靛玉紅的提取分離和藥理研究進(jìn)展

馬夢(mèng)雪　寧夏　劉華石

【摘要】靛玉紅是一種雙吲哚類化合物，天然的靛玉紅主要存在于青黛、板藍(lán)根、大青葉中。文章主要圍繞靛玉紅的提取分離及近幾年研究的藥理作用這兩方面進(jìn)行綜述。提取分離主要包括超聲提取法、回流提取法、水煎煮法、減壓提取法、柱色譜等方法；藥理作用主要包括抗癌、抗炎、抗病毒以及心臟保護(hù)作用，治療血小板減少等，以期為后續(xù)相關(guān)研究和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)提供參考。

【關(guān)鍵詞】靛玉紅；提取分離；藥理作用

【中圖分類號(hào)】R28【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2023）18-0064-06

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.18.zgmzmjyyzz202318013

Progress in? Extraction Isolation and Pharmacology of? IndirubinMA MengxueNING Xia*LIU Huashi

Heilongjiang Academy of Traditional Chinese Medicine， Harbin 150036， ChinaAbstract：Indirubin is a kind of biindole compound. Indirubin mainly exists in indigo， isatidis root and indigo leaf. This paper reviews the preparation methods of Indirubin and its pharmacological effects in recent years.The preparation methods mainly include ultrasonic extraction， reflux extraction， water decocting， decompression extraction， column chromatography and other methods.The pharmacological effects mainly include anti-cancer， anti-inflammatory， antiviral， cardioprotective effects， treatment of thrombocytopenia， etc. Further research should be conducted on its pharmacological effects.

Keywords：Indirubin;The Preparation Methods;Pharmacological Effects

靛玉紅（Indirubin）又名玉紅片、炮彈樹(shù)堿B，在結(jié)構(gòu)上稱為2-（2-氧代-1H-吲哚-3-亞基）-1H-吲哚-3-酮，是一種新型雙吲哚類化合物，具有一定弱堿性，其分子式為CHNO，相對(duì)分子質(zhì)量262.2628?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示。

靛玉紅為暗紅色針狀結(jié)晶，密度1.417 g/cm，熔點(diǎn)350 ℃，溶于乙酸乙酯、丙酮、氯仿、乙醚，微溶于乙醇，不溶于水［1］。天然靛玉紅主要存在于十字花科植物菘藍(lán)（Isatis indigotica Fort.）的根和葉即板藍(lán)根（Isatidis radix）和大青葉（Isatidis folium），爵床科植物馬藍(lán)（Baphicacanthus cusia（Nees）Bremek.）的根和根莖即南板藍(lán)根以及蓼科植物蓼藍(lán)（Polygonum tinctorium Ait.）即大青葉這些藥用植物中。靛玉紅具有抗癌作用，由于其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以阻斷腫瘤細(xì)胞 DNA的合成而具有抗腫瘤活性，且毒副作用很低，所以有大量的國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道靛玉紅及其衍生物的各種藥理學(xué)作用和機(jī)理，如抗菌消炎、抗增殖、抗腫瘤和抗病毒等生物學(xué)效應(yīng)［2-8］，受到越來(lái)越多的關(guān)注。隨著科技的進(jìn)步發(fā)展，靛玉紅提取分離也由有效成份損失過(guò)多的水煎煮醇沉逐步變成經(jīng)濟(jì)實(shí)惠且能提高提取率的方法。本文綜述了近年靛玉紅的提取分離及藥理作用的研究進(jìn)展，為后續(xù)的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和質(zhì)量控制提供依據(jù)。

1靛玉紅的提取分離

提取分離板藍(lán)根和南板藍(lán)根中的靛玉紅可采用回流提取法［9-10］和超聲輔助提取法［11］，兩種方法提取效率較高、操作相對(duì)簡(jiǎn)便、成本稍低廉、效率也較高，減壓輔助提?。?2］和真空輔助熱回流提取法［13］，可以在低溫下提取靛玉紅，不但節(jié)能、提取效率更高，還可以防止有效成分氧化。復(fù)方板藍(lán)根等已上市制劑，靛玉紅常采用水煎煮或者回流提取［14］，因此有較大的工藝提升空間。

靛玉紅常以乙醇、乙酸乙酯等有機(jī)試劑作為提取溶劑，采用回流或超聲法進(jìn)行提取，提取液采用氧化鋁和硅膠G干柱等柱色譜進(jìn)行分離和純化［15-20］，靛玉紅的純度可高達(dá)97.78%。已上市的芪藍(lán)囊病飲中靛玉紅用氯仿振搖來(lái)提?。?1］，北京市《醫(yī)療單位制劑規(guī)程》收載的口腔潰瘍散II號(hào)采用N，N-二甲基甲酰胺作為靛玉紅的提取溶劑，采用超聲提取進(jìn)行［22］。相關(guān)提取工藝條件和靛玉紅的提取率見(jiàn)表1。

2靛玉紅藥理作用研究

2.1抗癌作用

2.1.1慢性粒細(xì)胞白血病靛玉紅是我國(guó)首創(chuàng)的可以對(duì)抗白血病的中藥提取物，現(xiàn)在主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）。高淑香［23］臨床采用靛玉紅治療26例CML患者，發(fā)現(xiàn)血液學(xué)緩解效果較好，總血液學(xué)緩解16例61.5%。Zhou Chao［24］和劉存等［25］通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)篩選出青黛中的靛玉紅可以通過(guò)改變靶蛋白PIK3CA，MYC，JAK2，和TP53的表達(dá)在CML耐藥中發(fā)揮作用，JAK2很可能是關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，降低其表達(dá)來(lái)干預(yù)K562細(xì)胞的增殖。

2.1.2乳腺癌吳瓊等［26］發(fā)現(xiàn)靛玉紅可以通過(guò)抑制細(xì)胞增值或者引起凋亡來(lái)抑制人乳腺癌細(xì)胞MCF-7的生長(zhǎng)，其機(jī)制可能是通過(guò)降低P-gp耐藥蛋白的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。況秀平［27］進(jìn)行體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)靛玉紅對(duì)乳腺癌有抑制作用，機(jī)制研究表明，是通過(guò)促進(jìn)GSK-3β的Ser 9位點(diǎn)磷酸化上調(diào)PTGS2，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡作用來(lái)抗乳腺癌。

2.1.3前列腺癌魏云飛等［28］研究靛玉紅對(duì)雄激素非依賴性前列腺癌PC-3細(xì)胞的殺傷作用及可能的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)靛玉紅降低前列腺癌細(xì)胞的存活率呈濃度依賴性，且能抑制細(xì)胞周期進(jìn)展關(guān)鍵調(diào)控蛋白cyclin D1，及與之相關(guān)Wnt信號(hào)通路的下游基因c-myc的表達(dá)。

2.1.4神經(jīng)膠質(zhì)瘤張濤等［29］和Li Zhaohui等［30］先后都發(fā)現(xiàn)靛玉紅可以通過(guò)下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的抑制作用。此外，后者還發(fā)現(xiàn)靛玉紅對(duì)所有膠質(zhì)瘤細(xì)胞均有抑制作用，其中對(duì)U87和U118膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有抑制生長(zhǎng)的作用，機(jī)制為自噬和凋亡性細(xì)胞死亡，創(chuàng)面愈合實(shí)驗(yàn)也表明，靛玉紅顯著降低U87和U118細(xì)胞的遷移能力，具有抗轉(zhuǎn)移潛能。

2.1.5卵巢癌Chen Lihong等［31］研究靛玉紅在人卵巢癌細(xì)胞增殖中的作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)靛玉紅能致使磷酸化的STAT3水平降低，抑制下游的促生存蛋白，提高促凋亡蛋白來(lái)抑制卵巢癌細(xì)胞活性，表明靛玉紅在治療人類卵巢癌方面有一定潛力，有待進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)。

2.2抗炎作用

2.2.1潰瘍性結(jié)腸炎李楠等［32］研究靛玉紅對(duì)三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的大鼠潰瘍性結(jié)腸炎的治療作用，發(fā)現(xiàn)大鼠DAI評(píng)分降低，結(jié)腸HE染色病理顯示炎癥細(xì)胞明顯減少，TGF-β1水平降低，ITF mRNA表達(dá)升高，說(shuō)明靛玉紅有抑制炎癥的效果，可以改善UC模型大鼠癥狀、結(jié)腸病理形態(tài)。臧思源［33］應(yīng)用脂多糖誘導(dǎo)人正常結(jié)腸上皮細(xì)胞構(gòu)建潰瘍性結(jié)腸炎細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)靛玉紅能夠降低促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-12、IL-6表達(dá)量的同時(shí)增加抑炎細(xì)胞因子IL-4的表達(dá)量，還可抑制NF-κB和PI3K/AKT信號(hào)通路活性，作用于多個(gè)治療靶點(diǎn)。Naruo Tokuyasu等［34］和梁艷妮等［35］先后研究靛玉紅對(duì)葡聚糖硫酸鈉（DSS）所導(dǎo)致的小鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型的影響，發(fā)現(xiàn)DAI評(píng)分降低，結(jié)腸組織損傷減輕，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減少，IL-6水平顯著降低。此外，后者還發(fā)現(xiàn)促炎細(xì)胞因子IL-8、IL-1β和TNF-α水平顯著降低，抗炎細(xì)胞因子IL-10水平升高，16S rRNA基因測(cè)序結(jié)果顯示，小鼠腸道菌群多樣性升高，在門水平主要表現(xiàn)為擬桿菌門與厚壁菌門比例回升，都說(shuō)明了靛玉紅可以用于治療潰瘍性結(jié)腸炎。

2.2.2牛皮癬（銀屑?。ue Xiaochun等［36］研究靛玉紅對(duì)銀屑病皮損的抑制作用，發(fā)現(xiàn)CD274是靛玉紅介導(dǎo)的小鼠銀屑病樣皮損效應(yīng)的調(diào)節(jié)因子，有助于減輕小鼠銀屑病樣皮損。Nguyen Ly Thi Huong等［37］發(fā)現(xiàn)靛玉紅可能通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)ROS的生成及其細(xì)胞中ICAM-1等炎性因子的生成，和降低IL-22處理的HaCaT細(xì)胞進(jìn)入S期的比例以及下調(diào)銀屑病皮損中K16的表達(dá)，對(duì)IL-22誘導(dǎo)的銀屑病模型起到治療作用。

2.2.3類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎Huang Mingcheng等［38］旨在探討靛玉紅對(duì)類風(fēng)濕患者成纖維樣滑膜細(xì)胞（RA FLS）的抑制作用，發(fā)現(xiàn)靛玉紅可以降低RA-FLSs的遷移、侵襲、炎癥和增殖，且證實(shí)在細(xì)胞遷移過(guò)程中抑制了板狀偽足的形成，深入了解分子機(jī)制還發(fā)現(xiàn)靛玉紅抑制了PAK1和MAPK的活性。

2.2.4乳腺炎賴金倫［39］研究發(fā)現(xiàn)靛玉紅可以通過(guò)抑制TLR4 介導(dǎo)的 NF-κB和 MAPKs信號(hào)通路抑制 IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2和MPO的表達(dá)，發(fā)揮對(duì) LPS 誘導(dǎo)小鼠乳腺炎的治療和保護(hù)作用，機(jī)制如圖2所示，發(fā)揮對(duì) LPS 誘導(dǎo) MMECs 凋亡的抑制作用，起到抗炎作用。

2.3抗病毒Yang Ying等［40］將HepG2.2.15細(xì)胞系作為體外細(xì)胞模型首次證實(shí)了靛玉紅具有抗病毒能力，能有效抑制HBV抗原（HBsAg和HBeAg）和HBV DNA的分泌，還能顯著降低HBsAg和PTB蛋白水平，可用于治療HBV感染。 Jie Chong等［41］建立了小鼠H1N1易感性模型，發(fā)現(xiàn)靛玉紅降低了小鼠流感病毒的易感性、死亡率且減輕小鼠抑制應(yīng)激模型的肺損傷，機(jī)制如圖3所示，促進(jìn)了干擾素-β和干擾素誘導(dǎo)跨膜蛋白3的表達(dá)，表明其可能是一種治療流感的候選藥物。

2.4其他

2.4.1心臟保護(hù)作用Zheng Suxia等 ［42］研究了靛玉紅對(duì)異丙腎上腺素（ISO）誘導(dǎo)的Wistar大鼠心肌梗死心臟標(biāo)志物的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)LDH（1、2）同工酶條帶表達(dá)增強(qiáng)，心臟和血漿中LPO的水平改善，證實(shí)了其顯著的保護(hù)作用，與靛玉紅治療大鼠的組織病理學(xué)研究結(jié)果一致，表明大鼠心肌梗死明顯恢復(fù)。

2.4.2治療血液病-血小板減少Zhao Yajing等［43］研究發(fā)現(xiàn)靛玉紅能顯著增加Treg的數(shù)量和功能，并以劑量依賴性的方式抑制效應(yīng)T細(xì)胞的激活，還可恢復(fù)ITP患者CD4+T細(xì)胞上PD1和PTEN的表達(dá)，導(dǎo)致隨后AKT/mTOR通路的減弱，確定了靛玉紅通過(guò)PD1/PTEN/AKT信號(hào)通路調(diào)節(jié)CD4+ T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)來(lái)治療ITP的一種潛在新機(jī)制。Shao Kai等［44］從19名ITP成年患者和20名健康對(duì)照（HCs）中分離出PBMCs，發(fā)現(xiàn)用靛玉紅進(jìn)行治療對(duì)PBMC活力沒(méi)有細(xì)胞毒性作用，顯著增強(qiáng)了ITP患者PBMCs中MPL表達(dá)，抑制TNF表達(dá)從而降低ITP的炎癥反應(yīng)而在血小板生成中發(fā)揮直接作用。

2.4.3治療肺纖維化Wang Qi等［45］研究靛玉紅對(duì)博萊霉素（BLM）誘導(dǎo)的肺纖維化的影響，發(fā)現(xiàn)靛玉紅治療后的小鼠存活率明顯提高，并呈劑量依賴性，且顯著減輕炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制TGF-β/Smad信號(hào)以劑量依賴性的方式抑制成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化。

3結(jié)語(yǔ)

隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)靛玉紅不斷的深入研究，新的藥理作用和機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，市場(chǎng)及臨床對(duì)于靛玉紅的需求越來(lái)越大，探求經(jīng)濟(jì)高效且簡(jiǎn)潔的提取分離方法一直是研究的熱點(diǎn)，但目前多為實(shí)驗(yàn)室級(jí)別，需要進(jìn)行放大以便工業(yè)化生產(chǎn)，過(guò)程中必會(huì)產(chǎn)生一些問(wèn)題，等待解決和完善。

靛玉紅雖有廣泛的藥理作用，但其在水和油中的溶解性低，口服吸收有限，生物利用度低，導(dǎo)致臨床療效較慢，對(duì)其進(jìn)一步的應(yīng)用和開(kāi)發(fā)被限制。目前已有研究團(tuán)隊(duì)研究出了很多增加溶解性和提高生物利用度的方法，例如合成新的衍生物，對(duì)靛玉紅3’位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，引入羥肟；藥對(duì)配伍間的增溶作用，青黛和甘草；以及新型的給藥系統(tǒng)，靛玉紅白蛋白納米粒、脂質(zhì)體和自微乳等，這些都為靛玉紅后續(xù)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和劑型改進(jìn)提供了依據(jù)。優(yōu)化后的靛玉紅衍生物其分子機(jī)制和作用機(jī)理都不甚明確，可對(duì)此進(jìn)行深入研究，為持續(xù)的新藥研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2022-12-02編輯：杜玲玉珊）