高 屾,柴劍波,趙永厚

(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江 哈爾濱 150040;2. 黑龍江神志醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150036)

精神分裂癥(schizophrenia, SCH)的全球發(fā)病率在0.28%左右,發(fā)病率雖然不高,但致殘率較高,且治療負(fù)擔(dān)較大[1]:在我國精神科,SCH可占住院總?cè)藬?shù)的一半[2],而在治療后能夠符合臨床和社會康復(fù)標(biāo)準(zhǔn)者僅有13.5%[3];SCH患者多并發(fā)有其他疾病且往往預(yù)后較差,上述原因?qū)е缕漕A(yù)期壽命的顯著縮短[4]。另有證據(jù)顯示,COVID-19疫情可能加劇了患者健康狀況進(jìn)一步惡化[5]?？咕癫∷幬锏膽?yīng)用仍是本病現(xiàn)階段的主要治療手段。然而在治療過程中,患者較差的依從性和被歧視感,藥物的不良反應(yīng)和不同藥物之間復(fù)雜的相互作用,往往會對臨床療效產(chǎn)生不良影響[6]。據(jù)此,近年來國內(nèi)外中醫(yī)工作者立足中醫(yī)特色,在本病基礎(chǔ)研究和臨床治療上取得了一定進(jìn)展,現(xiàn)將其概述如下。

1 中醫(yī)藥治療精神分裂癥的臨床研究現(xiàn)狀

在現(xiàn)今臨床治療實(shí)踐中,多采用中醫(yī)療法聯(lián)合西藥的方式進(jìn)行治療,這其中中醫(yī)治療方式多樣,包括但不限于中藥湯劑、成藥、針灸、中醫(yī)功法及音樂心理療法等,但嚴(yán)格依照隨機(jī)、雙盲和平行對照原則進(jìn)行隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的較少[7],在此基礎(chǔ)上完成注冊并見刊于世界主流醫(yī)學(xué)期刊的數(shù)量更少。國際上最早報道治療精神分裂癥的方劑是解郁化痰安神方[8]。但研究較多的則是溫膽湯,并通過Meta分析發(fā)現(xiàn),當(dāng)與西藥聯(lián)用時,可能增加了療效并減輕了后者的不良反應(yīng)[9]。

針灸療法治療本病的療效證據(jù)在現(xiàn)今學(xué)術(shù)界仍存在爭議,其原因可能是:針灸的正向治療作用可能會導(dǎo)致SCH癥狀較重的患者在治療前后表現(xiàn)出更多差異,降低了陽性與陰性癥狀量表(PANSS)的統(tǒng)計學(xué)敏感性[10],進(jìn)而使試驗(yàn)結(jié)果與人們預(yù)期發(fā)生偏移,最終可能導(dǎo)致了癥狀的改善更難被發(fā)現(xiàn)記錄[11],但在治療本病所致睡眠障礙上的療效則得到了學(xué)界的普遍認(rèn)同[12]。另外,關(guān)于相對“脆弱”的SCH患者施針是否安全的質(zhì)疑:在既往的研究中,并未有針灸治療導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)或負(fù)面情緒反應(yīng)的報道[13],這說明針灸療法具有一定的安全性[14]。

2 中醫(yī)藥治療精神分裂癥的基礎(chǔ)研究進(jìn)展

2.1中醫(yī)證候分型研究 作為中醫(yī)神志病領(lǐng)域研究的熱點(diǎn),本病的證候分型研究自上世紀(jì)90年代便開始有學(xué)者涉獵,且多有建樹。綜合現(xiàn)有研究,SCH多從癲、狂兩病進(jìn)行分別論述,且多認(rèn)為痰濕、氣滯和瘀血是慢性SCH的核心病因[15-16]。在證候分型方面,最早的標(biāo)準(zhǔn)為1991年的《精神分裂癥的中西醫(yī)結(jié)合辨證分型標(biāo)準(zhǔn)》[17],其中包括6型,實(shí)證:痰濕內(nèi)阻,氣滯血瘀,痰火內(nèi)擾;虛證:陰虛火旺,陽虛虧損和其他證型,但該標(biāo)準(zhǔn)多從專家意見從發(fā),量表缺乏效度和信度分析,由于年代所限也未有大范圍流調(diào)數(shù)據(jù)支持。在此期間,學(xué)者的分型研究多在此基礎(chǔ)進(jìn)行增改。2015年中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《中醫(yī)神志病臨床診療指南》將本病分為癲病三證:肝郁痰結(jié)、心脾兩虛、氣滯血瘀;狂病兩證:痰火擾心、火盛傷陰,共5型[18]。白冰等[15]和尹冬青等[16]據(jù)此分別進(jìn)行了證候規(guī)律研究,結(jié)論基本與該標(biāo)準(zhǔn)相同:由于本病病情遷延,癥狀多雜,故應(yīng)采取分期治療的策略,早期應(yīng)注重臟腑的調(diào)治:如疏肝解郁、清瀉心肝,中期則在于去除實(shí)邪:如祛痰、化瘀等,后期由于久病體虛或有實(shí)邪未凈在攻補(bǔ)兼施的同時應(yīng)注意調(diào)補(bǔ)脾腎。在最新的專家共識中[19],確定了6種證候分型,除了個別術(shù)語描述不同,相較于2015年版還有以下修改:①移除了火盛傷陰證,改為陽明腑實(shí)證,此型強(qiáng)調(diào)了本病患者的消化系癥狀;②將臟腑辨證的肝郁痰結(jié)修改為腎虛肝旺和脾腎陽虛兩型,前者指出了患者的皮膚和性心理變化,后者則對本病的虛性癥狀進(jìn)行了歸納補(bǔ)充。本次共識還完善了證候的確立標(biāo)準(zhǔn):即主癥加次癥兼具才可成立;規(guī)范和量化了原有的四診條目信息,為未來可能的中醫(yī)證候療效評分工作提供了客觀依據(jù)。至此,精神分裂癥的中醫(yī)證候研究已初步成型,后續(xù)應(yīng)重視獲取信度較高的對癥方劑療效分析,以揭示證候的本質(zhì)規(guī)律和相互聯(lián)系,完善現(xiàn)有證型內(nèi)容或發(fā)掘出本病新的亞型。

2.2中藥方劑的藥理學(xué)研究 精神分裂癥主要由環(huán)境和遺傳因素誘發(fā)[20],在上述因素的作用下,患者大腦中樞神經(jīng)的發(fā)育和信號傳遞將會受到影響,最終引起情感、行為及思維邏輯方面的明顯障礙。近年的研究多集中在藥物對海馬體的作用,海馬體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中參與記憶學(xué)習(xí)和行為調(diào)控的重要生理基礎(chǔ),有證據(jù)顯示,本病可造成海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的減少[21]。作為在本病中開展研究最多的方劑,溫膽湯主治證屬氣滯痰凝者,其藥理作用機(jī)制大抵可以從下列3個方面出發(fā):①抗氧化應(yīng)激作用。朱金華等[22]發(fā)現(xiàn),溫膽湯可通過升高血清超氧化物歧化酶(SOD)并降低丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)水平的方式,減輕氧自由基損傷,還具有通過減少蛋白激酶C(PKC)含量,來改善縫隙連接通訊(GJIC)功能的作用。②控制細(xì)胞因子信號通路表達(dá)。田真真等[23]推測,溫膽湯可通過促進(jìn)海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BNDF)mRNA表達(dá),加強(qiáng)BNDF/原肌球蛋白相關(guān)受體激酶(TrkB)通路介導(dǎo)作用,來促進(jìn)長時記憶的成型和存儲;徐義勇等[24]認(rèn)為,通過抑制神經(jīng)調(diào)節(jié)素1(NRG1)/ErbB4信號通路功能,有利于海馬體神經(jīng)細(xì)胞超微形態(tài)的改善,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)防治效果;高源等[25]發(fā)現(xiàn),溫膽湯可能通過上調(diào)BDNF/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)信號通路表達(dá),促進(jìn)二者的蛋白及 mRNA生成,保證腦組織神經(jīng)元和突觸的正常增殖分化,進(jìn)而緩解實(shí)驗(yàn)鼠的刻板焦慮行為,實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)對象的記憶學(xué)習(xí)和認(rèn)知功能的恢復(fù)。③抑制氨基酸磷酸化。朱金華等[26]證實(shí),溫膽湯可通過降低血清中蛋白激酶C(PKC)的含量,抑制氨基酸殘基磷酸化,來加強(qiáng)GJIC功能,改善SCH模型小鼠的海馬區(qū)神經(jīng)信號傳導(dǎo);魏妍妍等[27]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),溫膽湯可通過減少PKC,p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)及磷酸化連結(jié)蛋白43(P-Cx43)的濃度,降低氨基酸磷酸化水平,保證GJIC通道的通透性,進(jìn)而確保其正常發(fā)揮功能。④調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫及谷氨酸功能。朱金華等[28]發(fā)現(xiàn),溫膽湯可使血清中的腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平降低,海馬區(qū)谷氨酸(Glu)表達(dá)增高,并緩解了實(shí)驗(yàn)小鼠的刻板行為及海馬體病理損傷。除溫膽湯外,也有實(shí)驗(yàn)證明,中成藥制劑復(fù)元康膠囊能夠通過血清中MDA和NO含量降低,SOD含量及過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性提高,來減少氧自由基對大腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性損傷作用[29]。

2.3針灸療法治療機(jī)制探討 早在1979年,即有應(yīng)用針灸治療SCH的盲法對照研究報道[30]。至1993年,賈云奎等[31]進(jìn)行了電針治療本病的臨床研究,對比了智能電針與普通電針治療SCH的療效差異,經(jīng)過1個月余的治療后,二者療效大體相當(dāng)(71.4% vs 68.8%,P>0.05),且未見除輕微刺痛外其他不良反應(yīng)。有Meta分析指出,針灸聯(lián)合抗精神病治療本病療效顯著好于單用后者[32],但結(jié)論與國外相關(guān)研究沖突[12],這可能與此研究僅納入國內(nèi)期刊數(shù)據(jù)庫造成的資料來源受限有關(guān)。另有研究報道,輔助應(yīng)用淺針法可緩解SCH伴發(fā)的睡眠障礙,治療6周后的日間功能障礙和病理因子兩方面的改善明顯,療效與右旋佐匹克隆相當(dāng),但安全性更好[33]。功能磁共振成像技術(shù)(fMRI)首次發(fā)現(xiàn)。針灸治療可以激發(fā)患者大腦左側(cè)枕頂葉神經(jīng)元的自發(fā)活動,對對應(yīng)腦區(qū)功能做出正向調(diào)節(jié),研究者由此推論:左側(cè)頂葉和顳葉的皮質(zhì)相連處可能是SCH的病變區(qū)域之一[34],為針灸防治本病提供了科學(xué)依據(jù)。現(xiàn)今尚未有針灸治療SCH的直接作用機(jī)制研究,但有證據(jù)顯示,針灸刺激可以調(diào)節(jié)谷氨酸及其受體和興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(EAAT)系列轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)水平[35],而動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),模型的SCH癥狀與谷氨酸受體和興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(EAAT2)的表達(dá)受限有關(guān)[36],因此可以推測針灸對SCH的治療作用可能與其對神經(jīng)細(xì)胞間的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)作用有關(guān)[37]。另外,在因應(yīng)用氯氮平導(dǎo)致的EAAT2含量降低的相同解剖區(qū)域,參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放的突觸素蛋白表達(dá)顯著增加[38],表明谷氨酸的釋放效應(yīng)可能有助于增強(qiáng)氯氮平的突觸興奮作用,并為解釋針灸療法在聯(lián)合氯氮平治療時的協(xié)同增效作用提供了思路。

2.4中醫(yī)療法的協(xié)同作用 現(xiàn)有的抗精神病藥物對本病的陽性癥狀和首發(fā)精神分裂癥的療效較好,但對陰性癥狀和慢性精神分裂癥的療效則不甚理想[39],故此患者需長期服用以減輕精神病癥狀和預(yù)防復(fù)發(fā)。相較于僅應(yīng)用抗精神病藥物,中藥聯(lián)合治療可提高患者的PANSS總分并改善其陰性癥狀[40]?，F(xiàn)有研究還表明,抗精神病藥物聯(lián)合中醫(yī)療法還可有效減少患者的不良反應(yīng),具體表現(xiàn)在減少代謝、消化道、錐體外系反應(yīng)和頭暈、頭痛、口干等癥狀[41-44]。其中關(guān)于減少代謝反應(yīng)研究較為全面,溫膽湯可以改善因服用奧氮平造成的血糖、血脂和血壓異常[42],這可能與該方能夠增強(qiáng)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ABCA1)活性,提升血清高密度脂蛋白(HDL-C)含量[45]和調(diào)節(jié)脂糖代謝平衡有關(guān)[46]。而關(guān)于其他不良反應(yīng)的研究方法學(xué)質(zhì)量不高且均未應(yīng)用盲法,還存在納入樣本數(shù)偏少、試驗(yàn)周期短、中藥處方藥味和劑量存在差異、聯(lián)用西藥不同的情況,故此相關(guān)結(jié)論需要更多研究驗(yàn)證。

3 小結(jié)與展望

中醫(yī)療法正更多地被應(yīng)用于SCH的治療之中,嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)研究為中藥臨床治療提供了理論基礎(chǔ)和臨床指導(dǎo),指出了在聯(lián)用過程中可以減少西藥的不良反應(yīng)?，F(xiàn)今的證候要素研究取得了一定的共識,但在臨床實(shí)踐中證候多表現(xiàn)為兼夾證,故此需要更多可靠的臨床證據(jù)對現(xiàn)有共識進(jìn)行改進(jìn)完善。溫膽湯作為在本病治療中研究最多的方劑,其多靶點(diǎn)治療特征也得以體現(xiàn),主要表現(xiàn)在抗氧化應(yīng)激,調(diào)控通路表達(dá)和改善神經(jīng)突觸間的信號傳遞方面;除傳統(tǒng)湯劑外,對如復(fù)元康膠囊等中藥新劑型的研究近年來也逐漸增多。盡管關(guān)于針灸治療本病的療效仍缺乏權(quán)威性較高的臨床證據(jù),但現(xiàn)有的基礎(chǔ)研究已為后續(xù)研究指明了方向。

在今后的臨床和理論研究中,需要更多多中心、長周期的臨床試驗(yàn)和對中藥使用劑量的規(guī)范化研究。動物實(shí)驗(yàn)上,探索構(gòu)建證型相適的動物模型,這將有助于本病的中醫(yī)分型治療機(jī)制研究。應(yīng)用系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)為本病不同作用靶點(diǎn)和通路進(jìn)行梳理整合,構(gòu)建系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò),為最終揭示中藥在本病中的治療原理提供可能?？傊?充分發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢,提高臨床證據(jù)水平,合理利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù),進(jìn)行跨學(xué)科、多維度的整合研究將不斷加深我們對中醫(yī)治療精神分裂癥本質(zhì)的探究水平。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。