,且術(shù)前高水平的ANRI表明預(yù)后較差[39]。隨后,有學(xué)者探討了ANRI在肝切除術(shù)后對于肝內(nèi)膽管癌的預(yù)后價值[40],發(fā)現(xiàn)ANRI不僅可在術(shù)前預(yù)測患者預(yù)后,還對肝內(nèi)膽管癌各亞組預(yù)后具有顯著預(yù)測價值。因此,術(shù)前ANRI是HCC患者預(yù)后的無創(chuàng)且簡單有效的預(yù)測指標(biāo)。由于針對該指標(biāo)研究較少,且數(shù)據(jù)來源主要是中國乙型肝炎感染的肝癌患者,故仍需進行大量研究探討其預(yù)測價值。

綜上所述,與傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物相比,炎癥標(biāo)志物獲取具有衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢,僅通過患者入院時常規(guī)抽血檢查即可計算出多種炎癥指標(biāo),從而反映患者預(yù)后情況。但此類研究尚存在一定局限性,具體表現(xiàn)在以下幾個方面:首先,多指標(biāo)有待進一步組合,以提高臨床診斷的準(zhǔn)確性;其次,目前各指標(biāo)臨界值不盡相同,可能與研究對象的種族、樣本量、治療方式存在差異相關(guān),且大部分研究通過繪制ROC曲線,由最高約登指數(shù)獲取最佳臨界值,未考慮時間因素影響;最后,當(dāng)前多數(shù)研究局限在單中心或回顧性研究,治療期間指標(biāo)動態(tài)變化與預(yù)后之間是否相關(guān)尚不清楚。因此,需探尋患者亞組之間的差異,尋找最合適的方法確定炎癥標(biāo)志物的最佳臨界值,開展多中心大規(guī)模的前瞻性研究,以及在HCC患者預(yù)后中應(yīng)用,以建立更加科學(xué)的評估系統(tǒng)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。