加用自擬通脈消斑丸治療濕熱瘀阻型頸動(dòng)脈硬化伴易損斑塊療效觀(guān)察

邢良飛，卞顯輝，朱永強(qiáng)，王之利，劉紅玲，周 會(huì)，馬奎軍

（亳州市中醫(yī)院，安徽 亳州 236818）

頸動(dòng)脈硬化伴易損斑塊（carotid atherosclerosis with vulnerable plaque）是急性缺血性腦卒中主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［1］，對(duì)于頸動(dòng)脈易損斑塊，尤其是潰瘍斑塊，由于內(nèi)皮破裂，內(nèi)皮下基質(zhì)暴露，繼發(fā)血小板聚集形成微栓子，同時(shí)脂質(zhì)核心溢出，會(huì)隨血流流向遠(yuǎn)端血管，從而誘發(fā)腦梗死。近年來(lái)，諸多臨床研究表明，頸動(dòng)脈易損斑塊與缺血性腦血管病發(fā)生、發(fā)展有明確相關(guān)性，其危險(xiǎn)程度值得警惕［1-2］。隨著頸動(dòng)脈硬化易損斑塊的持續(xù)發(fā)展，易損斑塊面積、中層內(nèi)膜厚度不斷增加，不僅導(dǎo)致頸動(dòng)脈血流改變，遠(yuǎn)端腦組織出現(xiàn)慢性缺血，同時(shí)易損斑塊局部血流應(yīng)力增加，最終斑塊破裂出血，形成栓塞。他汀類(lèi)藥物作為目前治療動(dòng)脈粥樣硬化的常規(guī)藥物，具有穩(wěn)定斑塊、減少脂質(zhì)核心以及降低斑塊出血幾率的作用。中醫(yī)學(xué)對(duì)于頸動(dòng)脈易損斑塊有自身獨(dú)特認(rèn)識(shí)與治療經(jīng)驗(yàn)，筆者采用自擬通脈消斑丸治療頸動(dòng)脈硬化伴易損斑塊臨床療效良好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2022 年1 月至2022 年6 月在亳州市中醫(yī)院門(mén)診及住院部治療的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組各30例。對(duì)照組男20例，女10例；年齡53～79（66.56±7.86）歲；合并癥：高脂血癥18例，高血壓25例，糖尿病8例。治療組男17 例，女13 例；年齡45～80（64.33±11.30）歲；合并癥：高脂血癥15例，高血壓22例，糖尿病7 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《血管和淺表器官超聲檢查指南》［3］的診斷標(biāo)準(zhǔn)，頸動(dòng)脈中層內(nèi)膜厚度≥1.0 mm，且經(jīng)彩色多普勒超聲檢查示頸動(dòng)脈粥樣硬化伴易損斑塊。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［4］及《實(shí)用血瘀證學(xué)》［5］中濕熱瘀阻證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：頭暈頭痛，頭痛部位固定且呈刺痛，身熱不揚(yáng)，渴不欲飲，少寐多夢(mèng)，納呆不欲食，小便黃赤，大便黏滯不爽，舌紫暗、苔黃膩，脈濡數(shù)。次癥：頭脹或脹痛，面色晦暗，面色萎黃，乏力健忘，煩躁易怒，身體酸重，口黏膩，厭油，女性帶下多而黏、帶下色黃氣臭、月經(jīng)紫暗或夾塊，唇紫，舌紅、苔黃，脈滑或弦或澀。符合3 項(xiàng)以上主癥，或符合2 項(xiàng)主癥+2 項(xiàng)以上次癥即可診斷。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合以上中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡40～80歲；可配合治療及隨訪(fǎng)，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦梗死急性期患者；近期接受大手術(shù)或遭受?chē)?yán)重外傷者；嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙患者；不耐受本研究治療所用藥物者。

1.4 治療方法 兩組均根據(jù)患者病情，分別給予控制血壓、血脂、血糖及抗血小板聚集等基礎(chǔ)治療。

1.4.1 對(duì)照組 予阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160685，規(guī)格：每片100 mg）、瑞舒伐他汀鈣片（南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113246，規(guī)格：每片10 mg）口服治療。阿司匹林腸溶片每次100 mg，1 次/天；瑞舒伐他汀鈣片每次10 mg，1次/天。持續(xù)治療3個(gè)月。

1.4.2 治療組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用自擬通脈消斑丸口服。組方：金銀花20 g，黃柏10 g，麩炒蒼術(shù)10 g，薏苡仁15 g，土茯苓15 g，黃芪20 g，玄參12 g，當(dāng)歸20 g，水蛭5 g，全蝎5 g，甘草6 g。以上中藥打成粉末后制成水丸，每次9 g，每日2次。持續(xù)治療3個(gè)月。

1.5 觀(guān)察指標(biāo)

1.5.1 頸動(dòng)脈中層內(nèi)脈厚度、易損斑塊面積 采用飛利浦Affiniti 70 彩色多普勒超聲儀（荷蘭Philip 公司）測(cè)量?jī)山M患者治療前后頸動(dòng)脈中層內(nèi)膜厚度和易損斑塊面積。

1.5.2 實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo) 所有入組患者分別于治療前后空腹抽取靜脈血送檢，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法測(cè)定血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）的含量，試劑盒由南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司提供；采用貝克曼生化分析儀（型號(hào)：AU5800）檢測(cè)同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的含量，Hcy 使用循環(huán)酶法檢測(cè)，試劑盒由威尚生物技術(shù)（合肥）有限公司提供；hs-CRP 使用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)，試劑盒由安徽伊普諾康生物技術(shù)股份有限公司提供。以上檢測(cè)均由專(zhuān)業(yè)人員嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.5.3 中醫(yī)證候積分 中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［4］制訂。中醫(yī)證候積分評(píng)定采用半定量記分法，主癥按無(wú)、輕度、中度、重度4 個(gè)等級(jí)分別計(jì)為0 分、2 分、4 分、6 分，次癥按無(wú)、輕度、中度、重度4 個(gè)等級(jí)分別計(jì)為0 分、1 分、2 分、3 分。

1.5.4 臨床療效 參考文獻(xiàn)［6-7］方法，根據(jù)患者治療后頸動(dòng)脈易損斑塊面積縮小情況評(píng)價(jià)臨床療效。顯效：易損斑塊面積較治療前縮小≥50%。有效：易損斑塊面積縮小30%～49%。無(wú)效：易損斑塊面積縮?。?0%。

1.5.5 安全性評(píng)價(jià) 檢測(cè)肝腎功能及血尿便常規(guī)等安全性指標(biāo)以觀(guān)察不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間及組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)，若資料不符合正態(tài)分布或方差不齊則采用非參數(shù)檢驗(yàn)，多均數(shù)比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以例和百分比（%）表示，等級(jí)資料采用Ridit分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見(jiàn)表1。治療前兩組患者中醫(yī)證候積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后中醫(yī)證候積分均較治療前顯著下降，且治療組下降更顯著（均P＜0.01）。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 （分，）

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 （分，）

注：與同組治療前比較，①P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.01

?

2.2 兩組患者治療前后頸動(dòng)脈中層內(nèi)膜厚度、易損斑塊面積比較 見(jiàn)表2。治療前兩組患者頸動(dòng)脈中層內(nèi)膜厚度、易損斑塊面積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者頸動(dòng)脈中層內(nèi)膜厚度明顯減少，易損斑塊面積明顯縮小，與治療前比較均有顯著性差異（P＜0.01），且治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 兩組患者治療前后頸動(dòng)脈中層內(nèi)膜厚度、頸動(dòng)脈易損斑塊面積比較［M（P25，P75）］

2.3 兩組患者治療前后Hcy、hs-CRP及Lp-PLA2水平比較 見(jiàn)表3。治療前兩組患者Hcy、hs-CRP及Lp-PLA2水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者Hcy、hs-CRP 及Lp-PLA2 水平均顯著性下降（均P＜0.01），且治療組下降更顯著，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 兩組患者治療前后Hcy、hs-CRP、Lp-PLA2水平比較（）

表3 兩組患者治療前后Hcy、hs-CRP、Lp-PLA2水平比較（）

注：與同組治療前比較，①P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05，③P＜0.01

?

2.4 兩組療效比較 見(jiàn)表4。治療組總有效率為76.67%，對(duì)照組總有效率為20.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表4 兩組療效比較（例）

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，常規(guī)檢查及肝腎、凝血功能指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常。

3 討 論

頸動(dòng)脈硬化及易損斑塊在形成、發(fā)展過(guò)程中，除了受各類(lèi)常見(jiàn)基礎(chǔ)疾病因素影響外，同時(shí)Hcy、hs-CRP及Lp-PLA2也參與其病理的各個(gè)階段，并促進(jìn)其不斷進(jìn)展。有研究表明，hs-CRP 的水平直接反映體內(nèi)炎癥因子水平，是動(dòng)脈硬化及易損斑塊發(fā)生、發(fā)展的“催化劑”，與頸動(dòng)脈硬化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，高強(qiáng)度的炎癥反應(yīng)意味著粒細(xì)胞的趨化功能增強(qiáng)，同時(shí)釋放更多的炎癥因子，促使吞噬細(xì)胞不斷吞噬脂質(zhì)微粒，最終內(nèi)膜下脂質(zhì)核心不斷堆積，易損斑塊不斷產(chǎn)生［8-9］。Hcy 是動(dòng)脈硬化性疾病的另一獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其具有血管內(nèi)皮毒性，損傷血管內(nèi)皮釋放炎癥因子，參與到動(dòng)脈硬化過(guò)程中；還可以誘導(dǎo)小動(dòng)脈收縮，提高鈉的重吸收，引起高血壓［10］。Lp-PLA2可以氧化分解低密度脂蛋白生成溶血卵磷脂、氧化脂肪酸，溶血卵磷脂、氧化脂肪酸通過(guò)誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子釋放，促使氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，加強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬低密度脂蛋白的能力，加速斑塊的形成。同時(shí)，炎癥因子又會(huì)進(jìn)一步刺激Lp-PLA2生成，如此反復(fù)進(jìn)入“惡性循環(huán)”［11］。李妍等［12］臨床研究顯示，Lp-PLA2、Hcy水平與頸動(dòng)脈易損斑塊穩(wěn)定性關(guān)系密切，二者水平與心腦血管狹窄率呈正相關(guān)，可作為頸動(dòng)脈硬化治療的評(píng)價(jià)指標(biāo)。缺血性腦卒中高復(fù)發(fā)率與頸動(dòng)脈硬化程度、易損斑塊的形成有明確的關(guān)系，通過(guò)超聲監(jiān)測(cè)頸動(dòng)脈硬化程度、斑塊性質(zhì)對(duì)評(píng)估缺血性腦卒中復(fù)發(fā)，及遠(yuǎn)期預(yù)后有一定預(yù)測(cè)參考價(jià)值［13-14］。

目前臨床上廣泛應(yīng)用他汀類(lèi)藥物（如瑞舒伐他汀鈣片、阿托伐他汀鈣片等）干預(yù)治療頸動(dòng)脈硬化伴易損斑塊，在缺血性腦卒中的一級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮著主要作用，但并不能完全阻斷動(dòng)脈硬化進(jìn)程，且他汀類(lèi)藥物的不良反應(yīng)率較高。中醫(yī)古籍無(wú)頸動(dòng)脈硬化斑塊的文獻(xiàn)記載，但對(duì)其導(dǎo)致的系列并發(fā)疾病有豐富認(rèn)識(shí)，如眩暈、頭痛、中風(fēng)、癡呆等。根據(jù)動(dòng)脈硬化伴易損斑塊的西醫(yī)病理特點(diǎn)及其臨床表現(xiàn)，中醫(yī)辨病當(dāng)屬“眩暈”“中風(fēng)”“脈痹”等范疇，其病位在“脈”，常見(jiàn)病因與年老、起居、飲食、情志、內(nèi)傷等因素息息相關(guān)，病機(jī)屬于虛實(shí)夾雜，痰濕、瘀血互結(jié)，久郁化熱，氣機(jī)不暢，以致痰、瘀滯留脈內(nèi)，形成斑塊［15］。亳州本地居民多有飲酒習(xí)慣，易導(dǎo)致痰濁濕熱內(nèi)生，久則釀“毒”。熱“毒”、濕“毒”合而為患，結(jié)于脈絡(luò)，濕熱毒邪多耗氣傷津，時(shí)間久則并發(fā)氣虛、陰虛。故中醫(yī)治療頸動(dòng)脈硬化伴易損斑塊，治標(biāo)應(yīng)以化痰祛瘀為主，治本應(yīng)以清熱利濕解毒為主。

自擬通脈消斑丸組方中金銀花清熱解毒，黃柏清熱燥濕，二者共為君藥，祛濕熱毒邪。土茯苓解毒除濕，麩炒蒼術(shù)燥濕健脾，薏苡仁健脾滲濕，助金銀花、黃柏祛濕熱毒邪，共為臣藥。黃芪、玄參益氣養(yǎng)陰，防熱毒之邪耗氣傷陰，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，水蛭破血逐瘀，全蝎散結(jié)通絡(luò)，共同助君藥除熱毒所致之瘀，是為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，兼有解毒益氣之功，是為使藥。全方共奏清熱祛瘀、除濕解毒之功，兼有補(bǔ)氣益陰之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，金銀花的化學(xué)成分主要以有機(jī)酸類(lèi)、黃酮類(lèi)、三萜皂苷類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)為主，其藥理作用主要有消炎解熱、抗菌、抗氧化及神經(jīng)保護(hù)作用，其中異綠原酸可通過(guò)抑制ADP 誘導(dǎo)的血小板激活而發(fā)揮抗血小板聚集作用，有機(jī)酸可阻斷血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體，使血小板喪失活化功能［16-17］。黃柏的化學(xué)成分主要包括生物堿類(lèi)、酚酸類(lèi)、揮發(fā)油等，其中多種生物堿成分具有抑制炎癥因子產(chǎn)生的藥理作用，可以降低炎性細(xì)胞因子在動(dòng)脈硬化過(guò)程中的負(fù)面影響；如小檗堿通過(guò)激活mTOR 磷酸化、上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferatorsactivated receptor γ，PPARγ）以及調(diào)節(jié)神經(jīng)元中Ca2+水平等達(dá)到保護(hù)神經(jīng)作用［18-19］。薏苡仁富含有脂肪酸及酯類(lèi)、多酚、多糖、蛋白質(zhì)等多種化合物，其所含多種蛋白質(zhì)經(jīng)過(guò)機(jī)體代謝后產(chǎn)生的肽類(lèi)物質(zhì)能夠有效抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，發(fā)揮降血壓作用；多酚、多糖類(lèi)物質(zhì)可以調(diào)節(jié)膽固醇、血糖代謝等［20］。土茯苓主要活性成分是黃酮、苯丙素、甾體、有機(jī)酸、揮發(fā)油類(lèi)，不僅能通過(guò)抑制吞噬細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子、抑制炎癥基因的表達(dá)來(lái)發(fā)揮抗炎作用，還可以抑制泡沫細(xì)胞生成，干預(yù)動(dòng)脈硬化過(guò)程［21］。黃芪-當(dāng)歸是臨床常用藥對(duì)，二者聯(lián)用有血管內(nèi)皮保護(hù)作用，同時(shí)可以調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化與增殖，另外有抗氧化應(yīng)激等作用［22］。有研究發(fā)現(xiàn)，全蝎主要含有蝎毒，其由多種不同的生物肽組成，其中腺苷、二肽LeuTrp 和lleTrp、脂肪酸等具有抑制血小板聚集、抗凝作用，同時(shí)能夠在一定程度上延緩動(dòng)脈粥樣硬化［23］。

本研究結(jié)果顯示，相較于對(duì)照組，治療組加用自擬通脈消斑丸治療后能明顯減少患者的頸動(dòng)脈中層內(nèi)膜厚度并縮小易損斑塊面積，降低中醫(yī)證候積分和炎癥因子水平，提高臨床療效，臨床療效確切，可能與降低Hcy、hs-CRP及Lp-PLA2水平有關(guān)，且安全性高，值得推廣運(yùn)用。