鐵死亡機制在食管癌預后中的作用研究進展

王自有 王 銳 趙耀偉 楊 婧

1 黑龍江中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院 黑龍江哈爾濱 150040; 2 黑龍江中醫(yī)藥大學藥學院 黑龍江哈爾濱 150040

食管癌(ESCA)是一種常見的惡性消化系統(tǒng)腫瘤類型,全世界發(fā)病率排名第八,死亡率排名第六[1]。ESCA的組織病理學亞型有兩種,食管腺癌(EAC)和食管鱗狀細胞癌(ESCC)。這兩種亞型在病因、發(fā)病率和臨床特征上都存在差異[2]。在國內,90%的ESCA患者患的是鱗狀細胞癌,晚期ESCC的5年總生存期(OS)仍然低于20%[3-4]。更不幸的是,因為鱗狀細胞癌早期癥狀不明顯,大多數(shù)患者初次檢查出來時都是本病晚期[5]。并且食管癌的病因較為復雜多樣,一般認為其與煙酒,熱飲熱食等不良生活習慣有關,EAC還與胃食管反流病(GERD)、Barret食管(BE)和藥物使用有關[6]。此外,食管癌還受遺傳因素影響。而近年來,國內外研究表明,鐵死亡作為一種新的細胞死亡形式,其獨特的鐵依賴性活性氧富集,對腫瘤的起始、發(fā)展、轉移、治療耐藥性及腫瘤免疫均有影響[7-9]。因此,鐵死亡與食管癌的聯(lián)系具有一定意義。

1 鐵死亡相關機制

圖1 單組和多組ITSA模型[18]

1.1 鐵死亡相關介導物SLC7A11與食管癌

1.2 鐵死亡相關酶與食管癌

5-氨基乙?；撬?5-ALA)由于其腫瘤特異性代謝途徑的特性,是一種廣泛用于癌癥治療的天然氨基酸。GPX4可將細胞脂質過氧化物(L-OOH) 還原為相應的醇 (L-OH),也就是說抑制 GPX4 活性會導致細胞膜脂質過氧化物的積累[7-17](見圖1)。血紅素加氧酶-1(HMOX-1)是已知的Nrf2轉錄靶標,而Nrf2通過增加谷胱甘肽合成酶(GSS)等基因的表達來調節(jié)GSH的合成,且也能促進SLC7A11的表達[18-19]。而Shishido等[20]研究表明,5-ALA可通過GPX4和HMOX1誘導鐵死亡,并對ESCC具有抗腫瘤作用。

1.3 鐵死亡相關基因與食管癌

Song等[21]研究基于癌癥基因組圖譜(TCGA)和基因表達綜合基因組(GEO),全面評價鐵死亡相關基因(FRG)表達譜與ESCC患者預后之間的關系,結果提示SLC38A1可能促進ESCC的腫瘤發(fā)生。Zhu等[22]研究鐵死亡顯著不同基因(SDG)的生物信息學功能,實驗結果表明,與正常食管黏膜組織相比,EAC組織中花生四烯酸5脂氧合酶(ALOX5)、NADPH氧化酶NOX1表達上調,金屬硫蛋白1G(MT1G)表達下調。此外,陳云霞[23]通過敲降多種ESCC細胞的轉錄因子TFAP2A并以鐵死亡誘導劑RSL3構建了相關食管癌細胞鐵死亡模型,結果表明ASPM、TOP2A、CENPF三種基因通過調節(jié)GPX4成為食管癌細胞鐵死亡調節(jié)基因,且TFAP2A能促進ESCC細胞增殖。

2 基于鐵死亡的食管癌治療策略

2.1 基于鐵死亡的食管癌治療潛在中藥有效成分

中藥有效成分一般是具有一定活性的單體化合物,可以用分子式和結構式表示,并一般起主要藥效,近年來其與食管癌的相關研究眾多[24]。張俊紅[25]通過對冬凌草中的抗癌活性成分冬凌草甲素的研究發(fā)現(xiàn),冬凌草甲素可通過降低γ-谷氨酰循環(huán)中相關酶γ-谷氨酰轉移酶1(GGT1)的活性使GPX4相關細胞氧化還原失衡從而誘導食管癌細胞發(fā)生鐵死亡。張雪蓮等[26]研究發(fā)現(xiàn)雄黃同樣可通過降低GPX4活性誘導食管癌細胞發(fā)生鐵死亡進而抑制其增殖。

Efferth T[27]研究發(fā)現(xiàn),青蒿素衍生物雙氫青蒿素(DHA)可降低一種DNA引物酶M2(PRIM2)的表達,而此引物酶的缺失可使SLC7A11表達下調,從而誘發(fā)腫瘤細胞鐵死亡。因此,通過中藥化學成分雙氫青蒿素誘導鐵死亡可能成為治療食管癌的一種新方法。

此外,研究發(fā)現(xiàn)中藥化學成分黃芩素、葛根素、蓽茇酰胺、苯乙基異硫氰酸鹽等均可能通過調節(jié)細胞鐵死亡發(fā)生從而發(fā)揮抗腫瘤作用[28-31]。中藥化學成分繁雜,其與食管癌干預的有效性及與鐵死亡機制的相關性仍需不斷探索和深入研究。

2.2 基于鐵死亡的食管癌相關西醫(yī)傳統(tǒng)治療進展

化療是食管癌的治療方法之一,而提高某些已耐藥的腫瘤細胞的ROS水平可以使其對部分化療藥物敏感度增加[32-33]。順鉑、多西紫杉醇和氟尿嘧啶(5-Fu)是在食管癌治療中經(jīng)常出現(xiàn)的化療藥物[34-35]。Gao等[36]研究表明氧化鐵納米載體介導的順鉑和青蒿素聯(lián)合療法可通過增加ROS的產生來對抗腫瘤耐藥性。而張鑫等[37]也構建新型微納米口服系統(tǒng)搭載5-Fu實現(xiàn)小鼠結腸癌增強型化療。

與化療相同,放射治療(RT)也是有效的食管癌治療手段之一。早期食管癌的內鏡切除術(ER)是早期食管癌的侵入性較小的治療方法,而最近的一項II期試驗顯示,ER 和放化療聯(lián)合治療(CRT)可作為有效的ESCC食道保存治[38]。食管切除術和確定性 CRT 對于臨床I期 ESCC患者在長期結局方面同樣有效[39]。因此,針對放療增敏的研究具有臨床指導意義。而納米生物技術在其中扮演者重要角色。Jiang等[40]在 Fe2O3納米顆粒(NPs)表面合成了一種由單寧酸 (TA)和 Pt2+ (TA-Pt) 復合膜組成的新型鉑前藥,它不但具有優(yōu)異的穩(wěn)定性和生物相容性,可用于增強 CRT,而且在該系統(tǒng)中,TA-Pt復合物可以響應腫瘤酸性微環(huán)境,破壞腫瘤細胞的DNA。此外,其內部鐵核不僅提高了后續(xù)RT的效果,而且破壞了細胞內的鐵平衡,誘導細胞內鐵死亡。除了納米顆粒系統(tǒng)外,大量研究也表明通過影響腫瘤鐵死亡整體機制,包括相關基因和使用抑制劑和誘導劑都可達到增強或抑制放療療效的作用[41-43]。

除放化療外,對靶向療法和免疫療法的研究也層出不窮。Sun等[44]研究發(fā)現(xiàn)抑制參與鐵死亡的調控相關的p62-Keap1-Nrf2通路可誘導細胞鐵死亡并促進靶向治療增敏。因此,食管癌靶向增敏的新靶標也可能與鐵死亡相關基因存在聯(lián)系。免疫療法是目前抗腫瘤有前景的治療手段之一,Chen等[45]研究認為對于晚期胃食管癌的治療,抗PD-1/PD-L1免疫治療的療效優(yōu)于化療或姑息治療。為了促進鐵死亡與免疫調節(jié)在腫瘤治療中的協(xié)同作用,Zhang等[46]研究構建了一種仿生磁小體。結果表明,一旦進入腫瘤,PD-1抗體和TGF-β抑制劑合作創(chuàng)造免疫原性微環(huán)境,從而增加在極化的M1巨噬細胞中H2O2的量,進而促進芬頓反應誘導腫瘤細胞鐵死亡,且暴露的腫瘤抗原反過來又改善了微環(huán)境的免疫原性。這種協(xié)同作用給食管癌的免疫治療提供了參考方向。

2.3 基于鐵死亡具有治療食管癌可能的新型療法

除了與腫瘤經(jīng)典治療相結合外,Zhu等[47]提出了鐵死亡促進的光動力療法(PDT)的概念并用于協(xié)同治療腫瘤。PDT的治療效率可能會受到實體瘤內低氧的影響[47,50]。因此,在腫瘤微環(huán)境中補充氧氣被認為是可能促進PDT的有效策略[48,50]。而食管癌細胞鐵死亡可以產生氧氣滿足這一點,這表明其存在和PDT產生協(xié)同作用的可能[48-49]。

隨著微納米藥物遞送技術的發(fā)展,眾多研究者通過構建相關復合物或系統(tǒng)與鐵死亡、PDT、光熱療法(PTT)、化療等腫瘤治療方法相結合,推進腫瘤治療的發(fā)展[48,51-52]。Zhang等[53]甚至構建了鐵死亡、PTT、化療藥物和免疫療法四者相結合的納米復合物FPMF@Cp G ODN,相對于傳統(tǒng)腫瘤消除和防復發(fā)手段,這種方法療效更為顯著。

這些與鐵死亡相結合的多種治療方法結合的構思可以為食管癌治療提供新的臨床視野。

3 總結與展望

對于如食管癌這種前期癥狀不明顯的腫瘤,晚期的治療瓶頸有待打破。而鐵死亡則具有食管癌新的治療靶點的潛力。目前,關于鐵死亡各個通路及其相關介質的研究層出不窮,而與食管癌的鐵死亡相關治療,包括鐵死亡增敏放化療,結合中藥及化學成分進行免疫治療和分子靶向治療提高治療效果,聯(lián)合納米制劑的PTT和PDT療法等均取得進展。但應該注意的是應用鐵死亡關鍵通路及其相關分子治療食管癌是否具有毒副作用的研究仍未明朗,且鐵死亡相關基因的運用仍有巨大潛力,包括提供更多放化療增敏物和靶向治療的靶向物。目前關于鐵死亡治療食管癌的開發(fā)多集中在GPX4相關通路,對于CoQ10相關、DHODH相關、BH4相關的鐵死亡通路的研究也同樣要進展下去,此外,鐵死亡關鍵酶及其它相關化合物在細胞產生作用的位置即亞細胞定位也應該繼續(xù)挖掘,從而充分開發(fā)鐵死亡相關通路及作用機制,發(fā)揮其治療食管癌的最大利用率。