張奕楠，冀肖健，胡嘉文，王一雯，張江林，黃 烽，朱 劍

1 解放軍醫(yī)學院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 風濕免疫科，北京 100853

脊柱關節(jié)炎(spondyloarthritis，SpA)是一組以附著點炎為主要特征的慢性關節(jié)炎癥性疾病，強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是其最常見的亞型[1]。附著點是肌腱、韌帶、關節(jié)囊等與骨相連的部位，根據(jù)解剖部位不同，可以分為中軸附著點和外周附著點，附著點炎與AS 疾病進展關系密切[2]。生物應力等外界刺激會引起炎癥，從而導致附著點周圍骨髓水腫、骨髓炎甚至出現(xiàn)不可逆的新骨形成、關節(jié)間隙消失，最終表現(xiàn)為關節(jié)強直，嚴重影響患者生活[3]。附著點炎以相應部位疼痛為主要表現(xiàn)，但有時只在按壓時才會出現(xiàn)疼痛而在正常情況下無明顯癥狀和體征，因此容易被患者和醫(yī)生忽視[4]。多項研究結果顯示附著點炎與AS 患者疾病活動度相關[5-7]。不同地區(qū)和人群間AS 患者的疾病特征存在差異[8]，國內關于AS 患者合并附著點炎的研究較少且納入的病例數(shù)不多，本研究利用移動醫(yī)療技術收錄患者信息，探索合并與未合并附著點炎AS 患者的臨床特征的差異，以期為早期診斷、預防和控制AS 相關附著點炎提供臨床參考數(shù)據(jù)。

對象與方法

1 研究對象 通過SpA 智能移動管理系統(tǒng)(smartphone spondyloarthritis management system，SpAMS)連續(xù)收錄2016 年4 月13 日- 2019 年1 月15 日在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心風濕免疫科門診就診的AS 患者1 426 例。本研究納入當次就診附著點炎評估資料完整的AS 患者1 083 例。納入標準：1)符合1984 年修訂的紐約AS 標準并且完成附著點炎評估；2)自愿且能夠理解并獨立完成問卷。排除標準：1)合并其他嚴重疾病，包括惡性腫瘤、心血管疾病、糖尿病、嚴重肝腎功能不全、自身免疫性疾病以及其他骨關節(jié)病變；2)評估資料不全或因各種原因無法完成問卷；3)依從性差。

2 研究方法 本研究基于SpAMS 建立了中國AS 隊列，利用基線期數(shù)據(jù)比較合并與未合并附著點炎AS 患者臨床特征的異同。1)人口學資料：包括姓名、性別、年齡、發(fā)病年齡。2)病史記錄：陽性吸煙史、AS 家族史、葡萄膜炎家族史、炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)家族史、銀屑病家族史、HLA-B27 是否陽性等資料。3)病情評估：①臨床表現(xiàn)，背痛、44 個外周關節(jié)是否存在腫脹和壓痛、是否存在葡萄膜炎、銀屑病、IBD 等關節(jié)外表現(xiàn)；②評估附著點炎，用相同力度(以檢查者甲床變白為標準)按壓患者以下37 個肌腱附著點是否出現(xiàn)壓痛，有壓痛者認為存在附著點炎：左/右肱骨大結節(jié)，左/右胸肋關節(jié)，左/右肱骨內上髁，左/右肱骨外上髁，左/右髂嵴，左/右髂前上棘，左/右股骨大轉子，左/右股骨內上髁，左/右股骨外上髁，胸骨柄關節(jié)，恥骨聯(lián)合，左/右股四頭肌腱，左/右髕韌帶，左/右髂后上棘，左/右坐骨結節(jié)，枕骨粗隆左右兩側，頸椎棘突，胸椎棘突，腰椎棘突，左/右跟腱，左/右足底筋膜[9-13]；③疾病活動度：醫(yī)生整體評價(physician global assessment，PhGA)、患者整體評價(patient global assessment，PGA)、Bath強直性脊柱炎疾病活動度評分(Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)、國際脊柱關節(jié)炎評價協(xié)會健康指數(shù)(assessment of Spondyloarthritis International Society health index，ASAS HI)以及實驗室檢查，包括紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)和C 反應蛋白(C-reactive protein，CRP)； ④軀體功能評價：Bath AS 功能指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI)；⑤肌肉骨骼系統(tǒng)活動度評價：Bath AS 測量指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis metrology index，BASMI)；胸廓擴張受限(胸廓擴張度 ＜ 2.5 cm)。

3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS26.0 軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t 或t’檢驗。不符合正態(tài)分布、方差不齊的資料以Md(IQR)表示，組間分析采取非參數(shù)秩和檢驗。分類變量以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗。單因素logistic回歸分析中P＜ 0.05 的因素納入多因素logistic 回歸模型。應用多因素logistic 回歸分析影響AS 患者合并附著點炎的危險因素并計算相對危險度和95%CI，檢驗水準為雙側α=0.05。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1 兩組一般資料比較 共納入1083 例AS 患者，男女比例為4.6∶1，其中合并附著點炎304例，未合并附著點炎779 例。與未合并附著點炎組比較，合并附著點炎組年齡較小，發(fā)病較早。兩組男女比例、病程、HLA-B27 陽性率、AS 家族史、葡萄膜炎家族史、IBD 家族史、銀屑病家族史、陽性吸煙史差異無統(tǒng)計學意義(P均 ＞0.05)。見表1。

表1 AS 患者基線期人口數(shù)據(jù)Tab.1 Baseline demographics of the patients with AS at enrollment

2 兩組關節(jié)受累表現(xiàn)比較 兩組發(fā)病時受累部位(髖部、腰椎、胸椎和頸椎)差異無統(tǒng)計學意義(P均 ＞ 0.05)，但在病程中合并附著點炎組更易出現(xiàn)前胸壁受累(52.0%vs43.7%，P=0.015)和足跟受累(38.3%vs31.1%，P=0.025)，髖部和腰椎受累比例更高。合并附著點炎和未合并附著點炎患者存在外周關節(jié)炎的比例分別為22.7%(69/304)和12.2%(95/779)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜ 0.001)。見表2。

3 兩組關節(jié)外受累情況比較 1 083 例AS 患者中合并葡萄膜炎的比例為14.5%，合并IBD 的比例為6.6%，合并銀屑病的比例為2.8%。合并附著點炎的患者和未合并附著點炎的患者出現(xiàn)葡萄膜炎、IBD 和銀屑病的比例分別為13.8%vs14.8%、6.9%vs6.5%、2.6%vs2.8%，但差異無統(tǒng)計學意義(P均 ＞ 0.05)。見表2。

表2 合并附著點炎和未合并附著點炎的AS 患者受累部位分布(n, %)Tab.2 Distribution of involved sites in the AS patients with or without enthesitis (n, %)

4 兩組疾病嚴重程度比較 與未合并附著點炎組比較，合并附著點炎組總體背痛、夜間背痛、患者整體評價和醫(yī)生整體評價評分更高，BASDAI評分、BASMI 評分、BASFI 評分、ASAS HI 指數(shù)和異常胸廓活動度的比例更高，且差異有統(tǒng)計學意義(P＜ 0.05)，但ESR 和CRP 水平的差異無統(tǒng)計學意義(P均 ＞ 0.05)。見表3。

表3 炎性指標和疾病嚴重程度[Md(IQR)]Tab.3 Inflammatory index and disease severity of the patients with AS (Md[IQR])

5 AS 患者出現(xiàn)附著點炎的危險因素分析 建立logistics 回歸模型，將是否合并附著點炎作為應變量，賦值1=合并附著點炎，賦值0=未合并附著點炎，分別進行單因素分析和多因素分析。單因素分析賦值見表4，結果顯示既往出現(xiàn)前胸壁痛(P=0.015)、足跟痛(P=0.025)和外周關節(jié)炎(P＜0.001)差異有統(tǒng)計學意義。將以上3 個變量作為自變量納入多因素分析中，將合并葡萄膜炎、合并IBD、合并銀屑病等作為調整變量納入多因素條件logistics 回歸模型進行分析?；貧w過程采用逐步后退法，以進行自變量的選擇和剔除(α剔除=0.10，α入選=0.05)，賦值見表4，結果顯示，既往出現(xiàn)前胸 壁 痛(OR=1.428，95%CI：1.084 ～1.881，P=0.011)和外周關節(jié)炎(OR=2.166，95%CI：1.521 ～3.086，P＜ 0.001)是AS 患者出現(xiàn)附著點炎的顯著危險因素。見表5。

表4 AS 患者出現(xiàn)附著點炎的危險因素量化賦值Tab.4 Assignment of factors associated with enthesitis in the AS patients

表5 AS 患者出現(xiàn)附著點炎的多因素logistic 回歸分析Tab.5 Multivariate logistic regression analysis of factors associated with enthesitis

討論

SpA 常表現(xiàn)為多個附著點的慢性炎癥，最常見于足跟、骶髂關節(jié)、脊柱棘突等，表現(xiàn)為這些部位的疼痛、腫脹甚至骨贅形成，導致活動受限[14]。附著點炎的發(fā)病機制尚不清楚，目前認為與主要組織相容性復合體Ⅰ(major histocompatibility complex Ⅰ，MHC-Ⅰ)類分子和IL-23R 單核苷酸多態(tài)性有關，機械刺激、感染和上皮屏障受損導致前列腺素E2 增加，一方面引起血管擴張、炎細胞浸潤和炎性介質聚集，導致疼痛，另一方面激活附著點處的髓系細胞和淋巴細胞產(chǎn)生IL-23、IL-17 和TNF-α 等多種細胞因子，導致間質重塑和新骨形成[3]。目前研究認為附著點損傷是SpA 患者脊柱損傷的最強的獨立預測因子[15]。附著點出現(xiàn)炎癥而不及時干預，一旦出現(xiàn)不可逆的新骨形成將會對患者的生活造成極大的影響。

目前臨床常用的附著點炎評分系統(tǒng)包括Maastricht 強直性脊柱炎附著點炎評分、利茲附著點炎指數(shù)、Mander 附著點指數(shù)以及加拿大脊柱關節(jié)炎研究聯(lián)盟附著點炎評分等[11,13]。檢查方式是通過按壓相應附著點部位是否出現(xiàn)壓痛從而判斷是否存在附著點炎，這種臨床評估方式查體方便、檢查速度快、患者配合度高并且成本小，具有非常廣泛的臨床實用價值。本研究一共評估了37 個附著點部位，除了以上幾種臨床附著點炎評分系統(tǒng)所納入的附著點外，還包括了恥骨聯(lián)合等對疾病有重要意義的部位[9-11,13]。結果顯示28.1%的AS 患者合并附著點炎，而其他真實世界研究結果顯示34%～74%的AS 患者會出現(xiàn)附著點炎[16-18]。出現(xiàn)這一情況的原因可能是本研究多為病情穩(wěn)定、定期隨訪的入組者，因此活動期附著點炎的比例會偏低。

附著點炎是AS 的病理基礎，MHC-Ⅰ類分子可以將抗原呈遞給淋巴細胞，引起附著點炎癥。HLA-B27 基因是MHC-Ⅰ類分子中與AS 關系最密切的基因。目前認為HLA-B27 可能通過將自身抗原或致關節(jié)炎肽呈遞給細胞毒性T 細胞，或自身錯誤折疊引起內質網(wǎng)應激和自噬反應，導致附著點炎[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，合并附著點炎的AS 患者與未合并附著點炎的AS 患者在HLA-B27 陽性率和AS、IBD、葡萄膜炎以及銀屑病家族史上無顯著差異，與其他研究結果一致[5,20]。但AS 的發(fā)病機制和疾病進展涉及多個基因，并且與環(huán)境、生活習慣相關，HLA-B27 陽性率和家族史差異無統(tǒng)計學意義并不能代表合并附著點炎組與未合并組之間遺傳背景相同。

本研究發(fā)現(xiàn)合并附著點炎組背痛程度、胸廓活動受限比例、PGA、PhGA、BASMI、BASDAI、BASFI 以及ASASHI 評分高于未合并附著點炎組，這說明合并附著點炎的AS 患者疾病活動程度、功能狀態(tài)和健康狀況更差。Mease 等[21]采用北美風濕病學研究會(Corrona) PsA/SpA 登記的數(shù)據(jù)，共納入了477 例axSpA 患者，其中121 例合并附著點炎(25.4%)，356 例未合并附著點炎(74.6%)，合并附著點炎患者BASDAI、BASFI、PGA 均高于未合并附著點炎患者，并且合并附著點炎的患者更多接受聯(lián)合治療，側面表明該類患者疾病更重，與本研究結果一致。需要注意的是，BASDAI 是最常用的評估AS 患者疾病活動性的評分，其中第四項與附著點炎有關，而且與PGA、BASFI、ASASHI 一樣，都屬于患者主觀性評價，所以AS 合并附著點炎與AS 預后的關系還需進一步探索[6,22]。ESR 和CRP 是常用的評估疾病活動度較為客觀的指標，但在本研究中這些指標在合并附著點炎者和未合并者間差異無統(tǒng)計學意義，與Mease 等[21]的結果一致。而且多項研究結果表明，附著點炎與ESR、CRP 等炎性指標之間沒有相關性[18]。所以不能通過單一ESR、CRP等指標的變化判斷合并附著點炎和未合并附著點炎的AS 患者疾病活動度。

本研究發(fā)現(xiàn)合并附著點炎組較未合并附著點炎組既往出現(xiàn)前胸壁和足跟受累的比例更高，既往有前胸壁疼痛的患者更易出現(xiàn)附著點炎(OR=1.428，95%CI: 1.084～1.881)。前胸壁和足跟是臨床上發(fā)生附著點炎的常見部位，其中跟腱、足底筋膜是常見的受累部位[23]，這可能與長久站立、機械應力刺激等因素相關[18,24]。Nadon等[24]對新起病的axSpA 患者進行5 年隨訪的結果顯示，既往出現(xiàn)過前胸壁疼痛是發(fā)生附著點炎的危險因素(OR=1.6，95%CI: 1.1～2.3)，說明既往出現(xiàn)前胸壁疼痛的患者出現(xiàn)附著點炎的可能性更高，與本研究結果一致。在臨床工作中，需要加強臨床查體，在采集病史時也要注意追問患者既往疼痛部位，及時發(fā)現(xiàn)和預防附著點炎。

López-Medina 等[20]關于脊柱關節(jié)炎國際協(xié)會評估-脊柱關節(jié)炎并發(fā)癥研究的輔助分析結果顯示，在SpA 患者中附著點炎和外周關節(jié)炎具有很強相關性(OR=2.58，95%CI：2.23～3.00)。本研究也證實了外周關節(jié)炎是出現(xiàn)附著點炎的危險因素(OR=2.166，95%CI：1.521～3.086)，強調了在患者隨診期間對這些臨床特征進行反復系統(tǒng)檢查的重要性。在臨床評估中，外周關節(jié)炎可能引起附著點炎的假陽性結果[25]。為了避免這種情況，所有的評估都應由兩名醫(yī)生進行，并且在評估前對醫(yī)生進行統(tǒng)一培訓，以保證結果的準確性。

綜上所述，附著點炎在臨床工作中受到越來越多的重視。本研究發(fā)現(xiàn)合并附著點炎的AS 患者疾病活動度更高，機體功能狀態(tài)和健康狀況更差，更易合并外周關節(jié)炎，因此應重視AS 合并附著點炎患者的管理。