膀胱癌根治術(shù)后患者的生存分析

周星宇 侯亞坤 木拉提·熱夏提 拜合提亞·阿扎提 王玉杰 王文光

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿中心,新疆 烏魯木齊 830054)

膀胱癌作為泌尿系最多見的惡性腫瘤,是世界上發(fā)病率排名第9的惡性腫瘤[1],男性發(fā)病率是女性的3～4倍[2]。在我國(guó),膀胱癌發(fā)病率已居泌尿系腫瘤首位[3],2015年我國(guó)膀胱癌死亡率為2.37/10萬,其中男性死亡率3.56/10萬,女性死亡率1.11/10萬[1]。高原等[4]研究指出遼寧省膀胱癌患者5年生存率為55.4%,其中包括部分未行根治術(shù)患者,故行膀胱癌根治術(shù)患者5年生存率將更低。膀胱癌生存率是不被滿意的,還有很大需要進(jìn)步的空間。因此對(duì)部分需要以根治性膀胱切除術(shù)作為治療方案的患者,對(duì)其進(jìn)行術(shù)后的生存情況分析十分必要。有研究證實(shí)吸煙與職業(yè)差異是兩個(gè)顯著的危險(xiǎn)因素,孕期激素變化也有可能是其保護(hù)因素[5-8]。本研究旨在分析不同臨床特征的需要行根治性膀胱切除術(shù)的患者術(shù)后生存情況,研究行根治性膀胱切除術(shù)的診療情況和所存在的相關(guān)問題,為進(jìn)一步評(píng)估行該手術(shù)對(duì)膀胱癌的診療效果與患者生存情況預(yù)測(cè)提供臨床參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年2月—2021年8月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治且行根治性膀胱切除術(shù)治療的患者148例,其中失訪患者15例,低于總例數(shù)20%,且已隨訪至最終失訪時(shí)間。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)術(shù)前檢查診斷為膀胱癌的患者。②對(duì)于術(shù)前檢查判斷膀胱癌的患者判定可以行膀胱癌根治術(shù)。③患者預(yù)期壽命長(zhǎng)及總體健康狀況允許手術(shù)。④無其他手術(shù)禁忌癥。⑤患者及家屬知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①臨床資料不足和隨訪不完整。②合并其他惡性腫瘤患者。③患者全身情況差及預(yù)期壽命短不支持手術(shù)治療。所有患者中女性18例,平均年齡65歲(51～80歲),男性130例,平均年齡63歲(28～83歲)。分期Tis 1例,Ta 4例,T1 34例,T2a 25例,T2b 42例,T3 32例,T4 10例。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移23例,無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移125例。截止隨訪時(shí)間2022年5月存活78例,死亡70例。

1.2 方法 采用電話隨訪和門診檢查隨訪的方式對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪調(diào)查,回顧式隨訪查看患者的一般情況、臨床基本信息和術(shù)后生存狀況。臨床基本信息的采集根據(jù)病歷中記錄的患者住院號(hào)或病案號(hào),記錄各個(gè)患者的資料,包括患者一般信息、手術(shù)日期、診斷過程、病理級(jí)別、電切史、病理浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、全身疾病、手術(shù)方式、淋巴結(jié)清掃方式、腸道嚴(yán)重并發(fā)癥、術(shù)前術(shù)后化療、生存結(jié)局及時(shí)間。年齡指標(biāo)經(jīng)繪制ROC曲線得出約登指數(shù)最大處即以70歲為界限。住院天數(shù)經(jīng)同上處理后得出以25 d為界限。病理分期分為1期:腫瘤局限在器官內(nèi),即Tis,Ta,T1,T2期;2期:腫瘤超出器官內(nèi),即T3,T4期;3期:任意浸潤(rùn)程度伴淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。尿流改道方式中非可控式為輸尿管皮膚造口術(shù)和回腸通道術(shù)(Break術(shù)式)。腸道嚴(yán)重并發(fā)癥包括腸梗阻以及腸瘺。淋巴結(jié)清掃范圍中以輸尿管跨髂血管處為界,此范圍之內(nèi)為標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃,超出此范圍為擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃。目前指南中明確表示對(duì)于浸潤(rùn)性膀胱癌患者,術(shù)前新輔助化療有助于降低癌癥分期,獲得更好的生存期,本研究中所納入患者有部分對(duì)化療仍存偏見,拒絕術(shù)前新輔助化療,因此本研究并未將術(shù)前新輔助化療單獨(dú)納入研究。研究采用門診和電話隨訪調(diào)查生存情況的收集,由于已難以獲得與失訪患者無聯(lián)系的真實(shí)時(shí)間,故本研究將失訪患者排除。本研究所涉及治療方案研究期間均無明顯變動(dòng),具有可比性。本研究將死于或非死于膀胱癌的所有病例全部納入進(jìn)行分析。隨訪截止后仍生存的病例作為截尾數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用SPSS 25.0軟件完成,計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn),利用K-M法作出生存曲線,生存差異行Log-Rank檢驗(yàn),多因素生存分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體生存情況 截止隨訪結(jié)束,全體患者死亡70例,存活78例。隨訪時(shí)間0.6～145個(gè)月。中位隨訪時(shí)間為30個(gè)月。148例患者1、3、5年總體生存率為87.6%、61.1%、43.3%。見圖1。

圖1 生存分析函數(shù)

2.2 患者臨床一般資料對(duì)比 納入分析的148例患者中,年齡、住院天數(shù)、病理分期、手術(shù)方式、尿流改道方式、術(shù)前術(shù)后化療的差異顯著,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。病理級(jí)別、全身疾病情況亦有差異,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 患者一般資料的差異比較(n)

2.3 影響患者預(yù)后的單因素分析 行Log-rank檢驗(yàn)分析顯示:年齡、病理級(jí)別、病理分期、手術(shù)方式、尿流改道方式、術(shù)前術(shù)后化療均為影響患者術(shù)后OS的因素(P<0.05)。見表2。

表2 單因素分析影響生存的因素

2.4 多因素分析結(jié)果 納入Cox回歸分析148例中,把上述單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)變量提出:年齡、病理級(jí)別、病理分期、手術(shù)方式、尿流改道、術(shù)前術(shù)后化療納入Cox生存分析模型。多因素Cox分析結(jié)果指出:年齡、病理級(jí)別、病理分期、手術(shù)方式有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。年齡大于等于70的患者比小于70歲的患者死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度增加0.952倍;病理高級(jí)別患者比病理低級(jí)別患者死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度增加1.378倍;T3期及以上分期患者相較Tis、T1、T2期患者死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度增加0.929倍,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者比Tis、T1、T2期患者死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度增加3.575倍;腹腔鏡手術(shù)患者比開腹手術(shù)患者死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度增加1.265倍。見表3。

表3 148例膀胱癌根治術(shù)后患者Cox生存分析

3 討論

膀胱癌作為泌尿系腫瘤中發(fā)病率排第一位的惡性腫瘤,其預(yù)后情況差,術(shù)后并發(fā)癥多,經(jīng)過全球醫(yī)療工作者多年的努力,其預(yù)后仍然不盡如人意[9]。張金英[10]研究表明膀胱癌術(shù)后患者5年中位生存時(shí)間僅為25個(gè)月。改善患者術(shù)后生存情況迫在眉睫。本研究通過分析新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿中心12年來因膀胱惡性腫瘤行根治術(shù)后患者的術(shù)前術(shù)后情況,得出結(jié)論148例患者1、3、5年總體生存率為87.6%、61.1%、43.3%。年齡、病理級(jí)別、病理分期、手術(shù)方式是影響患者預(yù)后生存情況的因素。與大多數(shù)相關(guān)研究得出相似結(jié)論,本研究致力于尋找其中更細(xì)致的相關(guān)因素。

年齡70歲以上患者死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度較高,這可能與年齡較大患者本身身體機(jī)能較差,全身疾病較多,更易發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)。楊柏帥等[11]研究表示與年齡相關(guān)的腫瘤分期是影響膀胱癌根治術(shù)后患者生存情況的重要相關(guān)因素,即行根治術(shù)的70歲及以上患者圍手術(shù)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)較50～69歲患者更高,本研究結(jié)果與其高度一致。但也有研究認(rèn)為年齡并非獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其與腫瘤分期分級(jí)相關(guān)[12],本研究尚未深入驗(yàn)證年齡與其他因素間相互聯(lián)系的關(guān)系,此次研究旨在分析這一直觀因素帶來的預(yù)后影響。在70歲以上年齡組患者中,已有研究證明行根治術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)相較于單純放療可以顯著提高生存時(shí)間,但對(duì)于其他可選擇的治療方式如經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)與膀胱灌注化療、放療、免疫治療等相結(jié)合[13],其收益尚未可知,依然有研究的必要。且高齡患者由于手術(shù)引起的尿失禁、尿流改道等帶來的生活質(zhì)量下降問題依然十分突出[14-15],許多患者難以接受術(shù)后改變故而放棄手術(shù),因此更需要臨床醫(yī)師慎重考慮年齡因素,是否需要采取放化療等方式代替手術(shù)治療,以期為患者謀得更好的治療后生活質(zhì)量和生存時(shí)間。

病理級(jí)別為高級(jí)別的患者死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度較低級(jí)別增加1.378倍,可能與高級(jí)別患者更容易發(fā)生復(fù)發(fā)、侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān),從而引起其他組織的繼發(fā)性病變,譚光國(guó)等[16]研究得出高級(jí)別膀胱癌惡性程度高,易復(fù)發(fā),還易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,亦有相似結(jié)論。Cina等[17]研究指出低級(jí)別癌與高級(jí)別癌復(fù)發(fā)及侵襲的概率為13%和51%,足見高級(jí)別腫瘤預(yù)后更差,患者生存質(zhì)量更差。黃后寶等[18]研究亦說明高級(jí)別腫瘤易在短期內(nèi)復(fù)發(fā),本研究結(jié)果與其相似,對(duì)于臨床醫(yī)師的決定需要納入考慮,需選擇手術(shù)方式、評(píng)估術(shù)后并發(fā)癥后選擇是否行手術(shù)治療。

病理分期對(duì)膀胱癌根治術(shù)后患者生存影響顯著,這與腫瘤浸潤(rùn)深度和是否轉(zhuǎn)移相關(guān),當(dāng)腫瘤穿過膀胱基層侵犯膀胱周圍組織,死亡風(fēng)險(xiǎn)度將高于腫瘤局限于膀胱內(nèi),若發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,則死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度大幅度提高,這可能與轉(zhuǎn)移后全身整體機(jī)能變差,免疫能力低下且并發(fā)癥變多相關(guān)。高源等[3]的研究也證實(shí)了分期影響生存情況的事實(shí),而安德森癌癥中心(美國(guó))數(shù)據(jù)顯示,單個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的5年生存率為17%,而發(fā)生單側(cè)和雙側(cè)髂總血管以下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí),患者5 年存活率僅為5%[19]。張金英[10]的研究發(fā)現(xiàn),相對(duì)比T1期患者來說,T2期5年內(nèi)術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)提高了52%,而T3期提高了98%,T4期提高了115%。本研究通過分析具體數(shù)據(jù)得出不同分期相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)具體增加倍數(shù),更加準(zhǔn)確的評(píng)估了分期進(jìn)展對(duì)生存的影響。結(jié)果顯示腫瘤超出膀胱后死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度提高0.929倍,而一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移則顯著提高3.575倍。所得結(jié)果類似。梁敏等[20]從基因?qū)用姘l(fā)現(xiàn)人源性長(zhǎng)壽保障基因Ⅱ型(LASS2)在晚期膀胱癌患者中更低表達(dá),該基因作為一種腫瘤抑制基因,其低表達(dá)往往預(yù)示著更短的生存時(shí)間。這也從基礎(chǔ)研究方面提供了與本研究類似的證據(jù)。

手術(shù)方式指標(biāo)可見腹腔鏡術(shù)式的死亡風(fēng)險(xiǎn)度顯著高于開腹術(shù)式,這可能與經(jīng)CO2氣腹作用后,腫瘤更容易產(chǎn)生轉(zhuǎn)移和種植,有相關(guān)報(bào)道顯示,腹腔微轉(zhuǎn)移灶的形成與腹腔游離癌細(xì)胞存在有關(guān),是術(shù)后腹腔再次種植轉(zhuǎn)移的重要因素,劉剛等[21]研究指出,氣腹所引起一系列指標(biāo)的變化如通氣、細(xì)胞學(xué)、激素水平和免疫學(xué)可能會(huì)使得腫瘤的生長(zhǎng)與種植更加迅速,CO2氣腹環(huán)境使腹膜組織的間皮細(xì)胞皺縮,基底層暴露斷裂,使得腫瘤細(xì)胞在基底層黏附,導(dǎo)致術(shù)后腫瘤在腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移,腹腔CO2壓力越高,腹腔內(nèi)種植的腫瘤生長(zhǎng)體積將越大,腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目也會(huì)越多。而黃金智等[22]研究證實(shí)在卵巢癌的轉(zhuǎn)移與種植方面CO2亦有其促進(jìn)作用。但也不能完全否定腹腔鏡術(shù)式在外科手術(shù)之中的貢獻(xiàn),吳文博等[23]研究提出腹腔鏡下膀胱癌根治術(shù)可以帶來更短的住院時(shí)長(zhǎng)、更小的切口、術(shù)后更快的恢復(fù),從而大幅度降低患者術(shù)后不適且使患者術(shù)后生活質(zhì)量相對(duì)更高。因此手術(shù)醫(yī)師在選擇手術(shù)方式時(shí),應(yīng)對(duì)患者本身情況作出更為充分的評(píng)估,評(píng)估腹腔鏡術(shù)式所帶來的益處和風(fēng)險(xiǎn),謹(jǐn)慎選擇更有利于患者的術(shù)式。

膀胱癌現(xiàn)已成為泌尿系腫瘤發(fā)病率最高的腫瘤,但其5年生存率依舊難以讓人滿意,對(duì)于T2及以上分期及多次復(fù)發(fā)患者,膀胱癌根治術(shù)+尿流改道術(shù)已成為治療膀胱癌的有效治療手段[24],但膀胱癌根治術(shù)手術(shù)過程復(fù)雜,手術(shù)難度較大,預(yù)后并發(fā)癥較多,本研究旨在深入分析各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)膀胱癌患者行根治術(shù)后生存情況的影響,協(xié)助臨床醫(yī)師更全面、深入的了解根治術(shù)后患者的生存質(zhì)量和時(shí)間,從而更充分的評(píng)估患者行膀胱癌根治術(shù)的收益與風(fēng)險(xiǎn),為患者提供更有利的臨床診療措施,促進(jìn)我國(guó)泌尿外科發(fā)展及“健康中國(guó)”偉大工程建設(shè)。

4 結(jié)論

膀胱癌根治術(shù)后患者的1、3、5年總體生存率為87.6%、61.1%、43.3%。其中更高的年齡、更高的病理級(jí)別、更晚的病理分期、不同的手術(shù)方式是導(dǎo)致患者預(yù)后生存情況更差的因素,臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)這些因素為患者選擇生存質(zhì)量更高的治療方式。