潰瘍性結(jié)腸炎疾病活動(dòng)度評(píng)估的研究進(jìn)展▲

王瑜然 景德懷 戴鳳仙 王一波 周廣璽

(1 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院,山東省濟(jì)寧市 272067; 2 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,山東省濟(jì)寧市 272029)

【提要】 潰瘍性結(jié)腸炎是一種慢性、復(fù)發(fā)性、非特異性的結(jié)腸炎癥性疾病,可導(dǎo)致腸道損害并影響患者的生活質(zhì)量。準(zhǔn)確評(píng)估潰瘍性結(jié)腸炎疾病活動(dòng)度對(duì)指導(dǎo)臨床治療、制訂最佳管理方案具有重要意義。本文對(duì)內(nèi)鏡評(píng)分、炎癥指標(biāo)、影像學(xué)表現(xiàn)等潰瘍性結(jié)腸炎疾病活動(dòng)度的常用評(píng)估指標(biāo)和方法,以及潛在生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行綜述,以期為該病的診斷與治療提供指導(dǎo)。

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種與遺傳易感性、免疫調(diào)節(jié)紊亂、腸道微生態(tài)失衡等因素相關(guān)的炎癥性疾病,屬于炎癥性腸病的一個(gè)亞型,通常以起始于直腸的淺表黏膜炎癥、逆行累及全結(jié)腸為特征,臨床上一般表現(xiàn)為反復(fù)腹痛發(fā)作、大便次數(shù)增多、便血及里急后重等。臨床實(shí)踐證明,通過(guò)準(zhǔn)確評(píng)估UC疾病活動(dòng)度可以制訂個(gè)體化治療方案、評(píng)估治療反應(yīng)、監(jiān)測(cè)疾病復(fù)發(fā)情況,從而實(shí)現(xiàn)病程的最佳管理,對(duì)臨床診療具有重大指導(dǎo)意義。目前,臨床上評(píng)估UC疾病活動(dòng)度的方法主要包括內(nèi)鏡評(píng)分、炎癥指標(biāo)、影像學(xué)表現(xiàn)等,生物學(xué)標(biāo)志物的應(yīng)用相對(duì)局限。本文對(duì)UC疾病活動(dòng)度的常用評(píng)估指標(biāo)和方法,以及潛在生物標(biāo)志物進(jìn)行綜述,以期為該病的診斷與治療提供指導(dǎo)。

1 UC疾病活動(dòng)度的內(nèi)鏡評(píng)估方法

研究表明,通過(guò)內(nèi)鏡評(píng)估UC疾病活動(dòng)度,可以直接觀察腸道內(nèi)部的血管紋理、黏膜脆性、潰瘍和出血特征等表現(xiàn),對(duì)UC的臨床診療具有重大指導(dǎo)意義,如內(nèi)鏡下腸道黏膜愈合是目前比較明確的UC治療目標(biāo)[1]。Mayo內(nèi)鏡評(píng)分(Mayo Endoscopic Score,MES)、潰瘍性結(jié)腸炎內(nèi)鏡嚴(yán)重程度指數(shù)(ulcerative colitis endoscopic index of severity,UCEIS)是臨床應(yīng)用較多且被廣泛認(rèn)可的UC疾病活動(dòng)度的評(píng)估方法[2]。研究表明,MES不僅可以用于UC臨床研究的療效評(píng)估,還可以用于預(yù)測(cè)UC患者的預(yù)后,評(píng)估患者未來(lái)需要進(jìn)行結(jié)腸切除術(shù)和臨床復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[3]。研究發(fā)現(xiàn),相較于MES 得分為1分的UC患者,MES得分為0分的患者臨床復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較低,表明MES評(píng)分越高,UC患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越大[4]。UCEIS可以用于評(píng)估UC的嚴(yán)重程度,能夠更好地反映早期腸道黏膜的病變程度,研究表明,UCEIS在激素應(yīng)答、治療方案升級(jí)、1年內(nèi)再入院的預(yù)測(cè)等方面均更優(yōu)于MES,對(duì)早期臨床治療方案的制訂具有較高的參考價(jià)值,但由于描述病變黏膜外觀的參數(shù)缺乏特異性,導(dǎo)致其在疾病后期不能準(zhǔn)確地評(píng)估黏膜病變程度[5-6]。此外,UC病變范圍是制訂治療方案的重要評(píng)估指標(biāo),也是評(píng)估UC活動(dòng)度的一個(gè)重要因素[7],但上述兩種評(píng)估方法均不包含對(duì)病變范圍的評(píng)價(jià),不能反映UC的整體嚴(yán)重程度。Rowan等[8]結(jié)合病變范圍提出了潰瘍性結(jié)腸炎腸道炎癥負(fù)擔(dān)程度(Degree of Ulcerative Colitis Burden of Luminal Inflammation,DUBLIN)評(píng)分,該評(píng)分方法在預(yù)測(cè)活動(dòng)期UC預(yù)后方面的敏感性較UCEIS、MES高[9],DUBLIN評(píng)分≥4分可作為預(yù)測(cè)活動(dòng)性UC長(zhǎng)期治療失敗的獨(dú)立影響因素[10],但DUBLIN評(píng)分仍缺乏內(nèi)鏡下評(píng)估的特異性參數(shù),對(duì)重度UC患者黏膜病變程度的評(píng)估存在局限性,這限制了其在臨床中進(jìn)一步推廣應(yīng)用。近年來(lái),有學(xué)者提出利用人工智能對(duì)腸道全動(dòng)態(tài)視頻進(jìn)行自動(dòng)分析生成MES,此法避免了主觀因素對(duì)結(jié)果的干擾,對(duì)UC疾病活動(dòng)度評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確率高達(dá) 82.8%[11],提示人工智能技術(shù)在內(nèi)鏡領(lǐng)域具有很大的應(yīng)用潛力,但其尚處于起步階段,各方面條件尚不成熟,未來(lái)還需要更深入的研究去探討其臨床應(yīng)用的實(shí)用性、安全性及可靠性。綜上所述,目前常用的評(píng)估UC疾病活動(dòng)度的內(nèi)鏡評(píng)分方法存在一定的局限性,未來(lái)仍需要不斷完善內(nèi)鏡評(píng)估內(nèi)容,如加入病變黏膜潰瘍大小、腸腔狹窄程度、重度黏膜病變累及節(jié)段數(shù)量等特異性參數(shù),從而更精確地評(píng)估UC疾病活動(dòng)度。

2 UC疾病活動(dòng)度的相關(guān)炎癥指標(biāo)

目前,臨床上常使用C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、糞便鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotectin,FCP)等炎癥指標(biāo)監(jiān)測(cè)UC疾病活動(dòng)度,以評(píng)估UC患者的臨床療效及預(yù)后[12]。研究表明,當(dāng)CRP≥5 mg/L時(shí)提示可能可以在內(nèi)鏡下觀察到UC病變,而當(dāng)CRP≥12 mg/L時(shí)提示重度UC可能,但是低水平的CRP并不能完全排除UC[13]。與CRP相比,ESR在UC疾病嚴(yán)重程度改善前后的變化速度較慢,其與UC內(nèi)鏡活動(dòng)度的相關(guān)性較弱[14-15],臨床應(yīng)用價(jià)值并不高,只能作為輔助指標(biāo)用以評(píng)估UC的病情變化情況。研究表明,與CRP相比,FCP能更準(zhǔn)確地反映UC疾病活動(dòng)度[16],FCP>800 μg/g可作為UC患者3個(gè)月內(nèi)需要進(jìn)行手術(shù)治療的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,也可作為急性重癥UC 患者預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)[18]。此外,FCP也是UC病情緩解的重要評(píng)估因子,當(dāng)FCP濃度<82 μg/g時(shí),內(nèi)鏡下可觀察到UC病灶達(dá)到組織學(xué)愈合[19-20]。有學(xué)者還發(fā)現(xiàn),FCP聯(lián)合降鈣素原、血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體對(duì)重度UC疾病活動(dòng)度的評(píng)估價(jià)值更高[21]。但FCP在評(píng)估UC全結(jié)腸炎癥活動(dòng)性方面不及CRP[17],且臨床上影響FCP濃度變化的因素較多,如腸道感染、非甾體抗炎藥的使用、患者生活方式等,導(dǎo)致FCP在臨床應(yīng)用中缺乏特異性。以上研究表明,由于目前臨床上常用的炎癥指標(biāo)存在特異性差、敏感性低等問(wèn)題,對(duì)UC疾病活動(dòng)度的評(píng)估缺乏特異性,只能用于輔助評(píng)估UC疾病活動(dòng)度。但鑒于炎癥指標(biāo)具有重復(fù)性好、獲取方便、易于臨床應(yīng)用等優(yōu)勢(shì),進(jìn)一步探索新的特異性強(qiáng)的評(píng)估UC疾病活動(dòng)度的炎癥指標(biāo)具有重要意義。

3 UC疾病活動(dòng)度的影像學(xué)評(píng)估

目前臨床上針對(duì)UC疾病活動(dòng)度的無(wú)創(chuàng)評(píng)估方法,除炎癥指標(biāo)外,還可采用CT腸道造影(CT enterography,CTE)、磁共振結(jié)腸成像 (magnetic resonance colonography,MRC)、腸道超聲(intestinal ultrasound,IUS)等非侵入性影像學(xué)檢測(cè)方法。Jia等[22]發(fā)現(xiàn),在不同疾病活動(dòng)度的UC中,腸黏膜下氣泡、腸系膜淋巴結(jié)腫大、腸壁分層等CTE影像學(xué)表現(xiàn)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且與結(jié)腸鏡檢查結(jié)果高度相似,提示CTE對(duì)UC疾病活動(dòng)度評(píng)估及診斷具有較高價(jià)值,或可成為結(jié)腸鏡、臨床評(píng)估等傳統(tǒng)方法的替代手段。研究表明,MRC評(píng)估UC疾病活動(dòng)度的準(zhǔn)確性較高,與內(nèi)鏡檢查結(jié)果的相似程度高,且具有無(wú)需腸道準(zhǔn)備、無(wú)電離輻射、軟組織對(duì)比清晰等優(yōu)勢(shì)[23]。楊東等[24]通過(guò)對(duì)不同活動(dòng)度的UC患者進(jìn)行MRC檢查,發(fā)現(xiàn)不同活動(dòng)度UC患者的腸管周圍淋巴結(jié)增大、靶征(即腸壁呈分層強(qiáng)化改變)、梳齒征(與腸壁垂直、增多增粗的系膜血管)均存在顯著差異,且表觀彌散系數(shù)值越低,UC疾病活動(dòng)度越高,表明MRC對(duì)UC疾病活動(dòng)度的評(píng)估具有重要價(jià)值。IUS是一種快速、高效、非侵入性且相對(duì)便宜的成像技術(shù),可以在患者床旁進(jìn)行,臨床適用性較強(qiáng)。Bots等[25]發(fā)現(xiàn),根據(jù)IUS腸壁厚度可以有效評(píng)估UC疾病活動(dòng)度,且腸壁厚度還可以用于評(píng)估UC的內(nèi)鏡下緩解情況[26],提示IUS技術(shù)在臨床評(píng)估UC疾病活動(dòng)度中具有重大價(jià)值。綜上所述,影像學(xué)評(píng)估可以減少臨床醫(yī)生在評(píng)估UC疾病活動(dòng)度時(shí)對(duì)內(nèi)鏡檢查的過(guò)度依賴,對(duì)于快速監(jiān)測(cè)UC治療效果具有指導(dǎo)意義,但目前的影像學(xué)評(píng)估主觀性較強(qiáng),導(dǎo)致結(jié)果容易出現(xiàn)偏差,且目前尚缺乏相關(guān)的前瞻性研究,臨床應(yīng)用的可靠性尚不明確。

4 UC疾病活動(dòng)度評(píng)估的潛在生物學(xué)標(biāo)志物

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展,臨床上對(duì)于UC疾病活動(dòng)度的評(píng)估方法越來(lái)越多,但常用的內(nèi)鏡檢查及影像學(xué)檢查均存在成本高、可重復(fù)性差、主觀操作誤差等不足,而臨床相關(guān)炎癥指標(biāo)靈敏度低、特異性差,上述手段評(píng)估UC疾病活動(dòng)度的客觀性和準(zhǔn)確性欠佳。因此,探索新的特異性強(qiáng)、靈敏度高、便于臨床應(yīng)用的生物學(xué)標(biāo)志物用于評(píng)估UC疾病活動(dòng)度具有重要的研究?jī)r(jià)值。

4.1 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)是一組通過(guò)與中性粒細(xì)胞靶抗原結(jié)合而引起系統(tǒng)性血管炎癥的自身抗體,對(duì)UC疾病活動(dòng)度具有較高的評(píng)估價(jià)值。Pang等[27]發(fā)現(xiàn),血清ANCA診斷UC的敏感性為55.24%,特異性為91.45%,對(duì)UC具有較大診斷價(jià)值,且血清ANCA-IgG水平與UC疾病活動(dòng)度呈正相關(guān),其在輕度、中度、重度UC患者中的表達(dá)水平存在差異(P<0.05),提示ANCA評(píng)估UC疾病活動(dòng)度的特異性強(qiáng),可重復(fù)性好,通過(guò)動(dòng)態(tài)檢測(cè)血清ANCA-IgG水平或有助于評(píng)估UC的疾病活動(dòng)度,監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展,指導(dǎo)UC的診療。但目前關(guān)于ANCA的檢測(cè)方式尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),且其臨床實(shí)用性、可靠性還需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。

4.2 整合素 整合素是由α-亞基和β-亞基組成的細(xì)胞表面糖蛋白受體,參與調(diào)節(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞的信號(hào)傳遞、增殖、細(xì)胞黏附和遷移等過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn),UC患者腸黏膜上皮細(xì)胞可分泌整合素αvβ6,整合素αvβ6作為一種自身抗原與IgG型抗整合素αvβ6自身抗體相互結(jié)合引起免疫炎癥反應(yīng),且整合素αvβ6及其IgG型抗自身抗體與UC疾病活動(dòng)度均相關(guān),提示整合素αvβ6及其IgG型抗自身抗體作為評(píng)估UC疾病活動(dòng)度的生物學(xué)標(biāo)志物具有高度敏感性和特異性[28-29]。此外,有研究表明,抗整合素αvβ6自身抗體在UC患者確診前10年就可以被檢測(cè)到,且其表達(dá)水平與UC的不良結(jié)局密切相關(guān)[30]。上述研究表明整合素αvβ6及抗整合素αvβ6自身抗體作為UC疾病活動(dòng)度的評(píng)估指標(biāo)具有高度特異性,有望成為評(píng)估UC疾病活動(dòng)度的新型生物學(xué)標(biāo)志物,并且可作為UC疾病發(fā)展預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物,臨床應(yīng)用價(jià)值較大。但目前相關(guān)研究樣本量較少,未來(lái)還需開(kāi)展更大樣本量、更深入的研究。

4.3 miRNA miRNA是一類含有20～22個(gè)核苷酸的非編碼RNA,其可通過(guò)調(diào)節(jié)mRNA轉(zhuǎn)錄來(lái)調(diào)控基因表達(dá),在UC等自身免疫性疾病的發(fā)病過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn),活動(dòng)期UC患者糞便中miR-223和miR-1246的表達(dá)水平較緩解期顯著上升[31,32],表明miRNA可作為UC疾病活動(dòng)度評(píng)估的潛在指標(biāo)。Hu等[33]通過(guò)生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn),miR-335-5p、miR-204-5p及miR-93-5p等7種miRNA可能在UC的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要調(diào)控作用,可作為評(píng)估UC疾病活動(dòng)度的候選生物學(xué)標(biāo)志物。目前,關(guān)于miRNA在UC發(fā)病過(guò)程中的具體作用機(jī)制尚不十分明確,其可能發(fā)揮調(diào)節(jié)腸道屏障穩(wěn)態(tài)、炎癥反應(yīng)和腸上皮自噬信號(hào)通路等重要作用[34]。綜上,miRNA作為評(píng)估UC疾病活動(dòng)度的生物學(xué)指標(biāo)具有較大潛力,但miRNA家族數(shù)量龐大、作用機(jī)制復(fù)雜,還需大量研究去挖掘出特異性強(qiáng)的miRNA指標(biāo)及其具體作用機(jī)制。

4.4 腸道菌群 腸道菌群中的大多數(shù)菌群分屬于厚壁桿菌、變形桿菌、擬桿菌和放線桿菌4個(gè)門類,其中健康成年人以厚壁桿菌和擬桿菌為主。通過(guò)對(duì)腸道菌群及其功能的多組學(xué)數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明,腸道菌群在炎癥性腸病的發(fā)病過(guò)程中起著重要作用,與UC的發(fā)病機(jī)制關(guān)系密切[35-36]。He等[37]發(fā)現(xiàn),活動(dòng)期UC患者常常表現(xiàn)出腸道菌群多樣性減弱和某種特定菌群的改變,如活動(dòng)期UC的變形桿菌數(shù)量顯著高于緩解期,而羅氏菌屬、毛螺旋菌、布魯氏菌和糞便桿菌數(shù)量則低于緩解期,提示腸道菌群變化與UC疾病活動(dòng)度密切相關(guān)。因此,檢測(cè)腸道菌群的多樣性及特定菌群數(shù)量變化,對(duì)UC疾病活動(dòng)度的臨床評(píng)估、個(gè)體化治療方案的制訂均有較好的指導(dǎo)意義,是一個(gè)很有潛力的研究領(lǐng)域,但UC患者腸道菌群的作用機(jī)制仍未明確,且目前研究大多只關(guān)注細(xì)菌,尚未探索其他微生物,故將其真正應(yīng)用于臨床還需更多更深入的研究。

4.5 蛋白質(zhì)組學(xué) 蛋白質(zhì)組學(xué)檢測(cè)技術(shù)是應(yīng)用結(jié)合生物標(biāo)志物的特定抗體快速準(zhǔn)確地分析蛋白質(zhì)組的標(biāo)志物,通過(guò)檢測(cè)人體內(nèi)蛋白質(zhì)含量,推斷機(jī)體組織器官發(fā)生變化的一種檢測(cè)方法。利用蛋白質(zhì)組學(xué)檢測(cè)技術(shù)探索高敏感度和特異度的生物學(xué)標(biāo)志物,為炎癥性腸病的精準(zhǔn)診斷和評(píng)估提供了巨大的幫助。一項(xiàng)多中心研究通過(guò)無(wú)標(biāo)記定量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)分析發(fā)現(xiàn),與健康者相比,UC患者的尿液、血清分別存在110種、45種差異表達(dá)的蛋白質(zhì),這些蛋白均有可能作為評(píng)估UC疾病活動(dòng)度的潛在生物學(xué)標(biāo)志物[38]。另有研究采用蛋白質(zhì)組學(xué)檢測(cè)技術(shù)發(fā)現(xiàn),白細(xì)胞介素6、抑瘤素M、γ干擾素、白細(xì)胞介素17A等細(xì)胞因子在評(píng)估UC疾病活動(dòng)度中發(fā)揮重要作用[39]。上述研究表明通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)UC患者體內(nèi)差異表達(dá)的蛋白質(zhì)可作為評(píng)估UC疾病活動(dòng)度的新型手段,但其特異性還需更深入的研究。

5 小結(jié)及展望

綜上,內(nèi)鏡檢查仍是目前評(píng)估UC疾病活動(dòng)度的首選手段,但患者需要承受較大的痛苦,且檢查費(fèi)用高、可重復(fù)性差;炎癥指標(biāo)、影像學(xué)檢查等評(píng)估指標(biāo)或方法具有非侵入性、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn),能夠在短期內(nèi)及時(shí)評(píng)估UC疾病活動(dòng)度,在臨床實(shí)踐中具有一定的應(yīng)用價(jià)值,但存在特異性差、靈敏度低等缺點(diǎn)。新興的生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)具有取材方便、經(jīng)濟(jì)、非侵入性等優(yōu)勢(shì),對(duì)于評(píng)估UC疾病活動(dòng)度具有巨大的應(yīng)用潛力,有望替代內(nèi)鏡檢查成為評(píng)估UC疾病活動(dòng)度的新型手段,以進(jìn)一步指導(dǎo)UC的臨床診斷、療效判斷、預(yù)后預(yù)測(cè)等,但目前存在相關(guān)檢測(cè)方式尚不統(tǒng)一、具體作用不明確等問(wèn)題,未來(lái)還需要更多、更深入的研究加以探討。