吳承高 劉強 熊偉 樂愛平 劉威△

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院1.輸血醫(yī)學(xué)科；2.江西省輸血醫(yī)學(xué)重點實驗室，江西 南昌 330006)

近年來，創(chuàng)傷已成為除心血管疾病和腫瘤外的造成全球患者死亡的第三大原因，其中顱腦創(chuàng)傷(traumatic brain injury， TBI)是造成創(chuàng)傷患者中青壯年死亡和殘疾的主要原因[1]。 TBI 是患者腦內(nèi)組織以及頭皮顱骨遭受外部壓力造成的損傷，雖然顱腦損傷的臨床診治及相關(guān)基礎(chǔ)研究均取得了許多進(jìn)展，但其仍嚴(yán)重影響我國居民生命安全[2]。 TBI 患者多合并出血，持續(xù)出血可導(dǎo)致患者重度貧血、凝血功能障礙，甚至失血性休克，影響患者救治與預(yù)后轉(zhuǎn)歸。 輸血是臨床上糾正患者嚴(yán)重貧血和凝血功能障礙的重要手段，科學(xué)有效地輸注血液成分有助于改善腦組織氧供、糾正凝血功能障礙，為患者救治和避免繼發(fā)性腦損傷提供支持，改善患者的預(yù)后[3-5]。

目前，已有諸多研究采用機器學(xué)習(xí)算法進(jìn)行患者臨床輸血預(yù)測，具有良好的預(yù)測效果[6-7]，但由于TBI 患者的個體化和病情差異，針對重度TBI 患者的臨床輸血預(yù)測研究仍較少，因此，精準(zhǔn)評估重度TBI 患者輸血指征與臨床癥狀，選擇最佳的輸血策略，為重度TBI 患者的臨床治療及預(yù)后改善提供最可靠、獲益最大的保障，具有重要的臨床價值。 我們擬對本院收治的重度顱腦創(chuàng)傷患者輸血病例資料進(jìn)行回顧性分析，挖掘出重度TBI 患者臨床輸血的獨立危險因素并構(gòu)建其臨床輸血預(yù)測模型，以指導(dǎo)重度TBI 患者輸血決策。

1 材料與方法

1.1 患者納入與篩選 回顧性收集本院2015 年1 月1 日至2021 年6 月30 日收治的重度顱腦創(chuàng)傷患者756 名，納入標(biāo)準(zhǔn):1)診斷為顱腦創(chuàng)傷；2)格拉斯哥昏迷評分(GCS)≤8 分。排除標(biāo)準(zhǔn):1)年齡＜18 歲；2)孕產(chǎn)婦；3)病例資料缺失＞70%；4)超過24 h 入院或轉(zhuǎn)入院患者。 病例篩選流程見圖1。 本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會批準(zhǔn)[(2018)醫(yī)研倫審第(51)號)]。

圖1 病例篩選流程圖

1.2 患者病例資料 包括患者入院時年齡、性別、受傷原因、GCS、體溫、心率(HR)、收縮壓(SP)、舒張壓(DP)、休克指數(shù)(SI)、呼吸頻率(RR)、臨床診斷、治療方式、血液輸注量、血型、紅細(xì)胞計數(shù)(RBC)、血紅蛋白濃度(Hb)、紅細(xì)胞比積(Hct)、血小板計數(shù)(Plt)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、鉀(K)、鈉(Na)、氯(Cl)、鈣(Ca)等。

1.3 臨床預(yù)后轉(zhuǎn)歸評價指標(biāo) 包括院內(nèi)死亡、并發(fā)癥、呼吸機使用、是否入住ICU、90 d 內(nèi)再次住院、住院時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用R 語言(V 4.2.2)統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s或中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，比較用t檢驗或Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)構(gòu)成比(%)或率(%)表示，比較采用χ2 檢驗，理論頻數(shù)＜5 時改用Fisher 確切概率法。 缺失數(shù)據(jù)采用隨機森林回歸插補進(jìn)行填充，將數(shù)據(jù)集以7 ∶3的比例分為訓(xùn)練集和測試集，分別用于模型構(gòu)建和模型驗證。 患者輸血相關(guān)危險因素采用Logistic 回歸算法的逐步回歸法進(jìn)行篩選，并利用列線圖進(jìn)行模型構(gòu)建，使用受試者工作特征(ROC)曲線分析模型預(yù)測價值并進(jìn)行模型校準(zhǔn)曲線和決策曲線分析。 以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料比較 本研究共納入756 名重度顱腦創(chuàng)傷患者，根據(jù)是否輸血分為輸血組(n＝354)和未輸血組(n＝402)。 與未輸血組相比，2 組患者性別、年齡、體溫、受傷原因、ABO 血型、Rh 血型、Na 和K 間差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，HR、SP、DP、SI、RR、GCS、臨床診斷、治療方式、顱骨骨折、其他部位骨折、失血性休克、Cl、Ca、RBC、Plt、Hb、Hct、PT、APTT、INR 指標(biāo)間均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，表1)。

表1 重度顱腦損傷患者臨床基本資料比較(n ＝756)(M/P25， P75， %)

2.2 患者預(yù)后指標(biāo)比較 輸血組住院時間、并發(fā)癥發(fā)生率、呼吸機使用率、入住ICU 率、90 d 再入院率均顯著高于未輸血組(P＜0.05)；2 組患者院內(nèi)死亡率間無顯著差異(P＞0.05)，見表2。

表2 重度顱腦損傷患者臨床預(yù)后資料比較(n＝756)(M/P25， P75， %)

2.3 重度顱腦創(chuàng)傷患者輸血影響因素分析與模型構(gòu)建 采用Logistic 回歸算法對輸血與未輸血患者間具有差異的臨床輸血影響因素進(jìn)行多因素分析，多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示:手術(shù)治療、顱骨骨折、失血性休克、Plt 降低、Hct 降低、INR 升高是患者輸血的獨立危險因素，見表3。 利用列線圖對重度顱腦創(chuàng)傷患者院內(nèi)輸血的危險因素進(jìn)行模型構(gòu)建，見圖2。

表3 重度顱腦創(chuàng)傷患者輸血多因素Logistic 回歸分析

圖2 預(yù)測重度顱腦損傷患者輸血列線圖

2.4 模型應(yīng)用性能評價 采用ROC 曲線分析預(yù)測模型性能，結(jié)果顯示預(yù)測模型訓(xùn)練集和測試集ROC 曲線下面積(AUC)分別為0.819(95% CI:0.784 ～0.854)和0.866(95%CI:0.818～0.910)，見表4、圖3。

表4 不同指標(biāo)預(yù)測重度顱腦損傷患者輸血的ROC 曲線下面積

圖3 列線圖模型的ROC 曲線

校準(zhǔn)曲線重復(fù)抽樣1 000 次結(jié)果亦顯示:2 組中預(yù)測曲線與實際曲線重合度高，表明預(yù)測模型具有良好的預(yù)測性能，決策曲線顯示該風(fēng)險模型的凈獲益在訓(xùn)練集和測試集中均顯著高于“全部輸血”和“不輸血”曲線，提示該模型具有臨床實用性，能為臨床輸血決策提供幫助，見圖4。

圖4 列線圖模型的預(yù)測驗證校準(zhǔn)曲線和決策曲線

3 討論

重度顱腦創(chuàng)傷因顱腦骨折、腦組織挫裂傷、血腫形成等引起急性顱內(nèi)壓升高，腦組織供血豐富、止血較困難，多數(shù)需要緊急手術(shù)和輸血以避免繼發(fā)性腦損傷，導(dǎo)致?lián)p傷嚴(yán)重患者輸血需求明顯增高。 科學(xué)安全有效輸血對改善患者預(yù)后，避免不必要輸血，節(jié)約血液資源具有重要意義。 在本研究中，我們回顧性分析了重度顱腦創(chuàng)傷輸血與未輸血患者病例資料，2 組患者入院時生命體征、實驗室檢測及臨床預(yù)后間均存在明顯差異，而且顱骨骨折、其他骨折、失血性休克比例更高，GCS 評分更低(P＜0.05)，說明了輸血組患者損傷程度明顯高于未輸血組。 雖然，輸血組與未輸血組患者院內(nèi)死亡率間無明顯差異，但輸血組患者住院時間、并發(fā)癥、機械通氣、入住ICU、90 d 再入院高于未輸血組(P＜0.05)，尤其是感染并發(fā)癥，這可能與紅細(xì)胞輸注相關(guān)免疫調(diào)節(jié)存在一定聯(lián)系，現(xiàn)有諸多研究[8-10]也顯示紅細(xì)胞輸注與免疫抑制相關(guān)，增加感染風(fēng)險，影響患者預(yù)后。

我們通過對20 個單因素進(jìn)行多因素邏輯回歸篩選，篩選出治療方式、顱骨骨折、失血性休克、Plt、Hct、INR 共6 個獨立危險因素，其中失血性休克、Hct 和INR 提示紅細(xì)胞丟失和凝血功能異常是患者輸血重要影響因素。 亦有指南和研究[11-12]將Hct 和INR 作為創(chuàng)傷患者輸血指導(dǎo)及預(yù)測模型的重要指標(biāo)，具有良好的指導(dǎo)和預(yù)測效果。 諸多研究顯示25%～40%創(chuàng)傷患者入院時就存在凝血功能障礙，且凝血功能障礙與患者輸血量增加明顯相關(guān)[13-14]。 Vasudeva 等[15]研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷相關(guān)凝血功能障礙(INR＞1.5)與低鈣血癥明顯相關(guān)，低鈣血癥創(chuàng)傷患者死亡率明顯高于正常血鈣患者，且大量血液輸注可能會進(jìn)一步加重患者低鈣血癥發(fā)生[16]，均提示早期糾正凝血功能障礙和低鈣血癥對減少患者輸血和改善預(yù)后有重要價值。

在本研究中，我們在訓(xùn)練集上對建立了列線圖預(yù)測模型，并通過測試集進(jìn)行了評價，結(jié)果顯示模型在訓(xùn)練集和測試集上ROC 曲線下面積分別是0.819 和0.866，校準(zhǔn)曲線也顯示該列線圖輸血預(yù)測模型具有良好的預(yù)測效果。 但本研究仍存在一些局限性:1)本研究為單中心回顧性研究，訓(xùn)練集與測試集數(shù)據(jù)來自本中心，未使用其他醫(yī)院數(shù)據(jù)驗證，后續(xù)需進(jìn)行多中心研究對結(jié)果進(jìn)行驗證與優(yōu)化，提升模型性能與應(yīng)用范圍；2)其次是本研究僅納入PT、APTT、INR，未納入Fbg 及其裂解產(chǎn)物，未能全面分析創(chuàng)傷性凝血病(trauma-induced coagulopathy， TIC)對患者輸血的影響；3)最后未納入腹部創(chuàng)傷及創(chuàng)傷嚴(yán)重度評分等合并傷分析，后續(xù)應(yīng)加大樣本量予以完善。

綜上所述，治療方式、顱骨骨折、失血性休克、Plt、Hct、INR 是重度顱腦損傷成年患者院內(nèi)輸血的6 個獨立危險因素，構(gòu)建的重度顱腦創(chuàng)傷患者輸血預(yù)測模型，能較好的預(yù)測患者輸血需求，具有較高的應(yīng)用價值。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。