急性黃疸型肝炎并發(fā)皰疹病毒性腦膜炎致死1例

謝芳 鄭文凱 張曉鳳 熊熙 李平

患者,男性,54歲,因“乏力、納差、厭油、尿黃10余天”于2021年3月5日入院。否認(rèn)外傷及手術(shù)史,否認(rèn)高血壓、糖尿病等慢性病史,否認(rèn)肝炎病史,否認(rèn)輸血史及藥物過敏史。無煙酒嗜好?；颊哂谌朐呵?0余天無明顯誘因下出現(xiàn)乏力、納差、厭油、尿黃,當(dāng)時(shí)以為感冒,自服散利痛2片,上述不適癥狀無好轉(zhuǎn),尿黃加重,于2021年3月1日在外院查乙肝兩對半全陰性。生化檢查顯示:TBil 271 μmol/L、DBil 234 μmol/L、ALT 1839 U/L、AST 936 U/L、Alb 42.5 g/L、GGT 396 U/L、ALP 281 U/L。彩超顯示:肝體積飽滿、膽囊壁水腫、膽囊縮小,提示肝損傷,胃黏膜粗,前列腺體積飽滿。經(jīng)治療后各項(xiàng)指標(biāo)無好轉(zhuǎn)。2021年3月4日,復(fù)查生化顯示:TBil 378 μmol/L、DBil 342 μmol/L、ALT 1233 U/L、AST 520 U/L、Alb 39.6 g/L、GGT 290 U/L、ALP 224 U/L、TG 4.36 mmol/L;凝血常規(guī)顯示:PT 13.3 s,INR 1.13。

為求進(jìn)一步診治來我科門診,以“急性黃疸型肝炎”收住入科。入院后查體:體溫36.5℃,呼吸18次/分,脈搏64次/分,血壓106/65 mmHg,神志清,自主體位,步入病房,查體合作。全身皮膚黏膜重度黃染,鞏膜重度黃染,心肺未及異常,腹平軟,全腹無壓痛反跳痛,肝脾肋下未及,移動(dòng)性濁音陰性,雙下肢無水腫。生理反射存在,病理反射未引出。入院后診斷:急性黃疸型肝炎。入院后生化檢查顯示:TBil 320.7 μmol/L、DBil 243.8 μmol/L、ALT 797 U/L、AST 298 U/L、Alb 37.6 g/L、GGT 221 U/L、ALP 161 U/L;凝血常規(guī)顯示:PT 14.6 s,INR 1.22;血常規(guī)顯示:WBC 7.5×109/L、NE 4.72×109/L、NE% 62.9%、LYN 1.89×109/L、LYN% 25.3%、RBC 4.24×1012/L、HGB 137 g/L、PLT 209×109/L。艾滋病抗體:陰性;梅毒血清學(xué)試驗(yàn):陰性;HAV IgM陰性;HCV IgG陰性;HEV IgM陰性;HEV IgG陰性;乙肝兩對半:HBcAb陽性,余陰性。HBV DNA<50 U/mL, HCV RNA<50 U/mL; AFP 4 μg/L、CEA 3 μg/L、CA199 24.8 U/mL;CMV DNA<500 copies/mL、EBV DNA<500 copies/mL;ANA 1∶80,余自身免疫性肝炎抗體陰性。IgG4 正常。銅藍(lán)蛋白543 mg/L。T3、TSH、FT3、FT4正常,T4219.36 nmol/L。彩超顯示:肝區(qū)回聲粗密欠均;門靜脈稍寬,膽囊繼發(fā)性改變。排除甲型、乙型、丙型、戊型病毒性肝炎,排除巨細(xì)胞及EB病毒感染性肝炎,排除甲狀腺疾病相關(guān)肝損傷,排除肝豆?fàn)詈俗冃?排除IgG4相關(guān)性肝病。患者ANA 1∶80,自身免疫性肝炎不能排除,但患者入院時(shí)膽紅素升高,肝內(nèi)膽汁淤積嚴(yán)重,建議患者膽紅素稍下降后行肝臟穿刺活檢術(shù),患者表示拒絕行肝穿刺術(shù)。治療上予以天晴甘美注射液、乙酰半胱氨酸注射液、腺苷蛋氨酸針、雙環(huán)醇片保肝降酶退黃。經(jīng)內(nèi)科治療患者肝功能明顯好轉(zhuǎn),各項(xiàng)肝功能指標(biāo)持續(xù)下降。2021年3月14日患者訴受涼后發(fā)熱,最高體溫39.2℃,查血常規(guī)顯示:WBC 5.0×109/L、NE 3.62×109/L、NE% 73%、LYN 0.87×109/L、LYN% 17.6%、RBC 3.83×1012/L、HGB 125 g/L、PLT 154×109/L、CRP 13.5 mg/L?？紤]病毒感染,經(jīng)0.05 g吲哚美辛栓納肛后當(dāng)天體溫恢復(fù)正常,后未再發(fā)熱。2021年3月22日患者出現(xiàn)左耳疼痛,自訴曾患中耳炎,請耳鼻喉科醫(yī)師會診后考慮外耳道炎,予以左氧氟沙星滴耳后好轉(zhuǎn)。2021年3月24日復(fù)查患者生化顯示:TBil 88.7 μmol/L 、DBil 75.1 μmol/L 、ALT 35 U/L、AST 73 U/L、Alb 38.3 g/L、GGT 454 U/L、ALP 186 U/L;凝血常規(guī)顯示:PT 13.3 s,INR 1.12。血常規(guī)顯示:WBC 8.0×109/L、NE 4.95×109/L、NE% 61.6%、LYN 1.96×109/L、LYN% 24.4%、RBC 3.95×1012/L、HGB 129 g/L、PLT 305×109/L。2021年3月26日患者無明顯誘因下嘔吐胃內(nèi)容物,訴乏力、惡心,神志清,行動(dòng)自如,血壓正常,予以肌內(nèi)注射甲氧氯普胺后嘔吐好轉(zhuǎn),夜間(23∶30)訴小便難解,行床邊彩超顯示雙腎及輸尿管未見異常,前列腺增生,膀胱內(nèi)尿液充盈,考慮急性尿潴留,予以導(dǎo)尿,導(dǎo)出黃色尿液500 mL?；颊邿o發(fā)熱,無咳嗽,無胸悶等不適。2021年3月27日晨(約08∶50)突然出現(xiàn)神志不清,吞咽困難,呼吸心搏驟停,行心肺復(fù)蘇術(shù)、氣管插管持續(xù)機(jī)械通氣等搶救后患者心率、血壓恢復(fù),仍深昏迷,轉(zhuǎn)ICU進(jìn)一步治療。轉(zhuǎn)科途中行頭顱及胸部CT顯示:兩肺感染可能,兩下肺實(shí)變不張,局部呈結(jié)節(jié)樣。另兩肺多發(fā)點(diǎn)及結(jié)節(jié)影。雙側(cè)鎖骨上窩及縱隔內(nèi)多發(fā)小淋巴結(jié)。雙側(cè)胸膜增厚。頭顱CT平掃未見明確病變。入ICU后查體:體溫37.4℃,呼吸15次/分,脈搏126次/分,血壓140/80 mmHg,脈氧95%(FiO255%)。神志不清,呼之無應(yīng)答,查體不能配合,雙側(cè)瞳孔等大等圓,直徑約1.5 mm,對光反射遲鈍。頸軟,無抵抗,雙肺聽診呼吸音稍低,未聞及干濕啰音。心率126次/分,律齊,未聞及早搏。腹平軟,余檢查不配合,雙下肢無水腫。血常規(guī)顯示:WBC 12.1×109/L、NE 10.84×109/L、NE% 89.3%、LYN 0.73×109/L、LYN% 6.0%、RBC 3.56×1012/L、HGB 118 g/L、PLT 173×109/L、CRP 124.9 mg/L。降鈣素原13.11 ng/mL。行床邊纖維支氣管鏡檢查見氣管黏膜多處白色潰瘍表現(xiàn),隆突上有片狀潰瘍,右中間干、右下葉氣管各亞段內(nèi)大量膿痰堵塞,用生理鹽水沖洗后吸除,吸除后可見右側(cè)各亞段有點(diǎn)片狀白色潰瘍樣改變。左下葉氣管內(nèi)大量膿痰堵塞。送檢肺泡灌洗液病原菌二代測序(next-generation sequencing,NGS)、血液NGS、痰培養(yǎng)加藥敏等檢查?？紤]患者肺部感染,經(jīng)驗(yàn)性予以美羅培南聯(lián)合伏立康唑抗細(xì)菌及抗真菌治療,甘露醇脫水,化痰,補(bǔ)液及營養(yǎng)支持,維持水電解質(zhì)及酸堿平衡治療。2021年3月30日血液NGS提示水痘帶狀皰疹病毒,肺泡灌洗液NGS提示緩癥鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌、肺炎鏈球菌及水痘帶狀皰疹病毒,加用阿昔洛韋抗病毒治療。行腰椎穿刺術(shù),腦脊液呈黃色、澄清,顱內(nèi)壓達(dá)400 mmH2O,送檢腦脊液NGS。2021年3月31日患者仍深昏迷,雙側(cè)瞳孔不等大,左/右直徑約6.5 mm/7 mm,血壓波動(dòng)在70～110/50～70 mmHg,給予去甲腎上腺素12.5 μg/min、多巴胺4.5 μg/(kg·min)維持血壓、心率。痰培養(yǎng)結(jié)果肺炎克雷伯菌++++,阿米卡星、替加環(huán)素、多黏菌素、復(fù)方新諾明敏感,根據(jù)藥敏結(jié)果,加用阿米卡星聯(lián)合美羅培南抗感染治療。2021年3月31日晚患者發(fā)熱,體溫最高達(dá)38.9℃,予以物理降溫后體溫逐步恢復(fù)正常。2021年4月1日腦脊液NGS結(jié)果提示水痘帶狀皰疹病毒。病情發(fā)展至此,“急性黃疸型肝炎、急性呼吸心搏驟停心肺復(fù)蘇術(shù)后、水痘帶狀皰疹病毒性腦膜炎、肺部感染、感染性休克、神經(jīng)源性休克”診斷明確。2021年4月2日患者仍處深昏迷,瞳孔散大,對光反射消失,查血鈉164 mmol/L。與患者家屬溝通病情:患者意識恢復(fù)希望渺茫,生命體征不平穩(wěn),依賴血管藥物維持血壓、心率,內(nèi)環(huán)境極度紊亂,血鈉高,需行連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)維持內(nèi)穩(wěn)態(tài),預(yù)后極差?；颊呒覍俳?jīng)商議決定:要求拔除氣管插管、停止呼吸機(jī)輔助通氣、終止其他所有搶救治療措施,辦理自動(dòng)出院?；颊叱鲈和局兴劳?。

討論 皰疹病毒是雙鏈 DNA 病毒,分為α、β、γ 3 個(gè)亞科[1]。目前發(fā)現(xiàn)人感染的多為α皰疹病毒,包括單純皰疹病毒1型(herpes simplex virus-1,HSV-1)、單純皰疹病毒2型(herpes simplex virus-2,HSV-2)和水痘-帶狀皰疹病毒(varicella zoster virus,VZV)。α皰疹病毒多潛伏在感覺神經(jīng)節(jié)內(nèi),為嗜神經(jīng)病毒,復(fù)制周期短,繁殖速度快,常引起顱內(nèi)感染[1,2]。皰疹病毒性腦炎95%以上為HSV-1感染所致。VZV是一種常見的、普遍存在的人類限制性病原體,引起原發(fā)性感染(水痘) ,隨后潛伏在感覺神經(jīng)節(jié)。該病毒可以重新激活,導(dǎo)致帶狀皰疹,發(fā)病率較高,但很少死亡。但當(dāng)宿主出現(xiàn)免疫功能低下時(shí),VZV可以導(dǎo)致嚴(yán)重播散,偶爾致命[3]。水痘病毒感染最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為血管病變、頭痛、認(rèn)知能力下降和/或局灶性神經(jīng)功能缺損。VZV血管病變也與腦淀粉樣血管病變和煙霧綜合征有關(guān)。VZV很少引起腦膜炎、腦炎和脊髓病[4]。丹麥對92名VZV腦炎成年人(49%為女性)進(jìn)行了前瞻性隊(duì)列研究[5],發(fā)病率為每年5.3/100萬(95% CI 4.2～6.6);中位年齡為75歲(IQR 67～83) ;免疫功能低下的情況占39%;主要癥狀為神志不清(76%)、頭痛(56%)、惡心(45%)、步態(tài)紊亂(42%)和性格改變(41%)。

我科收治的該患者入院后診斷為急性黃疸型肝炎(膽汁淤積型),患者為中年男性,無免疫缺陷性疾病,在急性肝炎好轉(zhuǎn)過程中發(fā)生皰疹性腦膜炎,其肺泡灌洗液、血液及腦脊液NGS均提示VZV感染,表明患者肝炎發(fā)病過程中可能存在免疫缺陷,使?jié)摲诟杏X神經(jīng)節(jié)內(nèi)的VZV復(fù)燃,進(jìn)而發(fā)展為致死性的皰疹病毒性腦膜炎,患者在病情發(fā)生變化時(shí)血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(0.73×109/L)及淋巴細(xì)胞百分比(6%)處于病程中最低值也證實(shí)了這一點(diǎn)。該患者肝損害原因是否為VZV所致,筆者團(tuán)隊(duì)認(rèn)為患者入院后未用抗病毒藥物治療而肝功能明顯好轉(zhuǎn),且病情發(fā)展末期患者肝功能一直呈好轉(zhuǎn)趨勢,不考慮肝損害為VZV所致肝炎?；颊咚粠畎捳畈《拘阅X膜炎發(fā)病起始癥狀為嘔吐,當(dāng)時(shí)患者血壓正常,無發(fā)熱,無腦膜炎刺激征,頭顱CT正常,病情進(jìn)展非常迅速,導(dǎo)致死亡。皰疹病毒性腦膜炎在神經(jīng)科常見,以HSV-1感染常見,VZV感染少見,且在肝病患者中發(fā)生皰疹病毒性腦膜炎臨床上少有報(bào)道,這提醒廣大醫(yī)務(wù)工作者,尤其是非神經(jīng)科?？漆t(yī)生在臨床工作中,若遇到患者不明原因嘔吐需警惕是否并發(fā)皰疹病毒性腦膜炎。NGS技術(shù)作為一種新興的分子診斷手段[6],可以快速檢測并明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)病原體,且不受死菌的影響,受抗生素治療影響較小,為臨床工作者篩查病原體提供了幫助。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。