陳絲雨, 蔣藝佳, 楊騰昆, 夏兆飛

(中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院, 北京 海淀 100193)

慢性腎病(Chronic kidney disease,CKD)是老齡犬常見的內(nèi)科疾病之一,通常定義為單側(cè)或雙側(cè)腎臟出現(xiàn)結(jié)構(gòu)或功能異常,且持續(xù)存在3個月或更長時間[1]。在大多數(shù)情況下,CKD是不可逆的和進展性的,因此識別和管理與CKD進展相關(guān)的臨床風(fēng)險因素,對于延緩CKD患犬發(fā)展為終末期腎病具有重要意義。已有文獻報道顯示,高磷血癥、低鈣血癥、低蛋白血癥,鈣磷乘積升高,體況評分降低等風(fēng)險因素均與存在氮質(zhì)血癥的CKD患犬全因死亡相關(guān)[2]。本試驗對156例CKD患犬進行生存分析,探討北京地區(qū)CKD患犬死亡相關(guān)風(fēng)險因素,以期對CKD的臨床診治提供更多的科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 收集2019年1月—2021年7月,在中國農(nóng)業(yè)大學(xué)教學(xué)動物醫(yī)院確診為CKD的患犬的臨床資料。

1.2 診斷標準 符合以下3個條件確診為CKD:(1)在水合良好的情況下,3個月內(nèi)至少出現(xiàn)2次血肌酐升高(≥1.4 mg/dL);(2)尿濃縮能力下降 (尿比重<1.025);(3)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腎臟出現(xiàn)相關(guān)慢性病變,如腎臟萎縮、形狀不規(guī)則,實質(zhì)回聲增強、皮質(zhì)髓質(zhì)分界不清等。排除存在導(dǎo)致急性死亡合并疾病的患犬。根據(jù)國際腎病研究學(xué)會(International Renal Interest Society,IRIS)犬CKD 分期指南[3]對納入病例進行分期,根據(jù)血肌酐濃度,分為CKD 2期 (肌酐介于1.4～2.8 mg/dL)、CKD 3期(肌酐介于2.9～5.0 mg/dL)和CKD 4期(肌酐>5.0 mg/dL)。

1.3 研究方法 本試驗采用回顧性研究方法,通過對病例進行長期隨訪,對不同分期的CKD患犬生存率進行分析,并對與生存分析相關(guān)的風(fēng)險因素進行Cox風(fēng)險回歸模型分析。

1.4 觀察指標 隨訪資料至少有每3～6個月監(jiān)測1次的數(shù)據(jù),統(tǒng)計CKD患犬的發(fā)病時間、臨床病理學(xué)變化和死亡時間等信息。所有患犬定期進行電話回訪,直到2021年7月達到研究終點(全因死亡)或研究結(jié)束。

1.5 統(tǒng)計分析 使用Shapiro Wilk檢驗對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗,并以“平均值±標準差”或中位數(shù)和極差表示。生存期被定義為從確診到死亡或安樂死的時間,研究結(jié)束時活著的患犬作為刪失數(shù)據(jù)處理。采用Kaplan-Meier生存曲線法分析并繪制生存曲線,Cox比例風(fēng)險回歸分析評估風(fēng)險比(Hazard ratio,HR),將單因素Cox回歸分析中P<0.1的因素納入多因素Cox回歸分析。所有統(tǒng)計分析和繪圖均使用R軟件(R Foundation for statistical Computing,Vienna,Austria)進行,P<0.05視為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本試驗共納入156例CKD患犬,發(fā)病年齡為0.5～20歲,中位年齡為12歲;雌性59例(絕育28例)、雄性97例(去勢22例);以小型犬為主,共93例,占比59.6%,中型犬29例,大型犬34例;根據(jù)IRIS犬CKD分期指南進行分期,其中CKD 2期62例,CKD 3期42例,CKD 4期52例。隨訪結(jié)果:128例患犬死亡,28例存活。

2.2 單因素Cox回歸分析 將14項臨床病理學(xué)參數(shù)進行Cox單因素分析,參考臨界點根據(jù)IRIS CKD分期指南和中國農(nóng)業(yè)大學(xué)教學(xué)動物醫(yī)院獸醫(yī)參考實驗室(紅細胞壓積、白細胞總數(shù)、白蛋白、尿素氮、總鈣、血磷和血液酸堿度)標準確定。結(jié)果顯示,CKD分期、尿素氮濃度、血磷濃度、鈣磷乘積、白蛋白水平、紅細胞壓積、白細胞總數(shù)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、血液酸堿度和收縮壓與預(yù)后顯著相關(guān)(P<0.05),而患病動物年齡、性別、體型和總鈣濃度與預(yù)后無關(guān)(P>0.05),見表1。

表1 CKD患犬死亡風(fēng)險單因素Cox回歸分析

2.3 多因素Cox回歸分析 將單因素Cox回歸分析中與預(yù)后顯著相關(guān)的指標納入多因素Cox回歸分析。結(jié)果顯示,與CKD 2期相比,CKD 3期和4期HR分別為2.46(95% CI:1.27～4.78,P=0.008)和4.38(95% CI:2.15～8.96,P<0.001)。鈣磷乘積升高(P=0.022)、CRP升高(P=0.008)和血液pH降低(P=0.003),患犬死亡風(fēng)險顯著增加。而尿素氮升高(P=0.941)、血磷升高(P=0.518)、白細胞總數(shù)升高(P=0.206)、紅細胞壓積降低(P=0.44)和白蛋白降低(P=0.474)沒有顯著的風(fēng)險比,見表2。

表2 CKD患犬死亡風(fēng)險多因素Cox回歸分析

2.4 Kaplan-Meier生存曲線分析 CKD患犬的總中位生存期為190(43,1 430) d,其中CKD 2期、3期和4期的中位生存期分別為640 d(95% CI:431.4～848.6)、114 d(95% CI:7.1～220.9)和21 d(95% CI:10.4～31.6)。隨著CKD不斷進展,患犬的生存率極顯著降低(P<0.000 1),見圖1。

圖1 CKD不同分期患犬的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

慢性腎病是犬最常見的腎臟疾病,總體患病率因病例群體來源和病例納入標準的不同而存在較大差異,分別是0.05%、0.9%、0.5%～1.5%和3.74%[4]。CKD的臨床過程往往是進行性且不可逆的,最終會出現(xiàn)氮質(zhì)血癥和尿毒癥[1]。本試驗納入的協(xié)變量都是CKD患犬常見的臨床并發(fā)癥,識別和管理這些危險因素,有助于預(yù)防或減緩 CKD 的發(fā)展,為臨床選擇更合理的治療措施提供科學(xué)依據(jù),對改善患犬生存質(zhì)量、提高生存率具有重要意義。IRIS發(fā)布了犬貓CKD分期指南,認為腎病分期與患病動物生存期密切相關(guān)[5]。本試驗也有類似發(fā)現(xiàn),隨著血肌酐濃度逐漸上升,CKD分期逐漸增加,CKD患犬的累積生存率顯著降低。

本試驗單因素Cox比例風(fēng)險回歸模型結(jié)果顯示,CKD患犬發(fā)病年齡、性別、體型和總鈣濃度對CKD預(yù)后沒有顯著影響;而CKD分期(3期和4期)、低白蛋白血癥、高磷血癥和高鈣磷乘積與CKD犬全因死亡的危險因素相關(guān),與既往研究結(jié)果類似[2,6]。

但多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型結(jié)果顯示,僅CKD分期(3期和4期)、高鈣磷乘積、酸血癥和高CRP是CKD預(yù)后不良的獨立影響因子。早期慢性腎病很少出現(xiàn)鈣、磷的紊亂,隨著CKD患犬功能性腎單位數(shù)量減少,腎小球濾過率降低,排泄尿液中磷酸根離子的能力降低,出現(xiàn)磷酸鹽潴留。而血液中循環(huán)磷酸鹽的增加與離子鈣形成復(fù)合物,導(dǎo)致離子鈣濃度降低。當(dāng)鈣磷乘積超過70 mg2/dL2時,患病動物更有可能發(fā)生軟組織礦化,所以控制高磷血癥、降低鈣磷乘積可在一定程度上延緩CKD患犬進展至終末期腎病。

代謝性酸中毒是CKD患犬常見的并發(fā)癥,但目前僅有較少報道評估CKD患犬的酸堿狀態(tài)對預(yù)后的影響。Elliott等[7]曾發(fā)表過HCO3-的降低可能與CKD患貓的死亡有關(guān),而Kuwahara等[8]的研究未發(fā)現(xiàn)CKD患貓存活組和死亡組之間的HCO3-存在顯著差異,這可能是因為樣本數(shù)量不足。本試驗發(fā)現(xiàn),正常的血液酸堿度是CKD患犬疾病進展的保護因素,而代謝性酸中毒則會增加CKD患犬的死亡風(fēng)險。因此,在CKD患犬的臨床醫(yī)療管理中,注重對血氣的監(jiān)測和管理也是有益的。

血清CRP濃度在許多感染和炎癥狀態(tài)中顯著升高,可以為臨床獸醫(yī)提供重要的診斷信息。然而,慢性微炎癥狀態(tài)在犬腎臟疾病發(fā)病機制中的作用尚不清楚。Raila等[9]的研究顯示,急性期炎癥反應(yīng)與CKD患犬腎功能有關(guān),表現(xiàn)為血清CRP與血清肌酐升高顯著相關(guān)。Javard等[10]在CKD患貓上也有類似發(fā)現(xiàn)。本試驗首次發(fā)現(xiàn)高血清CRP濃度(>20 mg/L)是CKD患犬預(yù)后不良的獨立預(yù)測指標,這一發(fā)現(xiàn)值得在CKD患犬上進一步研究,以確定CRP在這種情況下的預(yù)測價值。

綜上所述,本試驗發(fā)現(xiàn),CKD患犬發(fā)病時處于CKD 3期或者4期,伴有高鈣磷乘積,高CRP水平和代謝性酸中毒是CKD預(yù)后不良的獨立影響因素,但低白蛋白血癥、貧血、高磷血癥和高血壓在預(yù)后不良中也起到重要作用,對于這部分患犬,應(yīng)加強相應(yīng)的監(jiān)測,早期給予積極的治療。