張嘉偉，梅峻豪，劉婷婷，賈中芝

南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院介入血管科，江蘇 常州 213003

動脈夾層（arterial dissection，AD）是指動脈內膜出現破裂口，血液經破裂口進入動脈內膜下及中膜，致使動脈內膜與中膜分離。壁面剪切力（wall shear stress，WSS）是指血流與血管內皮間的摩擦所作用于血管壁單位面積的力，也稱切應力。近年來隨著計算機流體模擬技術的發(fā)展，WSS 在AD 形成中的作用與機制逐漸被明確［1-2］。為了更好地了解AD的發(fā)病機制，本文對WSS在AD發(fā)病中的作用與機制進行匯總分析。

1 WSS與AD

WSS 的實質是血液流動過程中與血管內皮之間的摩擦力，其大小與血液的黏度、流速和血管內徑直接相關，其計算公式為τw=4 μQ/πa3，其中μ為血液黏度，Q 為平均血流量，a 為血管內徑。人體大血管的WSS 在10～70 dyn/cm2之間。WSS 直接作用于動脈內皮，之后內皮細胞（endothelial cell，EC）通過多種信號通路對動脈壁的組成成分產生影響。此外，當血液流經不同形狀的動脈而加速或減速時，WSS 會因此發(fā)生改變，產生壁面剪切力梯度（wall shear stress gradient，WSSG），加速血流產生的WSS逐漸增大，即正WSSG，反之則產生負WSSG，不同的WSSG對動脈壁組成成分的影響不同。

EC通過感知WSS和WSSG的變化，動態(tài)調節(jié)動脈管壁的組成成分。當WSS 和WSSG 異常時，可導致動脈壁發(fā)生病理性改變，如EC功能障礙、內彈力板斷裂、平滑肌細胞（smooth muscle cell，SMC）數量減少和表型轉化、細胞外基質（extracellular matrix，ECM）降解等，導致動脈的順應性、彈性下降和動脈硬化，最終導致AD的發(fā)生。

2 WSS引起AD的機制

異常WSS 引起動脈壁病理性改變，進而促進AD的發(fā)生，以下對相關機制進行詳細闡述。

2.1 WSS與動脈內膜

動脈內膜的組成包括EC、SMC、ECM 和成纖維細胞（fibroblast，FB），以EC 為主。異常WSS 引起的內膜撕裂是AD 形成的關鍵［3］。以下將詳細介紹WSS引起內膜病理改變的機制（圖1）。

圖1 剪切力通過調節(jié)EC中信號分子引起多種病理性改變Figure 1 Shear stress regulates the signaling molecules in EC，leading to various pathological changes

2.1.1 WSS與EC

EC 可以通過其力學感受器將WSS 轉導為可以影響基因表達和細胞功能（如形態(tài)異常、排列紊亂、增殖、凋亡及通透性升高）的細胞內信號［4］。

WSS影響EC的形態(tài)及排列。生理狀態(tài)下，WSS通過激活血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體等多種信號通路重組EC內的肌動蛋白骨架，使其沿血流方向呈梭形排列，這種特殊的形態(tài)和排列提高了內膜應對血流“沖擊”的能力［5-6］。而當WSS降低或消失后，EC形態(tài)呈現橢圓形或多邊形，且細胞排列紊亂，使內膜變得“脆弱”［6］。

WSS影響EC的增殖與凋亡。生理狀態(tài)下，WSS不但可以激活G1/S 特異性細胞周期蛋白C 和E，從而使EC停滯在G0期；還可以下調相關的EC生長因子，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白4（bone morphogenetic protein 4，BMP4）、轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β2、肝癌衍生生長因子（hepatoma-derived growth factor，HDGF）和成纖維細胞生長因子6（fibroblast growth factor 6，FGF6），從而抑制EC 增殖［7］。高/低和擾動WSS 均會促進EC 細胞周期加速，從而促進EC 增殖［8］。另外，正常WSS 還可以抑制EC凋亡，而異常WSS則促進EC凋亡［9］。

WSS還會影響EC的通透性。生理狀態(tài)下，WSS可以通過上調一氧化氮合酶3（nitric oxide synthase 3，NOS3）和酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TEK）的表達來降低EC 的通透性，維持血管內穩(wěn)態(tài)［10］。而WSS高/低和擾動均可使EC的通透性增加［11］。

總之，異常WSS會導致EC結構和功能障礙，這與AD的發(fā)生密切相關［12］。

2.1.2 WSS與內彈力板

內彈力板介于內膜和中膜之間，主要由網狀彈力纖維構成，是動脈壁的重要支撐結構，一旦損傷斷裂便不能再修復，其不可逆性損傷是AD 形成的病理學基礎［13］。

異常WSS 是內彈力板損傷的重要原因。高WSS 促進EC 產生尿激酶，而尿激酶可產生纖溶蛋白進而激活基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）家族成員，MMP 可降解彈力纖維和膠原纖維，繼而導致內彈力板損傷、斷裂［10］。異常WSS可以刺激EC和SMC分泌MMP-2、MMP-9、血小板反應蛋白解整合素金屬肽酶1（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif 1，ADAMTS1）和ADAMTS6，進而導致內彈力板損傷［14］。

2.1.3 WSSG與EC

WSSG和WSS類似，也可以調控EC的功能。正WSSG 增強WSS 對EC 基因表達的調控作用，而負WSSG則削弱WSS的影響［15］。WSSG與WSS協(xié)同調節(jié)EC的結構和功能。

正WSSG 促進EC 的增殖、凋亡、ECM 的降解及內彈力板損傷。正WSSG 不但下調阻滯EC 的細胞周期蛋白，還可以上調與增殖相關的基因，如細胞骨架關聯(lián)蛋白2（cytoskeleton associated protein 2，CKAP2）、染色體結構維持蛋白2（structural maintenance of chromosomes 2，SMC2）、DNA 拓撲異構酶Ⅱα（topoisomeraseⅡA，TOP2A）和著絲粒蛋白F（centromere protein F，CENPF），進而促進EC 增殖［16-17］。正WSSG 下調抑制細胞凋亡的基因，如單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP1）、集落刺激因子2（colony stimulating factor 2，CSF2）、BMP4和凝血酶敏感蛋白1（thrombospondins 1，THBS1），進而促進EC 凋亡［18］。正WSSG 還可以下調MMP-9的抑制因子轉運蛋白（transgelin，TAGLN）來促進ECM 的降解［19］。此外，正WSSG 可以引起內彈力板損傷，導致動脈管壁的破壞性重塑，繼而引起AD的發(fā)生［20］。

負WSSG 可以激活轉錄因子細胞核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）和早期生長反應因子-1（early growth responsive gene-1，Egr-1），以及轉錄基因c-Jun 和c-Fos，進而引起EC 的增殖、遷移和通透性升高［17］。

總之，異常的WSSG 和WSS 共同導致內膜功能障礙，引起動脈內膜病理性改變，進而導致動脈壁強度減弱，最終促進AD的發(fā)生。

2.2 WSS與動脈中膜

中膜的組成成分包括SMC、ECM（膠原纖維、彈性纖維、糖蛋白和糖胺聚糖等），以SMC和彈性纖維為主。SMC 的主要功能是維持和調節(jié)血管張力。SMC具有較低的增殖能力，并表達細胞收縮所需的收縮蛋白。SMC 還具有較高的可塑性，可以在收縮型和合成型之間相互轉化，從而在血管的修復和重塑中發(fā)揮關鍵作用［21］。中膜的病理性改變在AD的發(fā)生中起到關鍵作用，以下將詳細介紹WSS引起中膜病理性改變的機制。

2.2.1 EC與SMC

WSS 通過EC 與SMC/FB 間的信號通路間接調控中膜SMC的結構和功能［22］。SMC通過與EC間的細胞因子、一氧化氮（nitric oxide，NO）和miRNA 等信號轉導途徑感受WSS的變化并做出反應［23］。

EC 可以通過細胞因子途徑影響SMC 的增殖、遷移和表型轉化。高WSS促進EC分泌血管緊張素轉化酶、內皮素-1（endothelin-1，ET-1）和TGFβ1，它們會引起SMC 的功能障礙與表型轉化［24］。低WSS促進EC 通過旁分泌途徑分泌血小板衍生因子（platelet derived growth factor，PDGF）-BB，其可以調節(jié)EC本身和SMC的增殖與遷移［25-26］。

EC 能夠通過NO 調節(jié)SMC 的增殖與遷移。異常WSS能夠激活EC的內皮型一氧化氮合酶并上調其基因表達，使EC產生大量NO［27］。NO能夠激活鳥苷酸環(huán)化酶及其下游的一系列通路抑制SMC 增殖與遷移［28］。

EC還能夠通過其表達的miRNA來調控SMC的形態(tài)和功能。體外實驗證實：對EC施加WSS后，會抑制其分泌的miRNA-126對SMC的調控作用［29］。此外，異常WSS還可以上調miR-132-3p、miR-370-3p、miR-650，進而引起SMC增殖和表型轉化［30-31］。

總之，異常的WSS 可以通過EC 與SMC 之間的信號通路引起SMC 功能障礙，使動脈中膜發(fā)生退化，應力及抗撕裂強度減弱，最終導致AD的發(fā)生。

2.2.2 WSS與SMC

異常WSS 會引起SMC 的病理性改變，包括增殖、遷移、細胞壞死/凋亡和收縮能力下降［1］。

異常WSS 可以引起SMC 的增殖和收縮能力下降。當WSS降低為3～25 dyn/cm2時，SMC釋放PDGF和FGF 增加，進而升高血管緊張素轉換酶的活性，促進自身增殖［32-33］。當WSS進一步降低到1 dyn/cm2時，會誘導前列腺素的顯著升高，繼而引起SMC 的舒張，導致動脈管腔擴張［32，34］。

異常WSS 會引起SMC 從中膜遷移到內膜。正常層流WSS 可以通過下調SMC 表達的MMP 和PDGF 受體-β來抑制SMC 的遷移［35-36］；反之，血流湍流產生的擾動WSS 可以通過激活細胞外調節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）-1/2與肌球蛋白輕鏈激酶途徑促進SMC的遷移［37］。

異常WSS 還可以引起SMC 的數量減少。高WSS 可以引起SMC 凋亡，導致其數量減少，繼而引起中膜變薄，降低血管中膜的結構強度，促進AD的發(fā)生［39］。

總之，異常WSS也可以直接導致SMC數量減少和功能障礙，進而導致AD發(fā)生。

2.2.3 跨壁間隙WSS

在內膜完整的情況下，中膜SMC 和外膜FB 也會暴露在非常微弱的生理性跨壁間隙血流下，即透過正常內膜和內彈力板窗孔流入中膜和外膜間隙的微弱血流，這些微弱血流也會產生WSS，靠近內膜側的間隙WSS 較靠近外膜側的大。過去由于這些WSS較小而常被忽略，然而隨著計算機流體模擬技術的發(fā)展，間隙WSS對血管中膜和外膜的影響逐漸被重視［39］。不僅如此，當內皮因各種因素導致通透性升高后，間隙WSS會進一步升高［40］。

間隙WSS可以調控SMC的表型轉化、遷移和收縮。間隙WSS 可以通過硫酸乙酰肝素蛋白多糖介導的ERK1/2 通路調控SMC 的表型轉化［41］。間隙WSS可以活化SMC，在EC剝脫早期，中膜的SMC便受到間隙WSS 的影響迅速活化并去分化，活化的SMC 會加速增殖并最終向內膜遷移導致內膜增厚［42］。間隙WSS 可以通過Rho 相關的卷曲蛋白激酶-肌球蛋白輕鏈磷酸酶（Rho kinase-myosin light chain phosphatase，ROCK-MLCP）途徑和Ca2+途徑來誘導SMC的收縮，以此來維持正常的血管張力［43-44］。間隙WSS 可以通上調MMP-3 促進SMC 和肌成纖維細胞的遷移［45］?？傊粦鲆曢g隙WSS 對AD 發(fā)生的重要作用。

2.2.4 WSS與ECM

ECM 是一大類不斷動態(tài)變化的基質成分，包括結構蛋白（彈性纖維、膠原纖維）和非結構蛋白（各種糖蛋白、糖胺聚糖、各種生長因子和滯留在基質中的蛋白酶）。其中沿血管壁走行呈網狀結構分布的彈力纖維網是動脈中膜ECM的主要組成成分，其強大的結構及功能屬性賦予了動脈管壁良好的彈性。異常WSS 可以導致中膜彈力纖維降解、斷裂，彈力纖維一旦損傷便不可修復，并最終引起動脈管壁的彈性減弱，脆性增加，促進動脈壁結構的破壞，從而導致AD的發(fā)生［46］。

2.3 WSS與動脈外膜

外膜的組成包括FB、膠原纖維、彈性纖維，較大的動脈外膜還有滋養(yǎng)血管，以FB 和膠原纖維為主。外膜的病理性改變同樣在AD的發(fā)展中起到了重要作用。

首先，外膜中也存在跨壁間隙WSS，但由于相對“疏松”的外膜通透性高于“致密”的中膜，外膜FB受到的間隙WSS會相對更低［39］。此外，大動脈外膜有自己的滋養(yǎng)血管，由于動脈管腔內的血壓遠高于外膜滋養(yǎng)血管，產生了從動脈管腔向外膜滋養(yǎng)血管流動的間隙血流［47-48］。這種間隙血流流動模式非常復雜，外膜FB 主要通過這種間隙血流感受WSS 的變化。

WSS會影響FB的活化、增殖和遷移［49］。生理狀態(tài)下，外膜的FB及由其活化形成的肌成纖維細胞都能促進血管損傷后的新生內膜形成，繼而抑制AD的發(fā)生［50］。異常WSS 能夠抑制FB 的遷移，促進肌成纖維細胞的遷移，尤其是當內皮破損致FB暴露在較強的間隙WSS 環(huán)境下時，可進一步促進其遷移，加速AD的發(fā)生［7］。

3 小 結

異常WSS 是AD 發(fā)生的重要始動因素，其通過多種信號通路引起動脈內膜、中膜和外膜病理性改變，進而誘導AD的發(fā)生。了解異常WSS誘導AD發(fā)生的機制有利于深入認識AD，從而更好地預防和治療AD。