TACE聯(lián)合微波消融治療BCLC B期及C期肝癌的真實世界研究

王 儲 劉東輝 張東旭 金 剛 張北光 于士龍

吉林省腫瘤醫(yī)院 吉林長春 130012

中國是肝癌的高發(fā)國家,每年的發(fā)病率及病死率均超出了全球半數(shù)以上,由于起病比較隱匿,大多數(shù)患者在確診時已達中晚期,僅有20%～ 30% 的患者有機會接受外科手術(shù)或肝移植治療,如何針對中晚期肝癌患者選擇有效的治療方案是控制疾病的關(guān)鍵[1]。目前國際上有許多原發(fā)性肝癌分期及治療標(biāo)準(zhǔn),如巴塞羅那肝癌臨床分期系統(tǒng)(BCLC)[2]、TNM分期系統(tǒng)[3]、Okuda分期系統(tǒng)[4]、意大利腫瘤計劃分期系統(tǒng)(CLIP)[5]、日本分期系統(tǒng)(JIS)[6]、中國香港肝癌分期系統(tǒng)(HKLC)等[7]。其中BCLC分期系統(tǒng)不僅綜合考慮了患者一般狀況、腫瘤和肝功能情況,而且根據(jù)不同分期提出了首選治療方法,因此自1999年提出后一直被廣泛應(yīng)用,是目前國內(nèi)外學(xué)術(shù)界和醫(yī)學(xué)界認可度較高、臨床應(yīng)用最為廣泛的分期標(biāo)準(zhǔn)[8]。指南上推薦的治療手段僅為肝動脈灌注化療栓塞術(shù)(TACE),TACE主要是通過局部灌注化療藥物及阻斷腫瘤的主要供血動脈,以達到縮小腫瘤、延緩病情發(fā)展的目的,并可以多次重復(fù)治療[9]。Lencioni[10]等報道了TACE治療HCC的1年、2年、5年總生存率分別為70.3%、51.8%、32.4%,中位OS為19.4月。但單純TACE的治療效果存在著局限性,既往研究顯示BCLC B期中僅有約50%的患者可以從中獲益[11-12]。近年來隨著腫瘤微波消融(MWA)技術(shù)的發(fā)展,其治療效果也在原發(fā)性肝癌治療中得到了充分的證明,和外科手術(shù)切除一樣同為治愈性的治療方法,目前已被列為BCLC A期肝癌的一線根治性治療手段[13]。TACE聯(lián)合MWA治療是目前全世界正在探索的序貫治療方案之一,目前已有個別報道[14-16]該方法可延長中晚期肝癌的生存期,但單獨應(yīng)用于BCLC B期及C期的實驗數(shù)據(jù)較少,本研究按照BCLC分期標(biāo)準(zhǔn),對我科收治行單純TACE與TACE聯(lián)合MWA治療的107例BCLC B期及C期的原發(fā)性肝癌患者做回顧性分析,比較兩組患者的生存期,評估影響總生存期的預(yù)后相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 材料

1.1.1 一般資料 回顧性分析2013年6月—2017年12月在吉林省腫瘤醫(yī)院診斷并治療的BCLC B期及C期原發(fā)性肝癌患者的臨床資料。共107 例,其中TACE+MWA聯(lián)合治療組50例,單純TACE組57例,具體基線資料詳見表1。

表1 兩組患者基線資料 n(%)

1.1.2 器材 大型C臂數(shù)字減影血管造影X線機(DSA),美國 GE 公司(GE Innova3100),RH導(dǎo)管,超滑導(dǎo)絲,朝日微導(dǎo)管系統(tǒng)。栓塞劑選用超液化碘油、聚乙烯醇微球栓塞顆粒(PVA 顆粒直徑100～300 um)、明膠海綿顆粒(350～600 um)?；熕幬镞x用洛鉑20～40 mg,雷替曲塞2～4 mg。 腫瘤微波消融儀(南京億高),設(shè)備型號:ECO-100AI

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有病例均采用Seldinger 法,在DSA影像引導(dǎo)下選擇性腹腔動脈或腸系膜上動脈造影,確定腫瘤供血動脈,進一步使用微導(dǎo)管進行逐級超選至靶血管末端,進行灌注化療及栓塞。術(shù)中化療藥物:洛鉑20～40 mg+雷替曲塞2～4 mg,術(shù)中栓塞劑:超液化碘油、聚乙烯醇微球栓塞顆粒(PVA 顆粒直徑100～300 um)、明膠海綿顆粒(350～600 μm)采用三步法栓塞(即碘化油栓塞末端,PVA顆粒中段栓塞,明膠海綿顆粒近位端栓塞),栓塞后再次行血管造影示腫瘤供血動脈閉塞為栓塞終點。聯(lián)合治療組,在TACE 3～5 d 后,復(fù)查肝功能正?；蚧謴?fù)至治療前水平,在CT引導(dǎo)下行微波消融治療。術(shù)前常規(guī)準(zhǔn)備,肌注阿托品1.0 mg及血凝酶肌1 ku,術(shù)中心電監(jiān)護,在CT引導(dǎo)下行經(jīng)皮肝穿至腫瘤靶區(qū),根據(jù)病灶位置及大小選擇消融功率及時間,消融功率為30～50 W,消融時間為8～15 min,超過3 cm病灶選擇雙針、多點消融。

1.2.2 隨訪情況 采用住院、門診及電話隨訪方式,隨訪率100%,截止時間為2019年12月31日。中位隨訪時間為21個月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用 R4.0.2統(tǒng)計軟件進行分析,使用Kaplan-Meier法估計中位總生存期(OS),使用Brookmeyer-Crowley法計算OS的95%置信區(qū)間(95%CI)。通過隨機分層的對數(shù)等級檢驗(Log-rank法),在處理組之間比較了這些時間到事件的終點并計算P值。使用分層Cox比例風(fēng)險模型計算了總體和各個亞組的風(fēng)險比(HR)和相應(yīng)的95%CI,P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療方案的生存分析

采用Kaplan-Meier法對單純TACE治療組及TACE+MWA聯(lián)合治療組患者進行生存分析,主要研究終點為OS。分層分析結(jié)果顯示,在BCLC B 期患者中,接受單純TACE治療的1、2、3年的總生存率為74.19%,41.94%,16.13%,中位OS為15個月;而采用TACE+MWA聯(lián)合治療的1、2、3年的總生存率為97.44%,66.67%,38.46%,中位OS為27個月(P=0.008),具有統(tǒng)計學(xué)意義(圖1,表2),TACE+MWA可降低47%的死亡風(fēng)險。在BCLC C 期患者中,接受單純TACE治療的1、2、3年的總生存率為56.69%,23.08%,11.54%,中位OS為13個月;采用TACE+MWA聯(lián)合治療的1、2、3年的總生存率為63.64%,18.18%,9.09%,中位OS為12個月(P=0.44)(圖2,表3),無顯著性差異。

圖1、表2 分層分析:BCLC B 期患者接受單純TACE及TACE+MWA治療的生存曲線

圖2、表3 分層分析:BCLC C 期患者接受單純TACE及TACE+MWA治療的生存曲線

進一步采用Kaplan-Meier法對單純TACE治療組及TACE+MWA聯(lián)合治療組患者中肝內(nèi)病灶是否位于高危部位(病灶毗鄰膈肌、大血管、肝門區(qū)、膽囊等)進行生存分析,結(jié)果顯示在BCLC B期、接受單純TACE治療患者中,病灶非位于高危部位的中位OS為24個月,病灶位于高危部位的中位OS為14個月;聯(lián)合治療組中,病灶非位于高危部位的中位OS為34個月,病灶位于高危部位的中位OS為21.5個月(P<0.05); 在BCLC C期、接受單純TACE治療患者中,病灶非位于高危部位的中位OS為15個月,病灶位于高危部位的中位OS為10個月;聯(lián)合治療組中,病灶非位于高危部位的中位OS為34個月,病灶位于高危部位的中位OS為10.5個月(P<0.05)(圖3、表4,圖4、表5),提示肝內(nèi)病灶是否位于高危部位是影響OS獨立的不良預(yù)后因子。

圖3、表4 BCLC B期患者中,肝內(nèi)病灶是否位于高危部位接受單純TACE及TACE+MWA治療的生存曲線

圖4、表5 BCLC C期患者中,肝內(nèi)病灶是否位于高危部位接受單純TACE及TACE+MWA治療的生存曲線

2.2 影響OS危險因素的亞組分析

將兩組患者的性別,年齡,腫瘤大小,病變是否位于高危部位,BCLC分期,是否合并門靜脈癌栓,肝內(nèi)病灶數(shù)目,肝炎類型,肝功能Child分級進行亞組分析,使用分層Cox比例風(fēng)險模型計算總體和各個亞組的風(fēng)險比(HR)和相應(yīng)的95%CI(圖5),通過分析發(fā)現(xiàn),在年齡不超過65歲,BCLC B期、腫瘤數(shù)量不超過3個、腫瘤直徑不超過5 cm且非位于高危部位、無門靜脈侵犯、肝功能A級患者中,聯(lián)合MWA優(yōu)勢明顯,提示在病情較輕患者從MWA中獲益更大。

3 討論

原發(fā)性肝癌主要為肝動脈供血(95%以上),這為介入治療提供了基礎(chǔ),TACE可使肝動脈閉塞,腫瘤細胞缺氧缺血死亡,從而達到治療的目標(biāo)[17-20]。但單純的TACE的療效是有限的:①由于肝臟雙重血供和多重側(cè)支循環(huán)結(jié)構(gòu)、BCLC B期肝癌體積大和病灶多的特點,TACE后腫瘤的供血動脈容易發(fā)生再通的情況,導(dǎo)致腫瘤難以完全壞死。②對于一些乏血供腫瘤,由于富含纖維組織,使得化療藥物難以滲透及發(fā)揮治療作用;③乏血供腫瘤很難找到明確的供血動脈,或者即使能夠通過動脈造影看到腫瘤染色,但供血動脈十分迂曲纖細,很難達到準(zhǔn)確的超選擇栓塞,最終影響療效;④單純多次的TACE對肝功能有較大的損傷,并且會加速肝硬化的轉(zhuǎn)變,患者并不能持續(xù)從治療中獲益,出現(xiàn)TACE抵抗[21-24]。因此,僅靠TACE治療中晚期肝癌的療效存在著較大的不確定性,需要尋找一種與TACE具有優(yōu)勢互補的治療方式來改善中晚期肝癌患者的生存獲益。

微波消融術(shù)屬于熱消融技術(shù)的一種,與射頻消融相比,具有速度更快,消融范圍更大,組織消融更均勻等優(yōu)勢,是近年來臨床上應(yīng)用廣泛,也是與TACE具有高度優(yōu)勢互補的治療方式[25-28]。眾多研究表明,無論是單獨應(yīng)用TACE或MWA,均存在諸多局限性,因此越來越多的研究者主張將二者聯(lián)合應(yīng)用,起到揚長避短的作用,二者聯(lián)合作用的機制如下:① TACE通過阻斷腫瘤供血血管,減少由于血液循環(huán)導(dǎo)致的熱沉降效應(yīng),從而提升MWA的治療效果;② TACE栓塞后,組織缺血、炎性刺激等引起局部水腫,組織PH值降低,熱敏性增加,熱量更易傳導(dǎo),最終使消融范圍擴大;③術(shù)前影像難以顯示的微小病灶可以通過血管造影發(fā)現(xiàn),碘油沉積病灶后,更有利于靶區(qū)定位和消融邊界的評價;④通過TACE可進一步滅活消融靶病灶周邊的衛(wèi)星灶,降低復(fù)發(fā)率;而MWA則可以有效滅活 TACE后病灶周圍可能存活的腫瘤細胞,從而降低TACE 頻率,減少因反復(fù)TACE導(dǎo)致的肝功能損傷;二者聯(lián)合能使腫瘤最大程度的滅活,達到理想的治療效果[29-32]。國外多中心回顧性研究提示[33]局部消融療效優(yōu)于TACE(mOS 45 m vs 30 m); 國內(nèi)報道[34-37]也同樣證明TACE聯(lián)合MWA療效優(yōu)于單純TACE。

本回顧性研究分層分析結(jié)果顯示在BCLC B期患者中,TACE+MWA治療組療效優(yōu)于單純TACE組(mOS 27 m vs 15 m)(P=0.008),且可降低47%死亡風(fēng)險,但在本實驗的BCLC C期患者中,TACE+MWA治療組療效不優(yōu)于對照組,(mOS 12 m vs 13 m)(P=0.44),統(tǒng)計學(xué)無差異;進一步對兩組患者中肝內(nèi)病灶是否位于高危部位進行生存分析,結(jié)果顯示在BCLC C期聯(lián)合治療組中,病灶是否位于高危部位患者的療效存在著明顯差異(mOS 34 m vs 10.5 m)(P<0.05),提示肝內(nèi)病灶是否位于高危部位是影響OS獨立的不良預(yù)后因子。出于肝癌消融治療的安全性及有效性考慮,高危部位的肝癌是消融治療的相對禁忌證;病灶毗鄰膈肌、大血管、肝門區(qū)、膽囊等,容易增加血氣胸、膽管損傷、膽瘺等并發(fā)癥的風(fēng)險;且消融病灶毗鄰大血管,大量的熱能被快速流動的血流帶走,不能在局部形成足以徹底消滅腫瘤的高溫,容易導(dǎo)致消融不徹底;本組資料顯示,BCLC C期聯(lián)合治療組中,毗鄰膽囊旁2例,毗鄰大血管2例,位于肝門區(qū)2例,毗鄰膈肌2例,由于以上因素導(dǎo)致未能達到完全消融可能是影響B(tài)CLC C期聯(lián)合治療組生存期的原因之一;此外,病灶的直徑大小也可能是影響預(yù)后的原因,業(yè)內(nèi)的共識認為5 cm是判定消融術(shù)后療效的分水嶺,即如果腫瘤最大徑 <5 cm,則充分消融的可能性較大,腫瘤壞死較充分,治療效果良好; 反之則不能保證病灶得到充分消融,影響遠期生存率[38-39]。另外根據(jù)相關(guān)指南[40-42],BCLC C期患者還需要聯(lián)合系統(tǒng)治療(如靶向,免疫治療、全身放化療等)。因此,針對BCLC C期患者的治療方式,不能單純依靠局部治療,要根據(jù)患者的具體情況(肝功能情況、病灶大小、血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移情況等)選擇適合的聯(lián)合治療方案(局部聯(lián)合局部、局部聯(lián)合系統(tǒng)綜合治療等)。

本研究亞組分析顯示,年齡超過65歲、BCLC C期、腫瘤數(shù)量超過3個、直徑超過5 cm、位于高危部位、伴門靜脈侵犯、肝功能B級的患者,聯(lián)合TACE+MWA的療效相對較差,這與既往相關(guān)文獻報道相符[43-44],BCLC C期屬于晚期肝癌,預(yù)后自然較BCLC B期患者差,腫瘤大小和數(shù)量是觀察腫瘤生物學(xué)特性最直觀的特征,腫瘤越大,機體的腫瘤負荷亦越大,更易出現(xiàn)血管侵犯及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移;多發(fā)腫瘤一般提示已存在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移,生存期較短。通過以上分析可以說明輕癥患者能從TACE+MWA治療中取得更明顯的生存獲益(年齡≤65歲,BCLC B期、腫瘤數(shù)量≤3個、腫瘤直徑≤5 cm且非位于高危部位、無門靜脈侵犯、肝功能A級)。

綜上所述,對于中晚期肝癌,TACE聯(lián)合MWA與單純TACE相比,對于腫瘤局部控制可取得更好的療效,顯著降低患者的死亡風(fēng)險,延長患者的生存期;雖然國際公認的巴塞羅那肝癌分期指南,針對BCLC B期推薦的治療手段僅為TACE治療,但從本回顧性研究結(jié)果可見,對于BCLC B 期原發(fā)性肝癌患者,選擇TACE聯(lián)合MWA治療,二者可優(yōu)勢互補,更能提高總生存期;而對于BCLC C期患者的治療方式,不建議單純應(yīng)用局部治療,仍需要更廣泛、深入的臨床研究。本實驗隨訪時間長,所有患者都記錄到了主要終點事件,數(shù)據(jù)有信服力、采集完整,兩組患者的基線比較平均,基本保證了結(jié)論的得出不是由于入組患者的偏差導(dǎo)致的。但由于本研究為單中心、回顧性研究,且樣本量較小,故所得結(jié)果尚需大樣本、多中心、隨機、雙盲、前瞻性研究來驗證。