單 嬌 孫勇虎

山東第一醫(yī)科大學附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院),山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟南,250022

白癜風(vitiligo)是最常見的獲得性色素脫失性疾病,表現(xiàn)為皮膚或黏膜的色素脫失性斑片。其免疫發(fā)病機制尚未完全清楚,氧化應激和自身免疫是近年來研究的主要熱點［1,2］。白癜風治療困難,目前國內(nèi)尚無獲得認可的特異性治療藥物。近3年來,靶向免疫治療方法在銀屑病和特應性皮炎等皮膚病中廣泛應用,但白癜風僅有蘆可替尼軟膏在國外獲批上市。隨著研究的深入,細胞因子和信號通路在白癜風發(fā)病機制中的作用越來越得到認可,靶向免疫治療成為白癜風治療的新方法。本文對近年來白癜風系統(tǒng)及外用靶向免疫治療藥物的臨床研究進展綜述如下。

1 系統(tǒng)使用白癜風靶向免疫治療藥物

系統(tǒng)使用的白癜風靶向免疫治療藥物是目前臨床研發(fā)的熱點,其靶點主要集中于JAK-STAT通路、T細胞免疫、α-促黑素細胞激素及Wnt/β-連環(huán)蛋白信號傳導等,目前已有多種藥物在臨床使用或在臨床試驗過程中。

1.1 抑制JAK-STAT通路的藥物 JAK-STAT通路參與白癜風進展期CD8+T細胞的募集并可增強穩(wěn)定期CD8+記憶性T細胞的功能［3］。通過JAK通路轉(zhuǎn)導信號的重要促炎細胞因子包括IFNγ、IL-2、IL-7、IL-15等。IFNγ和相關(guān)的趨化因子CXCL10參與白癜風發(fā)病機制,介導黑素細胞損傷和破壞。IFNγ信號傳導由Janus激酶-信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子(JAK-STAT)途徑介導,特別是通過JAK1和JAK2介導。JAK抑制劑可以阻斷該途徑,進而阻斷IFNγ和CXCL10在白癜風發(fā)病和進展中作用。

1.1.1 泛JAK激酶抑制劑 IFNγ誘導CXCL10的表達是白癜風色素脫失的重要因素。IFNγ或CXCL10的抗體中和可逆轉(zhuǎn)色素脫失過程。JAK 1/3抑制劑托法替布可通過阻斷IFNγ信號傳導進而減少CXCL10表達,從而控制疾病的進展。

多項研究證明口服托法替布可引起色素沉著,其療效與發(fā)病部位有關(guān)。2021年,一項小劑量托法替布聯(lián)合NB-UVB治療難治性白癜風療效評價的研究結(jié)果表明,最先出現(xiàn)色素沉著的部位是軀干(3/6,50%),其次是頭頸部(7/16,43.8%),在該研究中,肢端部位的病變對治療具有抵抗性［4］。由于托法替布應用的廣泛性,具有相同發(fā)病機制［5］的多種免疫性疾病罹患者治療案例也有報道。2020年,報道一例患有斑禿、銀屑病以及白癜風的患者,口服托法替布聯(lián)合NB-UVB光療,結(jié)果顯示該治療方案對三種疾病均有效,所有白癜風皮損在治療三個月后呈現(xiàn)毛囊周圍復色模式［6］?？诜蟹ㄌ娌贾委燁愶L濕性關(guān)節(jié)炎合并白癜風的患者,兩種疾病均得到改善,白癜風皮損出現(xiàn)部分色素沉著［7,8］。但也有口服托法替布后出現(xiàn)新發(fā)白癜風等皮膚不良反應的報道［9］。

IFNγ主要通過JAK 1/2介導的,提示抑制JAK1/2的巴瑞替尼可能比其他抑制劑更有效。既往曾有報道,一例患者口服托法替布未觀察到明顯的皮損改善,后改用巴瑞替尼治療,觀察到手部和前臂幾乎完全恢復［10］。表明不同JAK抑制劑治療白癜風的療效存在差異。

1.1.2 高選擇JAK1激酶抑制劑 阿布昔替尼和烏帕替尼是選擇性抑制JAK1的口服小分子藥物,已獲批用于特應性皮炎等疾病的治療,其對于白癜風的確切療效以及應用安全性的研究目前在進行中。高選擇JAK1激酶抑制劑可參與調(diào)節(jié)多種細胞因子,IL-4、IL-13、IL-31、IL-22和胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素(TSLP)的作用。一項關(guān)于口服烏帕替尼治療難治性白癜風療效及安全性的研究顯示,給予12例患者15 mg/d的烏帕替尼16周以上,結(jié)果顯示面部皮損改善51.4%,四肢和軀干皮損改善44.6%［11］。2023年P(guān)an等報道一例使用烏帕替尼治療白癜風和特應性皮炎的患者,4個月后,患者面頸部90%皮損出現(xiàn)色素沉著,胸部60%皮損出現(xiàn)色素沉著,四肢的皮損無明顯改善;特應性皮炎的瘙癢癥狀在治療后24小時內(nèi)完全消失,皮損在4個月后明顯改善［12］。因此我們得出JAK1抑制劑在白癜風和特應性皮炎中均具有良好的療效,當兩種疾病共存時JAK1抑制劑可能是此類患者的首選治療選擇。長期安全性數(shù)據(jù)證實了這類藥物安全性高,機會性感染及腫瘤等不良事件的發(fā)生率較低［13,14］。

1.1.3 JAK3/TYK2激酶抑制劑 利特昔替尼是JAK3/TEC雙靶點的口服抑制劑,可高選擇性抑制JAK3及TEC家族激酶,阻斷與白癜風發(fā)病相關(guān)的細胞因子信號通路和效應T細胞的細胞毒效應［15］,還可以有效地抑制IL-2和IL-15的信號傳導［15,16］。一項利特昔替尼治療白癜風的Ⅱ期臨床試驗表明,第24周時,利特昔替尼50 mg和30 mg組與安慰劑組相比,面部白癜風面積嚴重指數(shù)(F-VASI)較基線變化的百分比具有顯著差異;第24周和48周時,利特昔替尼50 mg組(無論起始是否有200 mg負荷劑量)均能顯著改善進展期非節(jié)段型白癜風患者的F-VASI,且耐受性良好,持續(xù)治療可以幫助患者更好地實現(xiàn)皮損復色［17］。

1.2 抑制PDE-4的藥物 磷酸二酯酶-4(PDE4)是一種細胞內(nèi)酶,其在多種炎性疾病(包括白癜風)中過度表達。Zaky等在2020年白癜風國際研討會上發(fā)表的結(jié)果支持了這一點,與年齡和性別匹配的健康對照相比,白癜風患者的皮損和血清中PDE4酶水平顯著較高,表明PDE4依賴性通路可能在白癜風的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。PDE4抑制劑的使用可以阻斷環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的降解,細胞內(nèi)cAMP含量升高可以阻止Th1和Th17淋巴細胞的活化,并且可以增加抗炎介質(zhì)如IL-2和IL-10的表達,從而減輕炎癥和氧化應激對于黑素細胞的損害,引起色素沉著［18］。

阿普米斯特是一種口服PDE4抑制劑,已獲批準用于治療銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和白塞病。一項為期52周旨在比較阿普米斯特聯(lián)合NB-UVB與安慰劑聯(lián)合NB-UVB治療非節(jié)段型白癜風患者療效的研究表明,24周時兩組在白癜風面積評分指數(shù)的降低幅度上無顯著統(tǒng)計學差異;將白癜風面積評分指數(shù)下降>30%的患者重新分組給予阿普米斯特或安慰劑,并聯(lián)合NB-UVB治療,24周后兩組之間也沒有顯著統(tǒng)計學差異,表明阿普米斯特對NB-UVB治療白癜風可能不起任何作用［19］。但也有研究報道阿普米斯特的應用可有效控制白癜風的進展［20］,阿普米斯特聯(lián)合NB-UVB光療與單用NB-UVB光療相比,實現(xiàn)3級或4級復色的占比更高［21］。

1.3 抑制T細胞免疫的藥物 白癜風患者血清中T細胞免疫相關(guān)細胞因子(IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15和TNF-α)、Th 1(IL-2、IFN-γ、TNF-β)和Th 17(IL-17、IL-23)的表達水平均有異常表達的報道［22］,通過靶向細胞因子調(diào)節(jié)Th細胞分化可能是治療白癜風的一個方向。

1.3.1 抗TNF-α類 有研究顯示,白癜風患者的TNF-α水平顯著升高與其活動性相關(guān)［23］,表明TNF-α水平可反映疾病的進展和嚴重程度,然而對于TNF-α在白癜風發(fā)病機制中的作用尚無定論［24］。有病例報道使用抗TNF-α類藥物可以改善白癜風皮損［25］,但也有文獻表明使用抗TNF-α藥物治療無法引起色素沉著,甚至可以誘發(fā)白癜風的發(fā)生或使原有白癜風皮損擴大［26-28］。

1.3.2 抗IL-12/23類 既往文獻中對于抗IL-12/23類藥物治療白癜風效果的描述存在爭議。Park報道一例銀屑病伴有白發(fā)的患者,在使用烏司奴單抗治療銀屑病3個月后,顳區(qū)出現(xiàn)黑發(fā)［29］。然而,也有使用烏司奴單抗后誘發(fā)白癜風等皮膚不良反應的報道,一例患有銀屑病的患者,使用烏司奴單抗治療16周之后,在其肢端出現(xiàn)了白斑［30］,原因可能是由于細胞因子失衡導致的［31］。

1.3.3 抗IL-17類 有研究表明與健康對照相比,白癜風患者中IL-17表達量和Th17淋巴細胞升高,表明IL-17可能在白癜風發(fā)病機制中發(fā)揮作用［32］,然而文獻中對于是否可以使用抗IL-17A藥物治療進展期白癜風患者說法不一。一項納入8例進展期白癜風患者的研究表明,有7例不僅未控制,還出現(xiàn)了疾病的進展［31］。此外,也有使用抗IL-17類藥物治療其他疾病時誘發(fā)白癜風的報道［33-35］。但當出現(xiàn)這種皮膚不良反應時,可能沒有必要停藥,有文獻報道持續(xù)使用會引起色素沉著從而改善白癜風皮損［36］。

1.3.4 抗IL-23類 既往文獻中大多認為白癜風患者的IL-23水平會出現(xiàn)統(tǒng)計學上的顯著升高,表明其可能在白癜風的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。Jerjen報道一例使用替拉珠單抗治療的進展期白癜風患者,治療12個月后,VASI降低55%,皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)評分從9分降至4分［37］,但也有使用抗IL-23類藥物治療其他疾病時導致原有白癜風皮損擴大或誘發(fā)白癜風發(fā)生的報道［38］,因此,對于抗IL-23類藥物治療白癜風的確切療效并無定論。

1.4 MC1-R激動劑 MC1-R作為皮膚色素沉著的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,可能是白癜風的有效治療靶點。阿法諾肽是α-促黑素細胞激素的合成類似物,與黑皮質(zhì)素-1受體結(jié)合,可以通過刺激黑素細胞干細胞增殖和遷移,促進黑素細胞再生,刺激黑素生成,并已用作佐劑以增強對NB-UVB光療的治療反應。一項Ⅱ期試驗表明,與單用NB-UVB相比,聯(lián)合使用阿法諾肽和NB-UVB光療治療皮損復色更明顯［20］。更多關(guān)于阿法諾肽治療白癜風的安全性與療效的研究正在進一步開展中。

1.5 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號激動劑 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號傳導在白癜風患者中是減少的,增加該通路的傳導可能有助于控制免疫應答,從而保護黑素細胞免受氧化應激,抑制CD8+T淋巴細胞并激活調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)。在白癜風的治療中,增加Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路的傳導可能會控制自身免疫反應,控制疾病的進展,并能促進色素沉著,因此激活Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路可能是治療白癜風的有效方法。NB-UVB、308 nm準分子激光以及維生素D有效治療白癜風都與Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路的激活有關(guān)［39］。此外,一項辛伐他汀治療白癜風療效的研究表明,在5例白癜風患者中,3例有了顯著改善［39］。但尚未確定使用辛伐他汀是否可引起色素沉著［40］。更多可以激活此信號通路的藥物的使用需要進一步研究。

2 外用治療白癜風靶向免疫藥物

外用治療白癜風的靶向免疫藥物蘆可替尼軟膏已完成臨床試驗在國外上市,成為輔助白癜風治療的有效藥物。靶向其他通路的藥物在臨床也有不同等級的循證醫(yī)學證據(jù)支持。與口服藥物相比,局部外用藥物具有易于給藥,副作用小的特點,可以在皮損面積小或合并其他系統(tǒng)治療的患者中使用。

2.1 抑制JAK-STAT通路的外用藥物

2.1.1 1.5%蘆可替尼乳膏 蘆可替尼乳膏是FDA批準用于治療≥12歲非節(jié)段型白癜風患者的JAK1/JAK2抑制劑,臨床試驗顯示其具有良好的療效與耐受性,是治療白癜風的新興藥物。其治療的機制與CXCL10循環(huán)濃度的顯著降低相關(guān),并且這種降低是與疾病穩(wěn)定平行發(fā)生的。蘆可替尼乳膏治療周期較長以及引起色素沉著的原因與角質(zhì)形成細胞抑制炎癥反應以及皮膚相關(guān)炎癥介質(zhì)進入循環(huán)有關(guān)。蘆可替尼乳膏的療效呈濃度依賴性,療效良好,復色顯著且持續(xù)［41］。在一項隨機、雙盲多中心Ⅱ期試驗中,于白癜風皮損處局部應用蘆可替尼乳膏,在約50%的患者中實現(xiàn)了F-VASI 50(面部白癜風面積評分指數(shù)改善50%),而安慰劑為3%［42］。在上述Ⅱ期試驗的基礎上,在青少年和成人非節(jié)段型白癜風患者中進行了兩項Ⅲ期試驗,結(jié)果顯示24周時,蘆可替尼組F-VASI90應答率>15%,顯著高于安慰劑組,達到F-VASI75的受試者比例也顯著高于賦形劑組,表明在非節(jié)段型白癜風患者中,每日2次外用蘆可替尼乳膏連續(xù)使用24周,可使面部和全身皮損復色［42］。

2.1.2 2%托法替布乳膏 研究表明不同部位的白癜風皮損對于托法替布乳膏的反應存在差異,其中面部皮損效果最好。雖然對其他部位皮損改善程度較小(平均16%的色素沉著),但5/8的患者會出現(xiàn)部分復色;結(jié)果還表明如果患者存在一些有利條件(比如年齡小、膚色深和皮損局限),則局部使用托法替布乳膏可能對非面部皮損療效更好［43］。Berbert Ferreira報道一例使用2%托法替布乳膏聯(lián)合光療治療難治性白癜風的患者,9個月之后,皮損幾乎完全恢復［44］。盡管節(jié)段型白癜風通常具有發(fā)病年齡早,且對治療反應差的特點,托法替布乳膏聯(lián)合NB-UVB光療對于節(jié)段型白癜風的治療也表現(xiàn)出了良好的效果,Olamiju報道一例聯(lián)合使用2%托法替布乳膏和NB-UVB光療治療的節(jié)段型白癜風患者,6個月時,皮損幾乎完全恢復,停藥后約6個月未復發(fā)［45］。

2.2 抑制PDE-4的外用藥物

2.2.1 2%克立硼羅乳膏 克立硼羅是美國于2016年12月批準用于治療輕度至中度AD的非甾體局部PDE4抑制劑。PDE4作為炎癥性皮膚病的潛在治療靶點,PDE4抑制劑不僅能抑制IL-4和IL-13等2型細胞因子,還能減少TNF-α和IL-17等細胞因子,其在白癜風的治療中表現(xiàn)出控制脫色進展和促進色素沉著的效果。Tam報道一例肢端白癜風患者在使用0.05%丙酸氯倍他索軟膏和0.1%他克莫司軟膏療效不佳后使用2%克立硼羅乳膏,10個月后觀察到皮損明顯改善［46］。Sun報道了兩例發(fā)生于面部的白癜風患者,在使用糖皮質(zhì)激素乳膏治療無效后改用2%克立硼羅乳膏,也取得了良好的效果［47］。

2.2.2 羅氟司特乳膏 羅氟司特乳膏是一種選擇性PDE4抑制劑,可以阻斷PDE4切割cAMP的酶的活性,從而使cAMP在細胞內(nèi)的濃度升高,研究發(fā)現(xiàn),cAMP濃度升高,將導致TNF、IL-17、IL-23等幾種促炎因子表達降低,而使抗炎因子IL-10表達增加,從而起到治療白癜風的作用。研究表明羅氟司特可以誘導黑色素生成并減輕氧化應激引發(fā)的黑色素細胞損傷,但單用羅氟司特僅輕微改善皮損,與佛司可林聯(lián)用可提高cAMP水平,顯著促進黑色素生成［48］。

3 小結(jié)

由于白癜風發(fā)病機制復雜多樣和個體差異,目前治療無明確的靶點且無精確性治療手段,現(xiàn)有治療手段周期長、起效慢,復發(fā)率高。亟需具有發(fā)揮持久的療效、有最佳的風險效益比、適合長期使用等特征的新型治療手段。近年來有關(guān)白癜風發(fā)病機制的新發(fā)現(xiàn)使得靶向藥物和小分子藥物等新型藥物不斷涌現(xiàn),為白癜風治療提供了新的選擇,但仍需大規(guī)模和更長隨訪時間的隨機對照研究,以進一步評估上述藥物的有效性和安全性。