黃慧辰，鐘萍，張海燕 （江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南昌 330004）

中藥是我國的瑰寶，在現(xiàn)代醫(yī)藥行業(yè)中發(fā)揮著重要的作用，并已逐步走向世界。但中藥具有化學(xué)成分復(fù)雜、藥效成分不明、作用靶點(diǎn)不清的特點(diǎn)，導(dǎo)致其藥物研發(fā)周期長、成本高、進(jìn)程緩慢。當(dāng)今社會(huì)發(fā)展迅速，中藥必須順應(yīng)時(shí)代發(fā)展的潮流，開發(fā)中藥新藥研發(fā)新模式，才能更好地傳承和發(fā)展中醫(yī)藥文化。隨著近年“模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)（model-informed drug development，MIDD）”理念的提出[1]，以定量藥理學(xué)為基礎(chǔ)的模型與仿真技術(shù)在新藥研發(fā)中的地位得到進(jìn)一步提升。MIDD是一種用于構(gòu)建、驗(yàn)證和利用疾病模型、藥物暴露反應(yīng)模型和藥學(xué)模型來促進(jìn)藥物開發(fā)的數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)方法。在美國，MIDD在新藥開發(fā)和監(jiān)管決策中的應(yīng)用較為普遍和成熟；而在我國創(chuàng)新藥品的研發(fā)中，MIDD的普及率較低，尤其是在中藥領(lǐng)域。2020年12月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》[1]，接著中國藥理學(xué)會(huì)定量藥理學(xué)專業(yè)委員會(huì)組織撰寫的《模型引導(dǎo)的精準(zhǔn)用藥：中國專家共識(shí)（2021版）》也于2021年11月發(fā)布[2]，這意味著MIDD以及定量藥理學(xué)這一類重要工具的價(jià)值日益凸顯。本文將結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)MIDD在中藥中的應(yīng)用優(yōu)勢和進(jìn)展情況，旨在為中藥新藥研發(fā)及相關(guān)人員提供借鑒，以加速藥物的研發(fā)進(jìn)程。

1 MIDD的概念、發(fā)展及關(guān)鍵過程

1.1 MIDD的概念

MIDD通過采用建模與模擬技術(shù)對(duì)生理學(xué)、藥理學(xué)以及疾病過程等信息進(jìn)行整合和定量研究，從而指導(dǎo)新藥研發(fā)和決策[1]。MIDD的核心是建模與模擬預(yù)測[建模是用過去和/或現(xiàn)在的信息（數(shù)據(jù)）進(jìn)行模型的參數(shù)估算；模擬預(yù)測是通過模型參數(shù)推測未知結(jié)果]，通過建模與模擬預(yù)測得到實(shí)驗(yàn)獲取不到的信息，從而減少不確定性，降低實(shí)驗(yàn)失敗率[3]。根據(jù)不同的分析技術(shù)和應(yīng)用場景，MIDD常用的模型和分析方法包括但不限于：群體藥動(dòng)學(xué)（population pharmacokinetics，Pop PK）模型、群體藥效學(xué)（population pharmacodynamics，Pop PD）模型、藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）模型、劑量-暴露量-反應(yīng)關(guān)系分析、基于生理的藥動(dòng)學(xué)（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型、基于模型的薈萃分析（model based meta-analysis，MBMA）等。MIDD可以有效地挖掘隱藏在海量數(shù)據(jù)中的知識(shí)和信息，減少藥品開發(fā)過程中的不確定性，從而為藥品開發(fā)過程中的知識(shí)管理和決策提供一種新的手段。

1.2 MIDD的發(fā)展歷程

MIDD在新藥研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用已有一定的歷史，在不同發(fā)展時(shí)期有著不同的名稱或說法[1]，如建模與模擬、定量藥理學(xué)或系統(tǒng)藥理學(xué)、模型輔助的藥物研發(fā)、基于模型的藥物研發(fā)、模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)、模型引導(dǎo)的藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)等。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心最早在2009年10月19日組織了基于模型的藥物開發(fā)的學(xué)術(shù)交流，探討定量藥理學(xué)模型及其仿真手段在優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及藥物研發(fā)策略、提高新藥研發(fā)效率和降低風(fēng)險(xiǎn)等方面發(fā)揮的作用，從2017年起出臺(tái)了一系列相關(guān)的指導(dǎo)文件（圖1）。

圖1 MIDD相關(guān)指導(dǎo)文件出臺(tái)歷程

1.3 MIDD的關(guān)鍵過程

MIDD的關(guān)鍵過程包括建模、模型的應(yīng)用和新數(shù)據(jù)的生成[4]。首先，建模是基于假設(shè)，用數(shù)學(xué)關(guān)系來解釋生成的多因素?cái)?shù)據(jù)及其相互作用的過程。建模涉及模型的開發(fā)和評(píng)估，是為了得到當(dāng)前最佳模型。其次，模型的應(yīng)用，是利用得到的最佳模型對(duì)新數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測和分析的過程。這個(gè)過程可以通過參數(shù)估計(jì)或模擬/預(yù)測來確定系統(tǒng)在其他條件下的情況。最后，根據(jù)當(dāng)前最佳模型的推論進(jìn)行設(shè)計(jì)，從優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)中生成新數(shù)據(jù)。這一過程有助于優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，提高數(shù)據(jù)的質(zhì)量和可靠性。

2 MIDD在中藥中的應(yīng)用優(yōu)勢

2.1 提高中藥研發(fā)效率

MIDD的核心在于整合臨床前研究與臨床研究資料，分析藥物-疾病-人的相互關(guān)系，進(jìn)而促進(jìn)新藥開發(fā)，提高重大決策的精確度，并對(duì)新藥開發(fā)進(jìn)程起到引導(dǎo)作用[1]。相比化學(xué)藥，中藥由于具有化學(xué)成分復(fù)雜、有效成分不明確、成分多、靶點(diǎn)多等特點(diǎn)，且產(chǎn)生的副作用也不明確，導(dǎo)致其開發(fā)效率較低。

在中藥新藥研發(fā)的關(guān)鍵階段（如Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)）采用1種或多種相關(guān)的模型分析方法，將模型分析結(jié)果和實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果相結(jié)合，對(duì)模型進(jìn)行循環(huán)更新，并對(duì)未來的研究進(jìn)行模擬預(yù)測，可顯著提高中藥的研發(fā)效率。在中藥有效成分研究、組方定量配伍及質(zhì)量安全研究等方面，如果沒有定量藥理學(xué)的介入，僅根據(jù)不同組分進(jìn)行復(fù)方的設(shè)計(jì)和篩選，不僅工作量大，而且操作起來也很麻煩。而采用MIDD等定量藥理學(xué)方法將會(huì)大大縮短工作時(shí)間，提高研發(fā)效率。例如在開展臨床試驗(yàn)時(shí)，可借助模型模擬工具（如Pop PK模型）優(yōu)化采血方案，從而減少樣本量，提高臨床試驗(yàn)的可行性[5]。在劑量選擇上，相較于逐步“爬坡”至有效劑量的方法，以MIDD來選擇不同年齡段人群的臨床試驗(yàn)劑量會(huì)更高效[6]。MBMA是通過對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，以找到最符合臨床效果的動(dòng)物模型，從而提高轉(zhuǎn)化研究的有效性[7]；在此基礎(chǔ)上，可建立以模型為導(dǎo)向的中藥開發(fā)模式，并以此來提高中藥研發(fā)的有效性?；谏鲜鰞?nèi)容，應(yīng)盡早讓從事模型分析的專家加入到中藥研發(fā)的進(jìn)程中來，參與研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析，從而建立起一個(gè)以模型為導(dǎo)向的中藥新藥開發(fā)模式，進(jìn)而提高研發(fā)效率[1]。例如針對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在其研發(fā)上采用MIDD模擬免疫反應(yīng)的動(dòng)態(tài)過程，預(yù)測該類抑制劑對(duì)腫瘤的治療效果等獲得了美國FDA的加速審批資格[8]，大大縮短了該類藥物的開發(fā)周期。

2.2 快速明確中藥的適用人群

藥物在不同人群中的暴露量是不同的，不同年齡段人群的解剖和生理特征決定了藥物不同的藥動(dòng)學(xué)特征。例如，兒童隨著成長和系統(tǒng)器官的成熟，其生理功能的變化會(huì)導(dǎo)致整個(gè)兒童期藥動(dòng)學(xué)特征的改變。因此，中藥需要明確適用人群，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)安全、有效用藥。中藥作用的差異不僅與患者年齡、性別、精神狀態(tài)等因素有關(guān)，還與患者的體質(zhì)有關(guān)。Pop PK模型可以通過考察中醫(yī)辨證出的體征、癥狀來明確中藥的適用群體。如Sun等[9]以中醫(yī)鑒定為氣虛、陰虛、血滯的3種體質(zhì)人群為研究對(duì)象，考察了芪麝丸在這3種體質(zhì)人群中的藥動(dòng)學(xué)行為，為中藥適用證候人群的確定提供了方法指導(dǎo)。

此外，相同劑量的中藥在不同受試者（具有不同的人種、年齡、體重、排泄和代謝功能、合并治療等特征）中的療效可能有所差異，而采用Pop PK模型能定量分析這些使劑量-濃度關(guān)系發(fā)生變化的可測定的病理生理因素，確定藥物暴露量的變異程度，從而指導(dǎo)不同亞群體患者合理地調(diào)整劑量方案[10]。MBMA法可以根據(jù)已有的研究資料，通過研究特殊人群（老年人、兒童等）的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特征，從而對(duì)藥物的劑量效應(yīng)、時(shí)間效應(yīng)和影響因素進(jìn)行量化[7]，有利于給藥方案的合理制定。

2.3 預(yù)測藥物的交互作用

隨著現(xiàn)代醫(yī)藥的發(fā)展和治療需要，中藥與化學(xué)藥合用的情況越來越多。然而，由于中藥成分和處方配伍的復(fù)雜性，中藥與化學(xué)藥合并使用后藥效可能會(huì)增強(qiáng)，也可能會(huì)減弱，甚至產(chǎn)生毒性。Wang等[11]結(jié)合PK/PD模型，通過藥動(dòng)學(xué)參數(shù)監(jiān)測中藥與化學(xué)藥的相互作用，發(fā)現(xiàn)丹參聯(lián)合咪達(dá)唑侖給藥延長了后者的催眠作用。此外，PBPK模型可通過整合藥物信息和患者生理信息，同時(shí)考慮代謝酶及轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響來推測藥物交互效應(yīng)。美國FDA的臨床研究指南也提到了PBPK模型可以用來探討一些前瞻性的藥物交互作用[12]。可見，MIDD為研究中藥與化學(xué)藥聯(lián)合使用的安全性提供了前瞻性的參考。

2.4 優(yōu)化給藥劑量

給藥劑量既與藥品安全性有關(guān)，又與藥效密切相關(guān)，因此，選擇合適的給藥劑量是藥物研發(fā)中非常重要的環(huán)節(jié)。中藥大多根據(jù)經(jīng)驗(yàn)給藥，由于患者的生理、病理狀態(tài)會(huì)影響到藥物的代謝，因此對(duì)于不同的患者應(yīng)該調(diào)整給藥劑量。建模與模擬技術(shù)在新藥開發(fā)中常用于優(yōu)化給藥方案（如劑量“爬坡”設(shè)計(jì)、給藥間隔時(shí)間的優(yōu)化等），為后續(xù)臨床試驗(yàn)推薦劑量和說明書提供支持證據(jù)。PK/PD模型能為患者用藥提供合適的劑量選擇[13]，確定給藥方案。PBPK和PD模型聯(lián)用可以反映不同組織/器官中藥物暴露與時(shí)間、效應(yīng)的關(guān)系，進(jìn)而優(yōu)化給藥劑量，降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，提高療效。MBMA法通過綜合比較市場上藥品的安全性和療效，有助于患者合理用藥[7]；該方法還可通過建立劑量-效應(yīng)模型來分析各種劑量組的藥物效應(yīng)[14]，提高效應(yīng)預(yù)測的精確度，從而優(yōu)化給藥劑量，使藥物在治療過程中獲得最佳的療效和安全性；或者通過描述藥物效應(yīng)、安慰劑效應(yīng)和劑量-反應(yīng)曲線性狀等來比較和確定相對(duì)劑量-反應(yīng)關(guān)系，預(yù)測不同劑量組的藥物效應(yīng)，從而幫助臨床合理選擇給藥劑量[15]。

3 MIDD技術(shù)在中藥中的應(yīng)用進(jìn)展情況

MIDD理念貫穿藥物研發(fā)全過程，包含藥物的藥效成分、組方定量設(shè)計(jì)、劑型和制劑工藝、質(zhì)量安全、監(jiān)管評(píng)價(jià)等研究[10]。MIDD可以為闡明中藥復(fù)方組方原理、提出安全用藥策略及提高復(fù)方制劑的質(zhì)量奠定理論基礎(chǔ)。

3.1 藥效成分的研究

無論是單一中藥還是中藥復(fù)方制劑，其化學(xué)組成都很復(fù)雜，且部分成分含量很低。中藥理論上是以多成分、多靶點(diǎn)為特點(diǎn)發(fā)揮療效，在確定其作用之前，通常需要先明確其主要有效成分，然后再根據(jù)這些成分的相互影響以及對(duì)應(yīng)關(guān)系了解藥物在人體內(nèi)的作用[16]。同時(shí)，需注意中藥活性成分有一個(gè)治療的濃度范圍，其只有達(dá)到一定的濃度才能起作用；但如果濃度超過了有效濃度范圍，有可能就無作用甚至是產(chǎn)生毒副作用[17]。因此，進(jìn)行中藥的有效物質(zhì)基礎(chǔ)研究是必要的。目前，對(duì)中藥復(fù)方藥效物質(zhì)的基礎(chǔ)研究還很少，在沒有定量藥理學(xué)方法的介入下進(jìn)行中藥復(fù)方的設(shè)計(jì)和篩選，將會(huì)產(chǎn)生大量的工作，從而使實(shí)驗(yàn)方案的實(shí)施變得困難。MIDD可簡化實(shí)驗(yàn)的復(fù)雜性，如PK/PD模型在中藥單體成分[18]、有效部位[19]、單味中藥[20]以及中藥復(fù)方[21]中都有應(yīng)用。從藥動(dòng)學(xué)角度，利用多種PK/PD模型，可在藥效成分不明的情況下，對(duì)不同藥物的PK/PD參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化，并依據(jù)藥效指標(biāo)的不同選擇合適的組分進(jìn)行分析，最終得到各藥效指標(biāo)的指征成分[22]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)通過在數(shù)據(jù)庫中搜集中藥中的相關(guān)成分和靶點(diǎn)來構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)模型，從而分析、預(yù)測藥物的有效成分。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和PK/PD模型結(jié)合，能夠揭示藥物的作用機(jī)制[23]；采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)-代謝組學(xué)-PK/PD模型逐步整合多系統(tǒng)，可篩選出與中藥方劑治療作用相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)志物[24]?？梢?，模型的結(jié)合是推動(dòng)中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展的重要工具。

3.2 組方定量設(shè)計(jì)研究

中藥的新藥研發(fā)一般會(huì)涉及藥材組方的篩選、劑量和配比的優(yōu)化，以及藥物與其他物質(zhì)在血液中的相互作用對(duì)藥物吸收的影響[17]?；诒姸喑煞值闹兴帍?fù)方設(shè)計(jì)，如果采用傳統(tǒng)的研究方法，則工作負(fù)擔(dān)繁重，實(shí)驗(yàn)過程復(fù)雜。基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)構(gòu)建藥材-成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)模型闡述藥材的配伍規(guī)律[25]，可減少工作量和人力物力?？芸∑嫉萚26]指出，同一藥物的配比不同，其適應(yīng)的證候也有差異，這表明中藥配方對(duì)用量及配伍的要求較高。然而，由于研發(fā)成本和臨床資源的制約，在大樣本情況下，對(duì)不同患者應(yīng)用不同的藥物方案是非常困難的，而建立相關(guān)藥動(dòng)學(xué)模型來模擬預(yù)測藥物的配比范圍，可減少研發(fā)成本；然后應(yīng)用模型外推方法，從動(dòng)物外推到人體，可預(yù)測人體的藥動(dòng)學(xué)行為，為藥物的臨床安全、有效使用提供依據(jù)[27]。另外，PK/PD模型不僅可以用于中藥復(fù)方成分的配伍，還可以模擬不同的給藥劑量和給藥間隔時(shí)間，從而確定藥物的有效劑量、劑量遞增幅度和最大劑量[28]。可見，采用MIDD進(jìn)行模型的設(shè)計(jì)與分析，可以大大降低樣本量，減少研發(fā)成本，提高實(shí)驗(yàn)效率。

3.3 劑型與制劑工藝研究

在篩選給藥途徑和劑型時(shí)，一般都需要經(jīng)歷一個(gè)復(fù)雜的考察過程，需綜合考慮藥物處方組成、藥用物質(zhì)的理化性質(zhì)、不同劑型的載藥量、臨床用藥劑量、患者的順應(yīng)性等因素。除此之外，還需要通過藥動(dòng)學(xué)研究以保證在所考察的給藥途徑與劑型下有較好且穩(wěn)定的療效。PK/PD模型是研究藥物時(shí)間-濃度、濃度-效應(yīng)、時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系的有力工具。田瑤[29]通過該模型預(yù)測了青藤堿經(jīng)皮給藥的藥效時(shí)間長于口服給藥。雒銀珍等[30]利用分子模擬技術(shù)分析豨薟通栓，將其對(duì)應(yīng)的來源中藥在豨薟通栓丸劑和膠囊劑中的入藥成分作對(duì)比，最終表明豨薟通栓膠囊更具有優(yōu)勢。這意味著相關(guān)模型能為中藥的劑型選擇提供理論依據(jù)。

制劑工藝的研究要確定關(guān)鍵控制點(diǎn)和控制目標(biāo)，應(yīng)參考藥用物質(zhì)的穩(wěn)定性情況，以保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定。提取工藝對(duì)中藥材有效成分有重要影響，尤其是分離純化工藝會(huì)影響有效成分的活性。何寶峰等[31]采用優(yōu)劣解距離法模型和BP（back propagation）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對(duì)甘草糖類成分的提取工藝進(jìn)行優(yōu)化，最終優(yōu)選的水提工藝穩(wěn)定可行。馬青玉[32]通過建立相關(guān)數(shù)學(xué)模型和算法產(chǎn)生虛擬數(shù)據(jù)，再與原始數(shù)據(jù)結(jié)合建立雙頻超聲萃取的預(yù)測模型，從而獲得了甘草中甘草苷、復(fù)方芍藥甘草湯中甘草苷和芍藥苷的最佳萃取工藝條件。戴勝云[33]通過構(gòu)建中藥直接壓片片劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性預(yù)測模型，基于相關(guān)統(tǒng)計(jì)模型建立中藥壓片處方智能設(shè)計(jì)方法，提高了輔料選擇的效率與可靠性。王學(xué)成等[34]采用相關(guān)數(shù)學(xué)模型預(yù)測六味地黃丸的干燥脫水規(guī)律，以防止裂丸，為該藥干燥方式及工藝參數(shù)的選擇提供了依據(jù)。崔世博[35]通過對(duì)中藥提取工藝不同的單元設(shè)備和實(shí)際的提取工藝建模，經(jīng)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)該方法可信度較高，可進(jìn)行實(shí)際應(yīng)用。

3.4 中試放大研究

中藥制劑的研發(fā)從小試工藝到工業(yè)化大生產(chǎn)，中試放大研究是必不可少的過程，是實(shí)驗(yàn)室成果產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)移的“橋梁”。中藥新藥開發(fā)過程中存在著系統(tǒng)深入研究不足和設(shè)計(jì)不充分的問題，導(dǎo)致中試放大研究過程中經(jīng)常出現(xiàn)各種問題，如提取時(shí)出膏率不穩(wěn)定、成分不穩(wěn)定，濃縮時(shí)起泡、爆沸，干燥時(shí)物料磨損、黏壁，制粒時(shí)結(jié)塊，壓片時(shí)裂片、黏片，包衣時(shí)有色斑、邊緣破裂等。為了更有效地解決這一系列問題，需要對(duì)中試放大研究進(jìn)行系統(tǒng)深入的研究及充分的設(shè)計(jì)。目前中試放大研究的方法主要有相似性放大法、統(tǒng)計(jì)模型放大法和基于理論計(jì)算的數(shù)值模擬放大法，這些都是采用相關(guān)數(shù)學(xué)、物理統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行的模擬預(yù)測[36]，可快速完成中試放大工藝研究，促進(jìn)成品上市。

3.5 質(zhì)量與安全性研究

中藥新藥的研發(fā)離不開其質(zhì)量研究，而MIDD在藥物質(zhì)量控制中也發(fā)揮著重要作用。通過建立相關(guān)模型，將藥物的體內(nèi)吸收和臨床表現(xiàn)與藥物關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)、劑型優(yōu)化情況以及體內(nèi)外評(píng)價(jià)（如溶出性、粒徑）結(jié)果相關(guān)聯(lián)，有助于準(zhǔn)確把控影響藥物吸收和臨床表現(xiàn)的因素、藥物暴露量的變化來源以及藥物關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的安全性[37]。

隨著中藥的廣泛使用，關(guān)于其副作用的報(bào)道不斷增加，業(yè)界對(duì)其安全性的關(guān)注也在日益增加?；赑K/PD模型闡明“量-時(shí)-毒-效”關(guān)系，解析毒性作用規(guī)律，為中藥的減毒增效研究提供了新技術(shù)，是保障中藥安全性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[38]。龔小紅[39]利用WinNonlin軟件，根據(jù)中草藥的配伍原理，構(gòu)建了一房室Sigmoid Emax模型，探索了配伍對(duì)大黃毒性的影響以及協(xié)同作用機(jī)制。其結(jié)果從吸收和消除兩個(gè)方面證實(shí)了PK/PD模型能評(píng)估不同配伍組合對(duì)大黃毒性的影響，確定了能有效抑制大黃毒性和提高其藥效的配伍組合，從而確保了大黃的用藥安全。有研究結(jié)合PBPK模型和支持向量機(jī)分類方法對(duì)大黃素、苦參堿和雷公藤甲素等中藥成分進(jìn)行了肝毒性血藥濃度和口服給藥方案的預(yù)測，結(jié)果表明該方法預(yù)測的安全給藥方案接近臨床推薦的給藥方案，同時(shí)也表明該模型是中藥毒性研究的有效輔助工具[40]。

3.6 監(jiān)管決策與評(píng)價(jià)研究

MIDD對(duì)藥物研發(fā)決策的制定具有指導(dǎo)意義。2018年，美國FDA開展試點(diǎn)計(jì)劃，鼓勵(lì)藥物開發(fā)者和美國FDA審查員可以使用MIDD工具參與藥物開發(fā)[41]。在不同的藥物開發(fā)環(huán)節(jié)，MIDD有助于研發(fā)人員與評(píng)估人員更早地就劑量選擇、臨床試驗(yàn)?zāi)M、機(jī)制化安全評(píng)估等決策達(dá)成共識(shí)[42]。相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)MIDD理念在藥品審批決策中的應(yīng)用主要表現(xiàn)在以下3個(gè)方面：（1）提供審批決策的方法，確定藥物標(biāo)簽的內(nèi)容，特別是指導(dǎo)不同患者人群的用藥劑量；（2）對(duì)藥物研發(fā)人員的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提出建議；（3）定量藥理學(xué)的相關(guān)研究與訓(xùn)練[43]。

4 結(jié)語與展望

MIDD在中藥開發(fā)過程中發(fā)揮著重要作用。通過對(duì)數(shù)據(jù)建模，然后用模擬方法獲取新的數(shù)據(jù)，可解決某些無法用實(shí)驗(yàn)方法獲取的數(shù)據(jù)問題。建立以模型為基礎(chǔ)的中藥開發(fā)模式可以加速藥物研發(fā)、優(yōu)化設(shè)計(jì)方案、提高實(shí)驗(yàn)成功率、減少研發(fā)費(fèi)用，從而使藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)和患者獲益。隨著醫(yī)藥行業(yè)、學(xué)術(shù)界和藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)定量藥理學(xué)認(rèn)識(shí)的不斷加深，世界范圍內(nèi)MIDD相關(guān)的成功案例不斷增多，科技水平的不斷提高，MIDD將成為我國中藥新藥研發(fā)的一個(gè)重要組成部分。

目前，由于我國中草藥的生產(chǎn)地、采收時(shí)間和炮制工藝等不同，使得不同廠家或同一廠家生產(chǎn)出來的不同批次中成藥的質(zhì)量可能存在較大差異，這可能影響患者的用藥安全。研究者可以引入MIDD模式，通過為原藥材提取、濃縮等制備工藝建立相關(guān)模型來預(yù)測中藥質(zhì)量，為中藥的質(zhì)量均一性評(píng)價(jià)提供新思路。此外，MIDD結(jié)合代謝組學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等現(xiàn)代先進(jìn)技術(shù)對(duì)闡明中藥多成分、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制以及中藥的二次開發(fā)具有重大意義。

綜上所述，MIDD在中藥新藥研發(fā)過程（包括藥物的藥效成分、組方定量設(shè)計(jì)、劑型和制劑工藝、質(zhì)量安全、監(jiān)管評(píng)價(jià)等研究）中發(fā)揮了重要的作用，是解決中藥開發(fā)難題的有效方法，可減少研發(fā)費(fèi)用、縮短研發(fā)周期、提高研發(fā)效率。通過建立MIDD，可以加速中藥新藥的研發(fā)進(jìn)程，促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，使患者受益。