中藥調(diào)節(jié)腸道菌群對心血管疾病作用研究進展 *

唐 超 趙立志 羅 鋼

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川 瀘州 646000）

隨著人口不斷增多和老齡化加重，慢性病已經(jīng)成為全球公共衛(wèi)生的主要支出負擔(dān)。其中心血管疾?。–ardiovascular disease）又被稱為人類第一大殺手。根據(jù)2020 年的中國心血管健康與疾病報告顯示，我國約有3.3 億心血管疾病患者；且由于不健康飲食、缺乏鍛煉、吸煙等生活方式和危險因素的廣泛流行，我國患有高血壓病、高脂血癥、糖尿病和肥胖癥的絕對人數(shù)還在不斷攀升，這將進一步提高我國心血管疾病的發(fā)病率和病死率，防治心血管疾病刻不容緩［1］。

近年的研究［2-5］顯示，腸道菌群（Intestinal flora）與心血管疾病關(guān)系密切。腸道菌群結(jié)構(gòu)、功能及腸道菌群代謝產(chǎn)物與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后都有一定關(guān)系，部分菌群與疾病之間甚至有著顯著的相關(guān)性。而是否能夠通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)治療心血管系統(tǒng)疾病，目前尚無定論。研究［6，7］發(fā)現(xiàn)微生態(tài)制劑可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療心血管疾病，但作用機制尚不完全清楚，未取得突破性進展。

中華民族在5000年歷史中創(chuàng)造了寶貴的中醫(yī)學(xué)財富。隨著現(xiàn)代科技的進步，中醫(yī)中藥并沒有沒落和消失，而是越來越受到中外各界人士的青睞。中藥的使用有上千年的歷史，積累了豐富的經(jīng)驗，早就有專家指出，中醫(yī)中藥對于預(yù)防和治療慢性病有著巨大的優(yōu)勢，應(yīng)該重視中藥的開發(fā)和應(yīng)用。國家和政府也越來越重視中醫(yī)中藥的發(fā)展。中醫(yī)藥在心血管疾病的防治領(lǐng)域取得了很多研究成果，并且已經(jīng)廣泛用于臨床。經(jīng)過不斷深入研究，中藥在治療心血管疾病方面展現(xiàn)了作用靶點多、不良作用小、經(jīng)濟實惠等優(yōu)勢。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)中藥單藥或復(fù)方制劑通過調(diào)節(jié)腸道菌群作用于心血管疾病，使疾病得到控制，本文對以上研究現(xiàn)狀進行綜述，為以后的研究提供參考。

1 理論基礎(chǔ)

中醫(yī)講究整體觀念和辨證論治。整體觀念認為人體臟腑、經(jīng)絡(luò)、皮肉、骨等系統(tǒng)是一個有機聯(lián)系的整體，不可割裂，它們之間相互影響、相互制約。因此中醫(yī)治病注重臟腑、經(jīng)絡(luò)之間的內(nèi)在關(guān)系，故而有“有諸于內(nèi)，行諸于外”“司外揣內(nèi)”的說法。心與小腸之間存在表里關(guān)系，二者密不可分，因此在臟腑功能上會相互影響。整體觀念還包括天人合一，人不是一個單獨的個體，從出生開始，人與環(huán)境即是一個整體。環(huán)境會從各個方面影響人類（如飲水、食物、空氣、土壤等），環(huán)境變化會導(dǎo)致人類生活習(xí)性變化、影響人類健康等。

人體腸道菌群與生活的地區(qū)環(huán)境息息相關(guān)，不同地區(qū)人群腸道菌群種類有明顯的差異性［8］；在同一環(huán)境中生活的人群，從青少年一直到中年時期除受到飲食習(xí)慣、嚴重疾病等干擾外，腸道菌群基本穩(wěn)定，而隨著衰老的到來，腸道菌群的結(jié)構(gòu)有較明顯的變化［9］。中藥屬于天然藥物，直接來源于自然，古代醫(yī)家通過大量的臨床實踐總結(jié)出藥物使用的經(jīng)驗，長期以來治愈了大量的疾病，一味藥往往能夠作用于多個臟腑。中藥主要是口服，通過消化道分解吸收而產(chǎn)生作用，因此可以直接充分地作用于腸道菌群。一種中藥由于成分多樣，往往具有生物多效性，對不同的菌群產(chǎn)生不同的作用效果，起到調(diào)節(jié)腸道菌群的作用；反過來中藥發(fā)揮作用，也依賴于腸道菌群的代謝和轉(zhuǎn)化，二者相輔相成［10］。

2 中藥調(diào)節(jié)腸道菌群和血脂的關(guān)系

血脂異常是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的危險因素之一，因此控制血脂在心血管疾病預(yù)防和治療中有重要意義。新的研究［11］發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與宿主自身的能量代謝和轉(zhuǎn)化密切相關(guān)，并通過多種機制影響宿主的健康，肥胖癥、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生都與之相關(guān)。謝珍等［12］通過對高脂大鼠灌胃納豆紅曲靈芝復(fù)方制劑發(fā)現(xiàn)，模型組糞便中乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量明顯降低，而實驗組糞便中乳酸桿菌、雙歧桿菌有明顯增加，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；同時發(fā)現(xiàn)該復(fù)方制劑可以顯著降低血脂水平。劉敏等［13］采用藤三七皂苷對高脂飲食大鼠灌胃6周，結(jié)果顯示實驗組較模型組三酰甘油、低密度脂蛋白水平均有明顯下降；而通過大鼠腸道菌群水平分析發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，實驗組葡萄球菌、乳球菌、瘤胃球菌等菌群豐度降低，異桿菌屬（Allobaculum）、擬普雷沃菌屬（Alloprevotella）豐度升高。而Allobaculum 可以降低代謝綜合征炎癥反應(yīng)，Alloprevotella則可以產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFA）；SCFA與代謝綜合征呈負相關(guān)。實驗表明藤三七皂苷可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善大鼠血脂狀況。以上研究通過觀察腸道菌群的變化，證明了中藥可以調(diào)節(jié)腸道菌群。

隨著高通量測序被廣泛應(yīng)用到腸道菌群的研究中，研究者能夠從微生態(tài)的角度更加宏觀地分析腸道菌群。劉思穎等［14］采用黃芩苷對高脂飲食小鼠模型灌胃5 周，檢測大鼠血脂、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、內(nèi)毒素水平，采用高通量測序的方法檢測腸道菌群。結(jié)果顯示，模型組與黃芩苷組血脂水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但與模型組比較，黃芩苷高劑量組炎癥指標和內(nèi)毒素水平均顯著下降，提示黃芩苷可以降低小鼠炎癥因子；腸道菌群分析結(jié)果則表明，黃芩苷低劑量組有害菌群豐度降低、G-/G+比值降低，證實黃芩苷可以降低內(nèi)毒素、炎癥因子水平、調(diào)節(jié)腸道菌群物種豐度。另有實驗［15］給予高脂大鼠服用保和丸后發(fā)現(xiàn)，高劑量保和丸能夠有效降低模型大鼠總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平，同時能夠顯著增加腸道菌群α多樣性；從具體菌群結(jié)構(gòu)上來講，高劑量保和丸能夠增加因高脂飲食而減少的菌屬（如雙歧桿菌目、脫硫弧菌目等），與此同時減少紅蝽菌科等菌屬；故保和丸可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群起到調(diào)節(jié)血脂的作用。無獨有偶，李爽［16］發(fā)現(xiàn)陳皮提取物可以改善高脂大鼠血脂異常，并與劑量大小無明顯相關(guān)性。其利用16S rDNA 技術(shù)對腸道菌群檢測，發(fā)現(xiàn)陳皮提取物可以改善菌群結(jié)構(gòu)。陳皮提取物組硬壁菌門數(shù)量增多，擬桿菌門、變形菌門減少，腸道菌群逐漸趨于正常組水平，較模型組有明顯區(qū)別。馬嫚［17］使用黃連解毒湯與抗生素對高脂小鼠模型進行對比干預(yù)，發(fā)現(xiàn)高脂小鼠腸道菌群生物多樣性和物種豐度較其他組均升高，但益生菌明顯減少；而高劑量的黃連解毒湯可以將小鼠腸道中的雙歧桿菌和乳酸桿菌增加數(shù)倍，相對應(yīng)的廣譜抗生素并無同樣效果，反而抑制了益生菌生長。賀凱［18］通過對黃連生物堿調(diào)脂的機制研究發(fā)現(xiàn)，黃連生物堿可能通過多途徑起到減肥效果：（1）通過減少腸桿菌的數(shù)量而減少脂多糖（LPS）生成，同時修復(fù)腸道黏膜通透性，減少LPS 釋放入血；（2）通過抑制LPS/TLR-4 信號通路，減少炎癥因子分泌；（3）黃連生物堿可以抗內(nèi)毒素毒性。

3 中藥調(diào)節(jié)腸道菌群和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的關(guān)系

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–oronary atherosclerotic heart disease，CHD）簡稱冠心病，是由于冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化引起血管狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死的心臟病。近年來，學(xué)者［19］研究發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)的狀況對冠心病發(fā)生有重要關(guān)系，認為主要的原因有以下三點：（1）感染和炎癥。在動脈粥樣硬化的大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)衣原體侵襲血管內(nèi)皮后加速了泡沫細胞形成、平滑肌增殖和血管的鈣化；此外人們還發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊中出現(xiàn)了與腸道細菌同種的DNA；這些感染會引起IL-6、TNF-α 等炎性因子的產(chǎn)生，并加重動脈粥樣硬化。（2）腸道菌群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物如氧化三甲胺（TMAO）、SCFA 與動脈粥樣硬化相關(guān)。TMAO 甚至被認為是一項預(yù)測遠期心血管風(fēng)險的重要指標，而產(chǎn)SCFA菌群的減少被認為與動脈粥樣硬化加重有關(guān)。（3）腸道菌群可以通過調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路調(diào)節(jié)膽汁酸鹽，進而影響血脂的調(diào)節(jié)。陳維等［20］將110 例冠心病不穩(wěn)定性心絞痛（UA）患者隨機分為大柴胡湯+西藥組和單純西藥組，同時與正常人群作對比發(fā)現(xiàn)，治療14 d 后大柴胡湯增加了有益菌群的種類和豐度，并通過調(diào)節(jié)菌群起到保護UA患者心臟的作用。郭宗耀［21］研究指出，給予血瘀證冠心病大鼠模型養(yǎng)心通脈方灌胃后，大鼠血液流變指標、血脂指標均有明顯改善，腸道菌群中乳酸桿菌和雙歧桿菌較模型組升高，維持了腸道菌群多樣性，說明中藥可能通過多靶點調(diào)整腸道菌群而達到治療冠心病的目的。程艷等［22］研究發(fā)現(xiàn)，黃芩湯可以調(diào)控G 蛋白偶聯(lián)受體APJ 的內(nèi)源性配體（Apelin-13）、胃饑餓素（Ghrelin）及肥胖抑制素（Obestatin）的體內(nèi)表達水平和調(diào)控腸道菌群構(gòu)成，并通過上述兩個靶點對冠心病起到治療作用，可明顯改善患者臨床癥狀。賈思涵［23］研究證實中成藥參元丹可降低UA 患者圍手術(shù)期體內(nèi)TMAO 水平，抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，故而參元丹可通過改善腸道微生態(tài)對圍手術(shù)期UA患者的心肌起到保護作用。

4 中藥調(diào)節(jié)腸道菌群和高血壓病的關(guān)系

目前，關(guān)于高血壓病與腸道菌群關(guān)系的研究，仍然主要關(guān)注腸道菌群代謝產(chǎn)物、炎癥-應(yīng)激反應(yīng)與高血壓病的相關(guān)性。蔡光澤等［24］研究發(fā)現(xiàn)，苦蕎可以調(diào)節(jié)自發(fā)性高血壓病大鼠模型的血壓，降低平均血壓水平20%以上，并且能夠明顯降低大鼠體質(zhì)量；在調(diào)節(jié)腸道菌群方面，苦蕎提高了菌群微生物多樣性，使厚壁菌門、擬桿菌門豐度發(fā)生了明顯改變，其他主要菌屬都有一定程度的變化。該研究認為苦蕎有減輕腸道菌群失調(diào)的作用，從而減輕大鼠的肥胖程度，最終達到控制血壓的目的。齊容［25］發(fā)現(xiàn)，老年高血壓病患者服用車前子粗多糖后，舒張壓和收縮壓均有明顯下降；分析患者腸道菌群發(fā)現(xiàn)，車前子粗多糖可以增加多形擬桿菌和雙歧桿菌拷貝數(shù)，并未明顯抑制其他菌群，說明車前子多糖可以通過調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境影響老年人血壓水平，且無毒副作用。

5 中藥調(diào)節(jié)腸道菌群和心力衰竭的關(guān)系

心力衰竭是指心臟收縮和（或）舒張功能發(fā)生障礙而引起的一系列癥狀的臨床綜合征，中醫(yī)治療心力衰竭已經(jīng)有上千年的歷史。夏相宜等［26］研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者經(jīng)過艾灸聯(lián)合四磨湯干預(yù)后，與對照組相比，治療組心力衰竭炎癥反應(yīng)減輕的同時，紊亂的腸道菌群得到了糾正，并且臨床癥狀和生活能力得到了明顯改善。趙震宇等［27］研究發(fā)現(xiàn)參附注射液可以通過調(diào)節(jié)心力衰竭大鼠腸道菌群豐度和多樣性改善心力衰竭狀態(tài)，并且推測與產(chǎn)乳糖酶細菌和產(chǎn)短鏈脂肪酸細菌增殖有關(guān)。李潔白等［28］研究發(fā)現(xiàn)補陽還五湯可以降低心力衰竭大鼠血清TMAO水平和改善腸道菌群，而TMAO升高被認為會增加心力衰竭患者病死率和心血管事件風(fēng)險。盧永康等［29］發(fā)現(xiàn)四君子湯可以改善心力衰竭大鼠心功能、抑制心肌纖維化，同時可以改善心力衰竭大鼠菌群失衡的情況。

6 結(jié)語

中醫(yī)藥是治療疾病的寶庫，對疾病的治療做出了巨大的貢獻。但我們?nèi)詰?yīng)正視現(xiàn)實，目前中醫(yī)藥治療疾病的很多機制尚未闡明，需要去進行更多的挖掘；且我們對腸道菌群知之甚少，心血管疾病和腸道菌群的關(guān)聯(lián)性也并不清晰；中藥作為多靶點的天然藥物，治療心血管疾病存在一定優(yōu)勢，如何發(fā)現(xiàn)三者之間的關(guān)聯(lián)，找到具體的治療靶點，則成為以后研究的目標。