亓 濤, 李 論, 褚 恒(綜述), 張 哲(審校)

肺癌早期篩查越來(lái)越受到重視,多家權(quán)威醫(yī)學(xué)組織均推薦低劑量CT(low-dose computed tomography,LDCT)作為肺癌的篩查手段[1]。LDCT篩查肺癌時(shí),肺結(jié)節(jié)在人群中的總檢出率可達(dá)16.02%～26.32%,其中多發(fā)性肺結(jié)節(jié)(multiple pulmonary nodules,MPNs)超過20%,肺癌的檢出率為0.72%～1.23%[2-4]。MPNs是一種與肺癌密切相關(guān)的疾病,有研究發(fā)現(xiàn),肺多發(fā)亞實(shí)性結(jié)節(jié)是同時(shí)性多原發(fā)肺癌(simultaneous multiple primary lung cancer,sMPLC)的最常見表現(xiàn)之一[5],肺多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)(ground-glass nodules,GGNs)手術(shù)切除的病灶多數(shù)為癌前病變(占98.9%)或腺癌[6]。經(jīng)3～6個(gè)月隨訪后仍持續(xù)存在的亞實(shí)性結(jié)節(jié)多提示癌前病變或惡性病變[7],積極的外科干預(yù)十分重要。手術(shù)是MPNs常用且有效的治療方法,但最佳手術(shù)策略仍有爭(zhēng)議,應(yīng)遵循優(yōu)先切除主病灶并兼顧次病灶的原則,在根治腫瘤的前提下盡可能多地保留肺實(shí)質(zhì)[8]。選擇何種術(shù)式需綜合考慮肺結(jié)節(jié)數(shù)目、大小、分布特點(diǎn)、醫(yī)師習(xí)慣及手術(shù)對(duì)肺功能的影響等因素決策。對(duì)于雙側(cè)MPNs,單孔胸腔鏡同期手術(shù)切除是可行且有效的[9]。因此,嚴(yán)格把握手術(shù)指征,個(gè)體化設(shè)計(jì)手術(shù)思路,才能使患者獲得最大收益。由于MPNs各個(gè)病灶具有組織異質(zhì)性[10],未切除的殘余結(jié)節(jié)仍存在進(jìn)展可能,術(shù)后需要定期監(jiān)測(cè)并適時(shí)干預(yù)。鑒于MPNs惰性生長(zhǎng)的特點(diǎn),激進(jìn)的手術(shù)干預(yù)是不可取的,而且單純手術(shù)切除無(wú)法滿足所有MPNs患者的臨床治療需求。對(duì)于肺功能儲(chǔ)備不足,難以耐受手術(shù)或不愿接受手術(shù)的患者,非手術(shù)治療就成了可供選擇的干預(yù)措施。目前常用的非手術(shù)治療手段包括立體定向全身放射治療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)、消融治療、分子靶向治療、免疫治療等。本文在回顧相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上概述MPNs的治療手段,重點(diǎn)闡述非手術(shù)治療的指征、方法及療效,期望能為患者提供更好的個(gè)體化治療方案。

1 MPNs的定義及分類

MPNs是指在肺內(nèi)出現(xiàn)至少2個(gè)直徑均≤3 cm的局灶性、類圓形、密度增高的病灶,在影像學(xué)上多呈磨玻璃樣陰影。MPNs在病理學(xué)上常提示早期多原發(fā)肺腺癌[8],也可能是非腫瘤性或其他原發(fā)性惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移性腫瘤。多原發(fā)肺癌(multiple primary lung cancer,MPLC)是指在肺內(nèi)同時(shí)或先后出現(xiàn)至少2個(gè)原發(fā)性肺癌灶,而這些病灶在解剖和起源上均相互獨(dú)立,臨床上,MPLC又可根據(jù)2次診斷的時(shí)間間隔分為sMPLC與異時(shí)性多原發(fā)肺癌(metachronous multiple primary lung cancer,mMPLC)[11]。MPNs根據(jù)結(jié)節(jié)密度可分為純實(shí)性肺結(jié)節(jié)和亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)。亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)可進(jìn)一步分為:(1)非實(shí)性結(jié)節(jié),常稱為GGNs或磨玻璃病灶,即不含有任何實(shí)性成分;(2)部分實(shí)性結(jié)節(jié)(part-solid nodules,PSNs),即同時(shí)兼有實(shí)性和磨玻璃的成分。其中PSNs的惡性概率最高,其次為純GGNs及實(shí)性結(jié)節(jié)[12-13]。然而,以上分類方法仍存在較多不足,臨床上需要綜合考慮結(jié)節(jié)的大小、數(shù)量、位置分布、影像學(xué)特征及浸潤(rùn)范圍等因素制定治療策略。因此,迫切需要更符合臨床需求的MPNs分類方式來(lái)幫助評(píng)估肺結(jié)節(jié)。

2 非手術(shù)治療

2.1放射治療 SBRT也稱為立體定向消融放射治療,該療法更適用于空間上集中的結(jié)節(jié),具有良好的局部控制及副作用小的優(yōu)點(diǎn),但對(duì)分散的結(jié)節(jié)效果較差。此外,質(zhì)子束治療也可用于MPLC患者,但其價(jià)格昂貴限制了臨床應(yīng)用?！吨腥A醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南(2022版)》[1]指出,對(duì)于不能或不愿接受手術(shù)的Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)患者,SBRT是首選治療方法(1類推薦證據(jù)),已成為拒絕手術(shù)或無(wú)法手術(shù)的早期肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,是T3N0M0及同時(shí)性多原發(fā)NSCLC的相對(duì)適應(yīng)證。已有研究證明SBRT與早期肺癌手術(shù)切除具有相似的預(yù)后效果[14],SBRT應(yīng)用于MPLC患者時(shí)也可實(shí)現(xiàn)良好的局部控制和長(zhǎng)期生存率[15]。另外有學(xué)者[16]報(bào)道,對(duì)于經(jīng)手術(shù)切除原發(fā)性肺癌后進(jìn)展為MPLC的患者,SBRT相比于廣泛的根治性外科手術(shù)有更好的療效。一項(xiàng)研究驗(yàn)證了為單個(gè)腫瘤設(shè)計(jì)的SBRT方案治療NSCLC肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的可行性,SBRT可以提高肺部轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的生存率[17]。然而,SBRT治療多發(fā)性肺部病變的劑量限制問題尚未明確。當(dāng)SBRT治療≥2個(gè)肺部靶點(diǎn)(尤其是涉及雙肺)時(shí),需要特別考慮劑量問題。隔天治療或分期治療或許能降低肺毒性風(fēng)險(xiǎn)[18]?？傊?為了盡可能多地保留正常肺實(shí)質(zhì),提高患者的可耐受性,SBRT單獨(dú)或與手術(shù)等其他方式聯(lián)合是治療MPNs患者的合理選擇。因此,仍需要更多相關(guān)研究數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)SBRT在MPNs治療中的積極作用。

2.2熱消融治療 熱消融是利用熱產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)直接導(dǎo)致病灶組織中的腫瘤細(xì)胞發(fā)生不可逆損傷或凝固性壞死的一種治療技術(shù),是肺部疾病局部治療的常用手段,包括射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波消融(microwave ablation,MWA)、冷凍消融等,具有創(chuàng)傷小、安全性高、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)。研究證明,手術(shù)聯(lián)合熱消融是治療肺部多灶性GGNs型腺癌的有效方案[19]。熱消融治療周圍型MPNs時(shí)可適用于以下情況[20-21]:(1)因心肺功能受限、高齡難以耐受手術(shù)或拒絕手術(shù);(2)手術(shù)切除后又新發(fā)的結(jié)節(jié)或遺留結(jié)節(jié)而患者無(wú)法耐受或拒絕再次手術(shù);(3)各種原因?qū)е碌男啬で婚]鎖或重度胸膜粘連;(4)單肺或一側(cè)肺缺如;(5)經(jīng)心理或藥物治療無(wú)法緩解的重度焦慮;(6)消融MPNs的主病灶后,其余病灶視發(fā)展情況再消融。

2.2.1 RFA治療 RFA是目前應(yīng)用最為廣泛的腫瘤消融技術(shù),可以在幾乎無(wú)肺功能受損的同時(shí)有效去除局部腫瘤組織。當(dāng)射頻溫度升至60 ℃以上時(shí),能使細(xì)胞內(nèi)外水分蒸發(fā)、干燥、固縮脫落,造成無(wú)菌性壞死,進(jìn)而達(dá)到治療目的。RFA治療肺GGNs的安全性和臨床療效已得到證實(shí)[22]。Li等[23]研究表明,RFA和褪黑素聯(lián)合治療可以最大限度地減少肺功能損傷,降低未消融區(qū)域結(jié)節(jié)惡性轉(zhuǎn)化或擴(kuò)大的可能性,極大地改善早期肺多發(fā)癌灶患者的臨床結(jié)果,為早期惡性MPNs的治療提供了新的微創(chuàng)策略。盡管通過RFA可以局部消融癌灶,但并未改變?nèi)梭w的腫瘤微環(huán)境和代謝重編程。因此,單純RFA在治療早期肺癌合并多發(fā)GGNs時(shí)同樣面臨殘余結(jié)節(jié)再增大或復(fù)發(fā)可能。

2.2.2 MWA治療 MWA是利用電磁方法,依靠偶極分子(如水分子)的旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生熱量破壞腫瘤組織。滅活的腫瘤組織還可產(chǎn)生熱休克蛋白,刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng),達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的作用。與RFA相比,MWA具有消融速度快、熱沉效應(yīng)小、消融區(qū)大、降低對(duì)組織阻抗的敏感性以及同時(shí)使用多個(gè)天線等優(yōu)點(diǎn)[24]。對(duì)于最大徑>3 cm(尤其是>5 cm)的肺部病變,MWA的療效明顯優(yōu)于RFA。此外,多個(gè)MWA天線能定位到目標(biāo)病變中并同時(shí)激活,可以使接近球形的消融區(qū)域最大化。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,電視輔助胸腔鏡手術(shù)與MWA在治療肺GGNs的3年總生存期、局部無(wú)進(jìn)展生存率和癌癥特異性生存率等方面有相似結(jié)果,且MWA的費(fèi)用明顯降低,住院時(shí)間更短[25]。Ni等[26]研究納入103例NSCLC行肺癌根治術(shù)后再次復(fù)發(fā)患者,經(jīng)過143次MWA,最終僅20例(占19.4%)患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。結(jié)果表明,對(duì)于NSCLC根治術(shù)后復(fù)發(fā)的肺結(jié)節(jié),MWA是一種有效、安全的治療方法。Qu等[27]探討了一種新技術(shù)——電磁導(dǎo)航支氣管鏡引導(dǎo)下MWA聯(lián)合單側(cè)電視輔助胸腔鏡手術(shù)治療多發(fā)GGNs患者的安全性和可行性。針對(duì)11例患者中的37個(gè)病灶,其中21個(gè)病灶經(jīng)MWA,16個(gè)病灶經(jīng)手術(shù)切除。僅1例患者出現(xiàn)輕微并發(fā)癥,對(duì)癥治療后順利出院,其余患者無(wú)其他嚴(yán)重并發(fā)癥及手術(shù)相關(guān)死亡,隨訪期間均未發(fā)生局部轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。消融治療最嚴(yán)重的并發(fā)癥有出血、氣胸、胸腔內(nèi)出血及支氣管胸膜瘺。電磁導(dǎo)航支氣管鏡可以通過自然腔隙精準(zhǔn)引導(dǎo)至全肺任何位置,顯著減少并發(fā)癥的發(fā)生率。但該研究對(duì)患者的隨訪時(shí)間較短,長(zhǎng)期預(yù)后仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2.3 冷凍消融治療 常用的冷凍消融技術(shù)包括氬氦冷凍消融和液氮冷凍消融。通過急速溫度梯度變化可以導(dǎo)致[22]:(1)靶組織蛋白質(zhì)變性;(2)細(xì)胞內(nèi)外滲透壓改變和“結(jié)冰”效應(yīng)造成細(xì)胞裂解;(3)微血管栓塞引起組織缺血壞死等。通過CT或MRI觀察到的“冰球”可以將消融區(qū)域與腫瘤邊界進(jìn)行區(qū)分,準(zhǔn)確測(cè)定冷凍的邊界。與RFA相比,冷凍消融不會(huì)導(dǎo)致大量的膠原蛋白被破壞。因此,當(dāng)體內(nèi)存在金屬植入物,或病灶鄰近神經(jīng)、大血管等重要臟器無(wú)法安全實(shí)施RFA和MWA時(shí),冷凍消融或許是一個(gè)更好的選擇[28]。然而,目前僅有少量臨床報(bào)道將冷凍消融技術(shù)應(yīng)用于MPNs的治療。Kim等[29]報(bào)道了1例多發(fā)GGNs的肺癌患者在多次手術(shù)切除后仍然存在的純GGNs進(jìn)行冷凍消融的初步經(jīng)驗(yàn)。經(jīng)過6個(gè)月的隨訪,位于左肺下葉5 mm的純GGNs被成功冷凍消除且無(wú)復(fù)發(fā)。另有涉及28例GGNs患者中35枚結(jié)節(jié)的報(bào)道顯示,在接受CT引導(dǎo)下經(jīng)皮冷凍消融后,所有患者的GGNs均被成功消融,除出現(xiàn)氣胸、痰中帶血,均無(wú)其他嚴(yán)重并發(fā)癥,術(shù)后1個(gè)月肺功能恢復(fù)>95%,隨訪36個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)[30]。此研究表明CT引導(dǎo)下經(jīng)皮冷凍消融治療多發(fā)GGNs是可行、安全、有效的?？傊?冷凍消融是多發(fā)GGNs有效的輔助治療策略,可以不經(jīng)額外的手術(shù)降低殘余GGNs發(fā)展為晚期癌癥的可能性,其更多積極作用仍需要進(jìn)一步的前瞻性研究和長(zhǎng)期隨訪。

2.3分子靶向治療 分子靶向治療已成功應(yīng)用于具有驅(qū)動(dòng)致癌基因的癌癥治療[31]。MPLC的表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變率在亞洲患者中占比可達(dá)45.8%～76.0%[32]。因此,對(duì)于無(wú)法手術(shù)的MPLC患者,靶向治療可行,尤其是EGFR靶向酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)。Ye等[33]報(bào)道了1例靶向治療MPLC的病例,患者表現(xiàn)出異質(zhì)性EGFR和K-ras突變陽(yáng)性以及對(duì)吉非替尼治療的不同反應(yīng),接受一段時(shí)間吉非替尼治療后仍無(wú)法手術(shù)切除所有病灶。考慮到多發(fā)性病變的不同反應(yīng),囑患者繼續(xù)口服吉非替尼治療對(duì)其敏感的雙側(cè)GGNs病變,同時(shí)手術(shù)切除對(duì)吉非替尼不敏感的病灶,病情完全緩解且1.5年內(nèi)無(wú)進(jìn)展。該研究證明了靶向治療在MPLC多學(xué)科管理中的潛在作用,主病灶手術(shù)切除聯(lián)合EGFR-TKIs治療殘余病灶可能是實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期疾病控制的合理方法。Aredo等[34]報(bào)道了1例具有不同EGFR及RET突變的MPLC患者的治療經(jīng)驗(yàn),奧希替尼和其他新靶向藥物(如阿來(lái)替尼)的組合治療具有不同分子特征的MPLC是有效的和可耐受的。因此,攜帶多種驅(qū)動(dòng)基因突變的MPLC患者可能受益于靶向藥物的組合,治療決策應(yīng)仔細(xì)考慮這些藥物的安全性,以便為MPLC患者制定個(gè)體化靶向治療方案。由于MPLC中不同腫瘤之間具有不同分子特征,活檢或切除病變的基因突變測(cè)試結(jié)果不能完全反映肺內(nèi)所有病變的基因情況[10],且驅(qū)動(dòng)基因突變的差異率相對(duì)較高,有文獻(xiàn)報(bào)道可達(dá)80.0%～92.1%[35],這可能會(huì)極大地限制靶向治療在MPNs中的應(yīng)用。挽救性靶向治療的最佳治療持續(xù)時(shí)間尚不清楚,這些新的靶向藥物的長(zhǎng)期副作用也有待研究。靶向治療仍然是一種合理的替代策略,需要更多的多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)EGFR-TKIs在治療MPNs中的療效。

2.4免疫治療 近年來(lái),許多免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)已被批準(zhǔn)用于治療晚期肺癌,特別是靶向程序性死亡配體1(programmed death ligand 1,PD-L1)或細(xì)胞程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1)的治療性抗體,目前是無(wú)驅(qū)動(dòng)致癌基因的晚期NSCLC患者一線治療的支柱。PD-L1在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)是選擇ICIs治療患者的最重要的生物標(biāo)志物。ICIs對(duì)sMPLC患者有良好的療效和安全性[36],然而,ICIs對(duì)MPNs中不同組織學(xué)類型的結(jié)節(jié)是否有效仍未知。有研究報(bào)道了1例PD-L1抑制劑成功治療mMPLC的病例,但患者對(duì)PD-1抑制劑耐藥,這提示PD-L1治療MPLC可能比PD-1有更好的效果[37]。此外,MPLC的多組學(xué)分析表明,由于不同病變之間基因組改變和免疫微環(huán)境的差異,單獨(dú)使用PD-1或PD-L1抑制劑可能不是MPLC的最佳治療策略[38],ICIs的聯(lián)合應(yīng)用可為mMPLC患者提供潛在的治療方案[37]。另一項(xiàng)研究提出,在原發(fā)NSCLC用ICIs控制良好的情況下,應(yīng)對(duì)第二原發(fā)NSCLC進(jìn)行手術(shù)治療[39]。有報(bào)道顯示,ICIs在治療不可切除的表現(xiàn)為GGNs的sMPLC時(shí)取得了良好結(jié)果[40]。Zhang等[38]測(cè)試了抗PD-L1藥物阿替利珠單抗作為MPLC患者新輔助治療的療效,并觀察每個(gè)病灶的治療反應(yīng),結(jié)果顯示實(shí)體結(jié)節(jié)顯著縮小,而另外2個(gè)亞實(shí)體結(jié)節(jié)無(wú)變化。對(duì)于免疫療法,仍有許多問題亟待解決,如是否存在最佳生物標(biāo)志物,以及如何平衡單一療法和聯(lián)合療法之間的有效性、成本和安全性問題。由于不同病變之間基因組改變和免疫微環(huán)境的差異,ICIs在MPLC新輔助或輔助治療中的應(yīng)用具有挑戰(zhàn)性,需要進(jìn)一步使用多組學(xué)分析來(lái)闡明GGNs的進(jìn)化和免疫治療的效果。

2.5化療 化療已不限于全身靜脈途徑,晚期肺癌患者也可采用支氣管動(dòng)脈灌注和栓塞等局部治療方式。晚期MPLC患者如肺內(nèi)多個(gè)病灶具有相同的組織學(xué)類型,可參考肺癌美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南制定化療方案;目前暫無(wú)明確的化療方案指導(dǎo)組織學(xué)類型不同的晚期MPLC的治療。另外,多發(fā)肺GGNs呈惰性生長(zhǎng)趨勢(shì),適合采取長(zhǎng)期隨診觀察的治療策略,而化療對(duì)增殖旺盛及幼稚細(xì)胞更為敏感,因此化療不適用于MPNs。一項(xiàng)回顧性研究通過單變量Cox回歸和傾向性評(píng)分匹配分析證明了化療對(duì)第二原發(fā)性肺癌有顯著療效[31]。但到目前為止,還沒有關(guān)于在MPLC患者中使用化療的隨機(jī)試驗(yàn)。

3 結(jié)語(yǔ)

目前,MPNs的診斷與治療仍未達(dá)成統(tǒng)一指南,這為后續(xù)更深入的研究帶來(lái)了一定困難。對(duì)于經(jīng)過長(zhǎng)期隨訪懷疑惡性的結(jié)節(jié),及早的外科干預(yù)十分必要。臨床醫(yī)師要科學(xué)把握干預(yù)時(shí)機(jī),制定對(duì)患者有益的個(gè)體化方案。多學(xué)科診療模式規(guī)范化診療受到更多的關(guān)注,手術(shù)與消融、放射、靶向、免疫等非手術(shù)療法的聯(lián)合應(yīng)用或?qū)⒊蔀樾碌难芯繜狳c(diǎn)。