周小群 何宇 姚曼 荊琳 曾流芝

作者單位：1成都中醫(yī)藥大學(xué)眼科學(xué)院，中醫(yī)藥眼病防治與視功能保護(hù)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都610072；2成都市第一人民醫(yī)院眼科，成都 610041

患者，男，27歲，因“右眼視力漸降10余年，加重3個(gè)月，左眼脹痛1 d”于2021年5月11日至成都市第一人民醫(yī)院眼科門診就診，測得右眼裸眼視力（UCVA）光感，左眼UCVA 0.6。非接觸式眼壓計(jì)測得右眼眼壓44 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），左眼24 mmHg。門診房角鏡檢查示雙眼房角關(guān)閉，建議患者入院治療，暫予以布林佐胺噻嗎洛爾滴眼液、他氟前列素滴眼液滴雙眼及口服醋甲唑胺降眼壓?；颊哂?021 年5月18日以“雙眼慢性閉角型青光眼、雙眼黃斑病變、雙眼屈光不正”住院，入院追問患者既往史發(fā)現(xiàn)患者右眼既往有被玩具槍擊中史，否認(rèn)青光眼家族史。眼科查體：右眼UCVA光感，驗(yàn)光+1.25DS/-0.75DC×95°；左眼UCVA 0.6，驗(yàn)光+1.50DS/-0.50DC×20°，雙眼視力均矯正無提高。右眼眼壓25 mmHg，左眼眼壓23 mmHg。右眼前房淺，瞳孔散大直徑約5 mm，對光反射遲鈍，視乳頭色蒼白，杯盤比（Cup to disk ratio，C/D）1.0，黃斑區(qū)金箔樣反光，視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈明顯變細(xì)（見圖1A）；左眼前房淺，瞳孔直徑約3 mm，對光反射正常，C/D約0.4，上下血管弓附近散在多處萎縮灶（見圖1B）。

住院期間行房角鏡檢查示：雙眼房角關(guān)閉。眼軸長度：右眼22.21 mm，左眼21.69 mm。視野：右眼廣泛視野缺損，左眼上下方弓形暗點(diǎn)（患者配合不佳）。中央角膜厚度右眼544 μm，左眼559 μm。視覺電生理檢查時(shí)圖形視覺誘發(fā)電位示右眼P100波潛時(shí)延長，振幅降低。圖形視網(wǎng)膜電圖示雙眼振幅降低。超聲生物顯微鏡（UBM）示：右眼前房中央深度（Anterior chamber depth，ACD）2.49 mm，左眼ACD 2.28 mm，雙眼房角關(guān)閉。光學(xué)相干斷層掃描（OCT）示：右眼黃斑前膜，外層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)破壞(見圖2A)；左眼光感受器內(nèi)節(jié)/外節(jié)（Inner segment/outer segment，IS/OS）層與視網(wǎng)膜色素上皮層（RPE）/ Bruch's膜復(fù)合體帶之間劈裂，伴高反射物質(zhì)沉積，內(nèi)核層層間劈裂伴囊樣改變（見圖2B）。視神經(jīng)OCT+視神經(jīng)光學(xué)相干斷層掃描血管成像（Optical coherence tomography angiography，OCTA）：右眼視盤神經(jīng)纖維層（Retinal nerve fiber layer，RNFL）較左眼明顯變薄，視盤周圍血管密度較左眼明顯降低?？紤]診斷：雙眼慢性閉角型青光眼（右眼晚期、左眼早期）、雙眼Best病；右眼黃斑前膜、雙眼屈光不正（弱視）。繼續(xù)完善眼底熒光素血管造影（FFA）：右眼黃斑區(qū)可見條狀不規(guī)則透見熒光；左眼后極部及上下血管弓附近弧形透見熒光。眼電圖：右眼光峰／暗谷比值（Arden值）2.1，左眼1.4?；驒z測：BEST1基因 c.764G＞A:p.Arg255 Gln 雜合變異（見圖3）。修正診斷：雙眼慢性閉角型青光眼（右眼晚期、左眼早期）、雙眼常染色體隱性遺傳性卵黃樣病變（Autosoma recessive bestrophinopathy，ARB）、右眼黃斑前膜、雙眼屈光不正。

圖3.雙眼慢性閉角型青光眼患者的BEST1基因測序結(jié)果圖位于11號常染色體上的BEST1基因的第255密碼子的第2個(gè)堿基呈雜合子點(diǎn)突變G→A（紅箭頭），導(dǎo)致精氨酸變?yōu)楣劝滨０罚ˋrg255GIn）。Figure 3.Gene sequencing results of BEST1 in chronic angle-closure glaucoma in both eyes BEST1 gene c.764G ＞ A: p.Arg255Gln hybrid variant, resulting arginine (Arg)variant to glutamine (Gln) (red arrow) which located in Best 1 Chromosome 11.

完善術(shù)前檢查后，患者于2021年5月21日行右眼穿透性Schlemm管成形術(shù)（Penetrating canaloplasty，PCP），手術(shù)順利，術(shù)后予以妥布霉素-地塞米松滴眼液、雙氯芬酸鈉滴眼液抗炎，左眼用藥同前。術(shù)后4 d，右眼眼壓15 mmHg，前房淺Ⅱa，結(jié)膜切口無滲漏，眼底未發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜脫離，考慮左眼睫狀體脫離。予以復(fù)方托吡卡胺滴眼液滴右眼、靜脈滴注甘露醇及地塞米松。術(shù)后14 d內(nèi)右眼眼壓在15～25 mmHg波動(dòng)。

患者于2021年5月26日行左眼穿透性Schlemm管成形術(shù)，手術(shù)順利，術(shù)后用藥同右眼術(shù)后。術(shù)后3 d，左眼UCVA 0.15，左眼眼壓13 mmHg，前房消失，加壓包扎左眼，靜脈滴注甘露醇。術(shù)后4 d，左眼UCVA：數(shù)指/10cm，左眼眼壓14 mmHg，濾過泡彌散隆起，溪流征（+），角膜中央基質(zhì)層混濁水腫，前房消失。處理：急診行左眼前房成形+濾過泡修復(fù)術(shù)，術(shù)中嚴(yán)密縫合鞏膜瓣。術(shù)后予靜脈滴注甘露醇、地塞米松，加壓包扎術(shù)眼。術(shù)后前房形成可。術(shù)后5～10 d左眼眼壓維持在14 mmHg。

術(shù)后門診隨診9個(gè)月，2022年3月1日患者最后1次復(fù)診測得右眼UCVA光感，左眼UCVA 0.8；術(shù)后右眼眼壓波動(dòng)在14～19 mmHg之間，左眼眼壓波動(dòng)在21 mmHg左右。術(shù)后9個(gè)月復(fù)查雙眼黃斑區(qū)OCT示：右眼黃斑前膜部分消失，外層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)破壞稍好轉(zhuǎn)；左眼視網(wǎng)膜下積液未完全吸收，出現(xiàn)了黃斑前膜及視網(wǎng)膜間裂孔（見圖2C、D）。復(fù)查雙眼視盤RNFL與C/D以及黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體（Retinal ganglion cell complex，RGCC）：與左眼相比，右眼RNFL層、黃斑區(qū)RGCC更薄，C/D更大；與術(shù)前相比，右眼的RNFL、C/D較術(shù)前無明顯變化，左眼RNFL較術(shù)前變厚、C/D較術(shù)前變小。左眼視野檢查提示上下方弓形暗點(diǎn)（患者配合欠佳）。

討論

ARB是由BEST1 基因（位于人類第11 號常染色體上）純合或復(fù)合雜合突變引起的，ARB由Burgess等[1]于2008年首次報(bào)道，發(fā)病年齡在6～49歲，中青年發(fā)病，多雙眼發(fā)病，其臨床特征包括中心視力喪失、視網(wǎng)膜病變（多灶性視網(wǎng)膜下黃白色物質(zhì)沉積、視網(wǎng)膜萎縮等）[2]。本例患者27歲，右眼已喪失中心視力，左眼UCVA 0.6，右眼眼底彩照示視盤蒼白、杯盤比增大、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下黃白色物質(zhì)沉積，左眼眼底彩照表現(xiàn)為上下血管弓附近散在多處視網(wǎng)膜萎縮灶，雙眼病情進(jìn)展不同步。已有研究報(bào)道ARB通常伴有難治性閉角型青光眼[3]，本例患者閉角型青光眼已診斷明確。ARB患者的OCT常表現(xiàn)為多灶性視網(wǎng)膜下高反射沉積物[4-7]；最常見表現(xiàn)為視網(wǎng)膜下積液，此外還有黃斑水腫、視網(wǎng)膜劈裂[3]。本例患者初診及術(shù)后9個(gè)月復(fù)診的OCT均表現(xiàn)為雙眼視網(wǎng)膜下高反射物質(zhì)沉積，黃斑水腫以及視網(wǎng)膜劈裂（左眼明顯）。已有研究報(bào)道FFA表現(xiàn)為視網(wǎng)膜下沉積物可為遮蔽熒光表現(xiàn)或染色，部分患者可出現(xiàn)后極部透見熒光或點(diǎn)狀強(qiáng)熒光，晚期可有熒光素滲漏[5]，可能與RPE損害有關(guān)。黃斑水腫晚期可見囊樣熒光素積存[1]，合并新生血管時(shí)黃斑區(qū)明顯熒光素滲漏[2]。本例患者FFA表現(xiàn)為雙眼透見熒光。電生理表現(xiàn)為眼電圖的Arden值明顯下降[1,8]，且隨著年齡的增加，電生理異常會逐漸加重[8]。本例患者的雙眼電生理異常、眼電圖Arden值均下降。

ARB的診斷基于以下標(biāo)準(zhǔn)：后部視網(wǎng)膜下多灶性卵黃樣病變，眼電圖光峰值降低，BEST1雙等位基因突變[1]；FFA和OCT可輔助診斷及鑒別診斷[2]。有關(guān)研究證實(shí)了BEST1基因純合或復(fù)合雜合突均可導(dǎo)致ARB，本病例患者BEST1基因測序顯示該基因復(fù)合雜合突變，符合ARB的基因突變方式[1]。既往研究報(bào)道，人類BEST1 基因在眼內(nèi)唯一表達(dá)在RPE層[9]。BEST1突變與BEST卵黃樣黃斑營養(yǎng)不良、BEST1 成人發(fā)病卵黃樣黃斑營養(yǎng)不良、ARB、視網(wǎng)膜色素變性、視錐-視桿細(xì)胞營養(yǎng)不良等一系列眼底疾病的發(fā)生相關(guān)[9]。有研究認(rèn)為，這些伴發(fā)狀態(tài)和閉角型青光眼易感表型為BEST1 突變相關(guān)疾病譜的共同表型，可能與RPE和Bestrophin-1在眼部發(fā)育過程中的作用有關(guān)[8]。因此ARB需要與上述疾病鑒別。Bestrophin-1與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用可能影響小梁網(wǎng)等眼前節(jié)的發(fā)育[8]，Luo等[10]在對21 例ARB患者和25 例臨床健康家庭成員進(jìn)行的基因測序分析，發(fā)現(xiàn)了與本病例相同的突變位點(diǎn) c.764G＞A。既往文獻(xiàn)認(rèn)為被診斷為ARB的患者都應(yīng)該進(jìn)行前房角鏡和青光眼的相關(guān)檢查[11]，這應(yīng)當(dāng)引起臨床眼科醫(yī)師重視。本病例患者初次就診時(shí)已行相關(guān)青光眼的檢查及房角鏡檢查，明確了患者青光眼類型，十分重視既往文獻(xiàn)報(bào)道的臨床診療注意事項(xiàng)。

對于ARB合并閉角型青光眼的臨床研究，Shi等[11]用摘除透明晶狀體來治療1 例ARB合并閉角型青光眼，療效不盡人意。既往未見采用PCP治療ARB合并慢性閉角型青光眼的研究報(bào)道，本研究首次采用PCP治療ARB合并閉角型青光眼，術(shù)后9 個(gè)月患者雙眼眼壓控制可。PCP的主要降眼壓原理為完成Schlemm管成形術(shù)后，將角鞏緣床進(jìn)行開窗，從而使房水由前房經(jīng)開窗口直接流入Schlemm管斷端，再經(jīng)過縫線擴(kuò)張的Schlemm管，由集合管、 房水靜脈流出[12]；該術(shù)式適合于年輕的透明晶狀體或白內(nèi)障程度輕的患者。有文獻(xiàn)報(bào)道PCP治療青光眼，其術(shù)后6個(gè)月、1年及2年，手術(shù)的完全成功率分別為86.2%、92.7%和100%[13]。本病例與上述研究的不同之處在于既未行術(shù)后依賴于濾過泡的小梁切除術(shù)也未行透明晶狀體的超聲乳化術(shù)，而選擇即保留了透明晶狀體，后期也無需依賴于濾過泡的PCP手術(shù)。對于術(shù)后雙眼先后出現(xiàn)淺前房的原因，考慮為右眼睫狀體脫離所致，左眼因?yàn)V過過強(qiáng)伴濾過泡滲漏所致。此外該類患者還應(yīng)該考慮由于脈絡(luò)膜擴(kuò)張導(dǎo)致后段壓力增高，通過玻璃體的傳導(dǎo)，導(dǎo)致虹膜晶狀體隔的前移，以及由于術(shù)后濾過過強(qiáng)，導(dǎo)致虹膜晶狀體隔前移。針對ARB的治療，目前的前沿治療方式有基因治療、人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的RPE移植、生物治療等。

結(jié)合既往文獻(xiàn)報(bào)道慢性閉角型青光眼合并不明原因視網(wǎng)膜病變患者，建議臨床眼科醫(yī)生應(yīng)進(jìn)一步明確診斷以排除遺傳性眼病。本病例運(yùn)用PCP治療ARB合并慢性閉角型青光眼（透明晶狀體）患者術(shù)后9 個(gè)月的療效尚可，但更遠(yuǎn)期的療效需要大樣本、多中心臨床試驗(yàn)研究才能確定。

利益沖突申明無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明周小群：參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析、收集數(shù)據(jù)，撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。姚曼、荊琳：參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋及指導(dǎo)與支持性貢獻(xiàn)。何宇、曾流芝：參與選題、設(shè)計(jì)，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行核修