銀屑病關(guān)節(jié)炎合并類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床特征及文獻回顧

陳源，張曉慧，宋志博，張卓莉

作者單位：100034 北京，北京大學第一醫(yī)院風濕免疫科

銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PsA)和類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)均為臨床常見的慢性關(guān)節(jié)炎性疾病，兩者在發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、影像學特征及治療藥物選擇上既有相似之處，又有各自鮮明的特征。一直以來PsA被歸類為血清學陰性脊柱關(guān)節(jié)炎，然而部分PsA患者血清中可出現(xiàn)類風濕因子(rheumatoid factor，RF)和(或)抗瓜氨酸化肽/蛋白抗體(anti-citrullinated protein antibodies，ACPA)陽性，近年來有流行病學研究報道PsA與RA可合并存在，但是相關(guān)病例報道很少。本研究回顧性分析本院PsA隊列中5例PsA患者的資料，并通過國內(nèi)外文獻復習，結(jié)合4例已報道病例進行匯總分析，以提高臨床醫(yī)生對此類重疊疾病人群的認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究共納入9例患者，其中5例來自北京大學第一醫(yī)院銀屑病關(guān)節(jié)炎(Peking University First Hospital PsA，PKUFHP)隊列，4例來自既往文獻報道。

PKUFHP隊列由北京大學第一醫(yī)院風濕免疫科于2008年建立，是基于診斷明確PsA患者的縱向觀察性隊列。在此隊列中，疾病活動患者每1～3個月隨訪一次，病情穩(wěn)定患者每3～6個月隨訪一次，所有患者有詳細的病歷記錄，包括臨床、實驗室、影像學評估以及具體治療方案。

截止2023年3月1日，本隊列共有453例PsA患者，其中完善自身抗體檢查的315例患者中36例(11.4%)RF和/或ACPA陽性，最終5例患者在經(jīng)驗豐富的風濕科醫(yī)生討論后，判斷為PsA與RA獨立診斷，兩者合并存在，他們均同時滿足PsA分類標準(Classification Criteria for Psoriatic Arthritis，CASPAR)[1]及2010年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯(lián)盟RA分類標準[2]。

以“銀屑病關(guān)節(jié)炎”、“關(guān)節(jié)型銀屑病”、“牛皮癬關(guān)節(jié)炎”及“類風濕關(guān)節(jié)炎”為關(guān)鍵詞在知網(wǎng)檢索到病例報道共2篇，以“Psoriatic Arthritis”及“Rheumatoid Arthritis”為關(guān)鍵詞在PubMed上檢索到病例報道共3篇。一共5例患者，納入其中有完整病史資料者共4例[3-6]。

1.2 數(shù)據(jù)收集

采集患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實驗室檢測結(jié)果、疾病活動度、肌肉骨骼超聲、治療用藥、轉(zhuǎn)歸。一般資料包括性別、年齡、銀屑病皮損及關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)的時間。臨床表現(xiàn)包括壓痛或腫脹關(guān)節(jié)部位及數(shù)量、銀屑病皮損、甲病、指趾炎、附著點炎、眼炎、炎癥性腸病、類風濕結(jié)節(jié)等。實驗室檢測結(jié)果包括RF、ACPA、人類白細胞抗原-B27(human leukocyte antigen-B27，HLA-B27)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)。肌肉骨骼超聲檢查包括雙手腕、足踝關(guān)節(jié)以及其他有癥狀的關(guān)節(jié)，在入組時所有患者進行附著點篩查，包括雙側(cè)肱骨內(nèi)/外上髁、鷹嘴粗隆、髕骨上/下緣、脛骨粗隆、跟腱、跖筋膜處肌腱或韌帶附著點。超聲病變判定均依據(jù)風濕病預后評估組織(Outcome Measures in Rheumatology，OMERACT)的定義[7]。

對所有患者采用銀屑病關(guān)節(jié)炎疾病活動指數(shù)(Disease Activity Index for Psoriatic Arthritis，DAPSA)評分、應用C反應蛋白基于28關(guān)節(jié)計數(shù)的疾病活動度評分(Disease Activity Score of 28 joints-CRP，DAS28-CRP)以及應用血沉基于28關(guān)節(jié)計數(shù)的疾病活動度評分(Disease Activity Score of 28 joints-ESR，DAS28-ESR)。

2 結(jié)果

2.1 本中心5例患者臨床資料

2.1.1 一般情況：5例PsA合并RA患者中3例為女性，中位年齡54歲(36～63歲)。所有患者均有外周關(guān)節(jié)受累并存在附著點炎，但均無指(趾)炎，僅1例有骶髂關(guān)節(jié)受累。所有患者均以銀屑病皮損為首發(fā)表現(xiàn)，皮疹至出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀間隔9～36年不等，2例有銀屑病家族史。4例存在甲病。5例患者均無眼炎、炎癥性腸病、類風濕結(jié)節(jié)等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。所有患者RF及ACPA雙陽性，且ACPA均為高滴度陽性，4例RF高滴度陽性。行HLA-B27檢測的4例患者均為陰性，包括骶髂關(guān)節(jié)受累病例(表1)。

表1 5例PsA合并RA患者一般情況和臨床表現(xiàn)Table 1 Demographic and clinical characteristics of 5 cases with coexisting PsA and RA

2.1.2 關(guān)節(jié)表現(xiàn)及實驗室資料：5例患者均主要表現(xiàn)為對稱性多關(guān)節(jié)炎，大小關(guān)節(jié)均有受累，其中對稱性手關(guān)節(jié)炎見于所有患者，包括遠端指間關(guān)節(jié)(distal interphalangeal joints，DIP joints)、近端指間關(guān)節(jié)(proximal interphalangeal joints，PIP joints)、掌指關(guān)節(jié)(metacarpophalangeal joints，MCP joints)；至少有一個下肢大關(guān)節(jié)(髖、膝或踝關(guān)節(jié))受累，僅1例患者有中軸受累(表2)。

首次就診時，所有患者均處于疾病活動狀態(tài)，3例患者ESR及CRP升高。依據(jù)DAPSA或DAS28-ESR評分，1例為高疾病活動度，4例為中等疾病活動度；依據(jù)DAS28-CRP評分，1例為高疾病活動度，3例為中等疾病活動度，1例為低疾病活動度(表2)。

2.1.3 影像學所見：所有患者均完成了手足關(guān)節(jié)超聲及X線檢查。超聲檢查示5例患者均有滑膜炎表現(xiàn)，同時均存在超聲下附著點炎，其中單純急性附著點炎1例，單純慢性附著點病變1例，急慢性附著點病變3例；5例患者中3例可見骨侵蝕，2例有肌腱炎或腱鞘炎表現(xiàn)。X線檢查示5例患者均存在不同程度關(guān)節(jié)間隙狹窄，其中1例患者可見骨侵蝕(圖1)。

圖1 病例3手部超聲及X線影像Fig 1 Ultrasound images and radiograph of the hand of case No.3A.左第5遠端指間關(guān)節(jié)急性附著點炎，可見伸肌腱末端附著點處增厚、回聲減低，伴多普勒血流信號；B. 右腕關(guān)節(jié)滑膜炎，可見橈腕關(guān)節(jié)及腕骨間關(guān)節(jié)滑膜增生伴多普勒血流信號(GS1-2級，PD2級)；C. 右手X線，右手第2、3指遠端指間關(guān)節(jié)見骨侵蝕(黃色箭頭)及骨質(zhì)增生(白色箭頭)，周圍軟組織腫脹，第2、3指遠端指間關(guān)節(jié)及第3、4近端指間關(guān)節(jié)間隙變窄

2.1.4 治療與轉(zhuǎn)歸：所有患者起始治療均采用傳統(tǒng)合成的改善病情抗風濕藥(conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs，csDMARDs)，包括甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶等。其中2例患者分別在甲氨蝶呤單藥、甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療后達到低疾病活動度/臨床緩解；另外2例患者因csDMARDs療效不佳，聯(lián)合靶向藥物治療；其中1例患者于初診后應用csDMARDs治療1月后達到低疾病活動度，后因自行停藥導致疾病復發(fā)，再次csDMARDs聯(lián)用無效，因此加用托法替布5 mg bid，療效反應較好，2月余后DAS28-ESR達到緩解、DAPSA達到低疾病活動度；另1例患者非常難治，在8年隨訪期間先后用過阿達木單抗、依那西普、英夫利昔單抗及托法替布等多種靶向藥物，始終未能實現(xiàn)達標。1例患者在應用甲氨蝶呤單藥治療后未再就診，轉(zhuǎn)歸情況不詳。

2.2 既往文獻及本中心9例PsA合并RA病例匯總分析

對既往文獻報告4例PsA合并RA患者(表3)結(jié)合本中心5例患者的臨床資料進行匯總分析。9例患者中男性5例，中位年齡62歲(36～74歲)，病程為9個月至49年，其中6例以銀屑病(psoriasis，PsO)起病的患者皮疹與關(guān)節(jié)癥狀的中位間隔時間為16年(5～36年)，3例以關(guān)節(jié)癥狀起病者關(guān)節(jié)癥狀與皮疹的中位間隔時間為27年(6個月～39年)。7例患者在病程中曾單純被診斷為RA或RA合并PsO。

表3 既往文獻4例PsA合并RA患者的臨床特點和治療Table 3 Clinical characteristics and treatments of 4 cases with coexisting PsA and RA in published reports

臨床表現(xiàn)方面，9例患者均有外周多關(guān)節(jié)受累及PsA特征表現(xiàn)，其中所有患者均有銀屑病皮損，7例有甲病，1例有指炎，2例同時有中軸受累。8例患者RF及ACPA雙陽性，1例單純RF陽性。8例曾行X線檢查，可見關(guān)節(jié)間隙狹窄、骨質(zhì)疏松或骨侵蝕表現(xiàn)，其中既往文獻報道的66歲男性患者還有雙手MCP關(guān)節(jié)尺側(cè)偏等RA特有征象及髕骨與股骨及脛骨融合、跟腱及跖筋膜鈣化、跖趾關(guān)節(jié)筆帽征等PsA特有征象(表3)。8例患者應用甲氨蝶呤治療，2例患者聯(lián)合了托法替布，4例患者聯(lián)合腫瘤壞死因子拮抗劑，其中2例曾用過3種腫瘤壞死因子拮抗劑。

3 討論

PsA和RA均是引起關(guān)節(jié)腫痛、畸形及功能障礙的臨床常見風濕免疫性疾病。PsA的基本病理改變?yōu)楦街c炎，臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，外周及中軸關(guān)節(jié)均可受累，可表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)炎型、寡關(guān)節(jié)炎型、遠端指(趾)間關(guān)節(jié)炎型、殘毀型關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎5種臨床亞型[8]，并可伴有銀屑病、甲病、指趾炎、眼炎、炎癥性腸病等；缺乏特異性血清學標志物；影像學可出現(xiàn)附著點炎、骨侵蝕、新骨形成、彌漫性皮下軟組織炎癥等特征性表現(xiàn)[9]。而RA以滑膜炎為基本病理改變，多表現(xiàn)為小關(guān)節(jié)對稱性受累為主，部分患者可出現(xiàn)類風濕結(jié)節(jié)、肺間質(zhì)病變、血管炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)[10]，82.4%患者RF及/或ACPA陽性[11]；影像學表現(xiàn)以滑膜炎及骨侵蝕為主。

盡管PsA和RA病理基礎不同、血清學表現(xiàn)差異很大，但是目前已有多個研究指出存在一類血清學陽性的PsA患者，PsA患者中約5.6%～35.0%血清學陽性，其中RF及ACPA雙陽性為1.5%～10.7%[12-14]。既往研究中這類患者ACPA多呈高滴度，但有對比研究顯示其抗體水平較單純RA患者更低[15]。既往研究中，ACPA陽性多見于多關(guān)節(jié)炎型PsA患者[16-17]，但寡關(guān)節(jié)炎型及中軸受累者也有ACPA陽性的報道[12]。ACPA陽性患者具有對稱分布、手關(guān)節(jié)受累為主等RA的特點[18]，較血清學陰性PsA患者更容易出現(xiàn)放射學骨侵蝕[12，15]，但RF陽性與患者的臨床及影像學表現(xiàn)未發(fā)現(xiàn)明確聯(lián)系[12，19]。Alenius等[20]研究顯示72.7%(8/11)ACPA陽性PsA患者滿足1987年RA分類標準。目前，國內(nèi)外尚無針對ACPA和/或RF陽性PsA患者與PsA合并RA患者的對比研究，兩類患者之間的異同、部分血清學陽性患者可否進一步診斷為PsA合并RA，仍有待進一步研究。

近年來流行病學研究顯示PsA與RA可合并存在，在PsA患者中RA患病率為3.16%～29.6%[21-22]，但全球相關(guān)病例報道卻很少，分析差異很大的可能原因：(1)既往流行病學研究大多根據(jù)醫(yī)療數(shù)據(jù)庫中登記的診斷進行統(tǒng)計分析，部分以外周多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)、RF和/或ACPA陽性的患者可能被不同的醫(yī)生登記為不同性質(zhì)的關(guān)節(jié)炎。(2)部分患者未經(jīng)風濕科醫(yī)生專業(yè)評估和隨訪即被診斷。臺灣一項針對10 844例PsO或其相關(guān)疾病患者的研究，共111例(1.02%)僅基于患者主訴被同時診斷了RA，然而經(jīng)過研究者回顧病歷和電話/面診，僅25例(0.23%)最終明確診斷為RA[23]，在本中心所有PsA患者中僅1.1%合并RA。

本中心及既往病例報道中所有PsA合并RA患者均以外周關(guān)節(jié)受累為主，表現(xiàn)為對稱性手關(guān)節(jié)炎，均呈血清學陽性，且ACPA均呈高滴度陽性，上述均符合RA的臨床特點；但9例患者除PsO病史外，還具有甲病、指炎、附著點炎、DIP受累等PsA特征性病變，部分患者還有中軸受累，影像學同時有骨質(zhì)疏松、骨侵蝕、新骨形成、附著點炎的征象，以上特點不能單純用PsA解釋，故診斷為兩種關(guān)節(jié)炎并存。除上述共同點外，既往報道的病例及本中心病例也存在差異，既往病例主要以關(guān)節(jié)痛為首發(fā)表現(xiàn)，而本中心5例患者的首發(fā)表現(xiàn)均為銀屑病皮損，在出現(xiàn)PsO數(shù)年甚至數(shù)十年后出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀，可能是因為本研究是基于PsA隊列進行的研究；另外，當已經(jīng)明確診斷RA的患者在病程中出現(xiàn)PsO時促使醫(yī)生完善查體及影像學檢查以排除PsA可能，并最終得出PsA合并RA的診斷，但這同時說明PsA合并RA患者可能存在不同的亞型。此外，既往病例的放射影像學表現(xiàn)更嚴重，可見骨侵蝕、關(guān)節(jié)半脫位、新骨形成等表現(xiàn)，但本中心患者放射學表現(xiàn)更輕，其原因可能為本中心關(guān)節(jié)炎患者常規(guī)進行肌肉骨骼超聲檢查并將超聲下病變改善情況納入隨訪監(jiān)測指標中，故診斷和治療更及時。

肌肉骨骼超聲在RA和PsA早期診斷與疾病活動度監(jiān)測中具有重要價值。在臨床上，RA和PsA均可出現(xiàn)手、足小關(guān)節(jié)受累。對于同時具有銀屑病皮損及RF和(或)抗CCP抗體陽性的患者，超聲有助于鑒別診斷。RA的典型超聲下表現(xiàn)為滑膜炎及骨侵蝕，PsA的典型超聲下表現(xiàn)為附著點炎及繼發(fā)的骨侵蝕、骨質(zhì)增生等表現(xiàn)。雖兩者均可出現(xiàn)滑膜炎、關(guān)節(jié)腔積液、腱鞘炎等急性期改變，但RA和PsA的滑膜炎、腱鞘炎的好發(fā)部位有所不同。RA多出現(xiàn)PIP、MCP和腕關(guān)節(jié)滑膜炎[24]，腱鞘炎多見于雙手第2、3、4指屈肌腱和尺側(cè)腕伸肌腱[25]；PsA滑膜炎多繼發(fā)于附著點炎，以DIP關(guān)節(jié)伸肌腱附著點炎所致的DIP關(guān)節(jié)滑膜炎最為典型，屈肌腱滑車增厚及MCP關(guān)節(jié)附近的伸肌腱鞘炎都是PsA較為特征性的改變[24，26-27]。此外，在PsA中還可發(fā)現(xiàn)肌腱、韌帶、關(guān)節(jié)囊于骨表面附著點處增厚、回聲不均勻(附著點炎)[28]及累及整根手指或足趾腱鞘、滑膜、軟組織的彌漫性炎癥表現(xiàn)(指趾炎)[29]等PsA特征性的滑膜外改變。此外，超聲有助于發(fā)現(xiàn)亞臨床炎癥性病變。本中心既往研究顯示：超聲發(fā)現(xiàn)33%～52%達到臨床緩解的RA患者存在亞臨床滑膜炎[30]；阿根廷一項研究同樣發(fā)現(xiàn)處于臨床緩解的RA患者中39%有超聲下亞臨床滑膜炎、23%存在超聲下亞臨床腱鞘-滑膜炎[31]。Chen等[32]對384例中重度PsO但無關(guān)節(jié)癥狀的患者進行超聲篩查后發(fā)現(xiàn)16.1%的患者有附著點炎或附著點炎繼發(fā)滑膜炎改變。肌肉骨骼超聲對關(guān)節(jié)滑膜、附著點、腱鞘等軟組織急性期炎癥時的充血、水腫等改變較X線等更敏感，同時也較磁共振更加快捷、經(jīng)濟。通過超聲對全身多處外周關(guān)節(jié)、肌腱及腱鞘進行全面的篩查可以明確局部結(jié)構(gòu)的受累情況，在鑒別PsA和RA、識別PsA合并RA、準確判斷PsA分型以及治療療效的監(jiān)測中起到重要作用[33-34]。本中心5例患者均于初次就診時發(fā)現(xiàn)超聲下PIP、MCP或腕關(guān)節(jié)滑膜炎及DIP、肱骨內(nèi)/外上髁、髕骨上/下緣、跟腱或跖筋膜處等附著點炎好發(fā)部位的急/慢性病變，這些病變均不能單純用RA或PsA解釋，最終診斷PsA合并RA。

PsA及RA均可造成不可逆轉(zhuǎn)的關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，需要盡早啟動治療。RA及PsA的治療用藥存在部分重疊，MTX是RA治療的“錨定藥物”，但是在PsA治療中的療效及作用存在爭議[35-37]。目前兩種疾病的治療指南均推薦MTX為RA或表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)炎PsA的一線用藥[38-39]，既往病例報道及本研究幾乎所有患者均以MTX為初始用藥。靶向藥物方面，腫瘤壞死因子拮抗劑在治療兩種疾病中最常用，可抑制全身炎癥反應，抑制RA關(guān)節(jié)局部的滑膜炎及骨質(zhì)破壞，同時可以改善PsA的附著點炎、指趾炎、中軸受累及PsO皮損[40]。既往病例報道中3例及本中心1例患者均在關(guān)節(jié)炎癥狀加重或復發(fā)后使用了腫瘤壞死因子拮抗劑。此外，目前也有研究試圖評價IL-17拮抗劑、IL-12/23拮抗劑等對PsA和RA的療效是否相當[41-42]。另外，JAK抑制劑托法替布和烏帕替尼均已獲批RA和PsA兩個適應證。本研究所有患者初診時均處于中-高疾病活動度，治療過程中55.6%(5/9例)患者因疾病活動度未得到控制或加重起始了生物制劑或JAK抑制劑治療，提示PsA合并RA患者較單純PsA或RA患者可能更重。

PsA和RA的發(fā)病機制均未被完全闡明，與發(fā)病密切相關(guān)的遺傳因素及發(fā)病過程中起主要作用的炎癥因子也有很大差異，但兩種疾病可能存在同樣的效應階段，即各種原因引起腫瘤壞死因子生成增多，進而介導炎癥部位的巨噬細胞、中性粒細胞和成纖維細胞激活[43]。PsA合并RA是一種巧合還是一種重疊綜合征的體現(xiàn)還有待更多研究解答。

本研究為回顧性研究，樣本量較小，數(shù)據(jù)收集中存在不可控因素，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。但本研究是目前樣本量最大的報道，表明PsA和RA可以合并存在，提示當臨床上診斷RA合并PsO時，應該行肌骨超聲檢查篩查亞臨床附著點炎等病變；PsA患者出現(xiàn)對稱性多關(guān)節(jié)炎時，不能忽略RF和ACPA檢查，血清學陽性且肌肉骨骼超聲證實存在滑膜炎時，應考慮PsA合并RA的可能。既往研究已發(fā)現(xiàn)ACPA陽性的PsA患者更易出現(xiàn)骨侵蝕，且PsA合并RA患者還存在銀屑病等關(guān)節(jié)外病變，提示PsA合并RA患者可能病變更重、更復雜，臨床需要重視，應早期給予足夠強度的治療，確定全面的監(jiān)測指標，制定準確的治療目標，以期改善患者預后，減緩關(guān)節(jié)損毀和功能障礙的發(fā)生。