周知微,費佐英,褚瓊先,張霞,梁濤,姚本海,徐祖才,徐平

缺血性卒中是世界范圍內致殘和致死的主要原因之一[1-2]?？寡“寰奂委熓侨毖宰渲械闹匾委煼椒╗3],其目的是防止血小板活化、粘附及聚集,預防血栓形成,從而實現(xiàn)缺血性腦卒中的預防和治療。目前抗血小板藥物主要包括阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、雙嘧達莫、替格瑞洛及吲哚布芬等[4-13]。

阿司匹林能改善缺血性卒中患者的臨床預后、降低缺血性卒中的再發(fā)風險及減輕再發(fā)缺血性卒中的病情嚴重程度[14-16]。消化道不良反應及消化道出血是阿司匹林的主要副作用,更常見于合并幽門螺桿菌感染的患者[17-18]。若缺血性卒中患者發(fā)生消化道不良事件,阿司匹林對心腦血管事件的預防作用將會被消化道并發(fā)癥所抵消[19]。阿司匹林可減弱粘膜的防御和修復功能,從而導致消化道潰瘍及出血[5]。聯(lián)合使用阿司匹林和質子泵抑制劑可預防并減少與阿司匹林相關的消化道出血的發(fā)生[19]。但有研究表明,同時使用阿司匹林和質子泵抑制劑的缺血性卒中患者,其阿司匹林抵抗的比例較單獨使用阿司匹林的患者高[20]。并且,服用多種藥物治療患者的依從性較服用復合制劑患者差,這也與缺血性卒中患者再發(fā)風險控制欠佳有關[21]。

鋁鎂匹林是每片含阿司匹林81 mg、重質碳酸鎂22 mg和甘羥鋁11 mg的阿司匹林復方制劑,甘羥鋁和重質碳酸鎂為制酸劑,可減輕阿司匹林的胃腸道副作用[22]。關于鋁鎂匹林抑制血小板聚集的Ⅱ期臨床試驗研究表明,鋁鎂匹林與普通型阿司匹林對缺血性卒中患者血小板聚集功能的作用無明顯差別,但鋁鎂匹林比普通型阿司匹林引起的出血性事件少[23]。既往研究表明,冠心病患者使用鋁鎂匹林與阿司匹林腸溶片的抗血小板聚集治療效果比較差異無統(tǒng)計學意義,二者都能降低血小板聚集率,且鋁鎂匹林組與藥物相關的消化系統(tǒng)不良事件發(fā)生率低于阿司匹林組[24-25]。目前,鋁鎂匹林在我國臨床實踐中被廣泛用于缺血性卒中的治療,但尚缺乏治療缺血性卒中的有效性和安全性研究。本研究的目的是探討鋁鎂匹林治療輕型缺血性卒中的有效性及安全性,為臨床使用鋁鎂匹林治療缺血性卒中提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月至2022年1月在遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院住院治療的輕型缺血性卒中患者共522例。缺血性卒中的診斷依據(jù)中國急性缺血性腦卒中診治指南中的診斷標準[26]:(1)急性起病;(2)局灶神經(jīng)功能缺損,少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損;(3)癥狀或體征持續(xù)時間不限(當影像學顯示有責任缺血性病灶時),或持續(xù)24 h以上(當缺乏影像學責任病灶時);(4)排除非血管性病因;(5)腦部CT和(或)MRI排除腦出血。

納入標準:(1)患者年齡>18 歲;(2)患者發(fā)病至入院時間≤1個月;(3)使用鋁鎂匹林片(1片/d)或小劑量(100 mg/d)阿司匹林腸溶片進行抗血小板聚集治療。

排除標準:(1)短暫性腦缺血發(fā)作;(2)出血性卒中;(3)大面積腦梗死;(4)合并結締組織病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡及類風濕性關節(jié)炎;(5)合并心房顫動;(6)合并消化道出血;(7)合并惡性腫瘤。

共納入522例輕型缺血性卒中患者,包括鋁鎂匹林組[使用鋁鎂匹林片(1片/d)治療]174例及阿司匹林組[使用阿司匹林腸溶片(100 mg/d)治療]348例。

由于鋁鎂匹林組患者的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale, NIHSS)評分多為0～5分,為避免急性腦卒中的病情嚴重程度影響研究結果,阿司匹林組也納入NIHSS評分≤5分使用阿司匹林腸溶片進行抗血小板聚集治療的缺血性卒中患者。NIHSS評分≤5分為輕型缺血性腦卒中[27]。按照鋁鎂匹林組人數(shù)︰阿司匹林組人數(shù)=1︰2的比例納入研究對象。

1.2 資料收集

收集兩組患者的性別、年齡、NIHSS評分、發(fā)病至入院時間、入院時血壓(收縮壓、舒張壓)、缺血性卒中的危險因素(吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦血管狹窄、高同型半胱氨酸血癥及既往卒中史)、并發(fā)癥(肺部感染)、實驗室檢查結果(血糖、尿酸、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇水平)、出院后隨訪時的改良Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)評分、再發(fā)缺血性卒中、新發(fā)心血管疾病、出血事件及死亡人數(shù)等資料。

對兩組缺血性卒中患者出院后1個月、3個月及1年隨訪時的mRS評分、再發(fā)缺血性卒中、新發(fā)心血管疾病、出血事件及死亡人數(shù)等進行分析。mRS評分≤1分為預后良好。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 22.0進行統(tǒng)計學分析,計量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗顯示呈非正態(tài)分布,采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(P25,P75)]表示,應用非參數(shù)檢驗進行組間比較;計數(shù)資料采用頻率或百分比(%)表示,兩組之間的比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

本研究使用鋁鎂匹林進行抗血小板聚集治療者共303例,排除發(fā)病距入院時間>30 d者113例,合并心房顫動4例,合并惡性腫瘤9例,合并結締組織病3例,最終鋁鎂匹林組納入174例。阿司匹林組符合納入標準、無排除標準、NIHSS評分≤5分、使用阿司匹林腸溶片進行抗血小板聚集治療的缺血性卒中患者共348例。兩組總失訪人數(shù)38例(7.3%),其中鋁鎂匹林組11例(6.3%),阿司匹林組27例(7.8%)。

鋁鎂匹林組中男性患者例數(shù)(P=0.003)、糖尿病患者例數(shù)(P=0.000)、腦血管狹窄閉塞者例數(shù)(P=0.000)較阿司匹林組少,鋁鎂匹林組患者年齡較阿司匹林組大(P=0.038),鋁鎂匹林組的LDL-C水平較阿司匹林組低(P=0.031),鋁鎂匹林組隨機血糖水平較阿司匹林組高(P=0.010)。兩組在吸煙、飲酒、卒中史、高血壓、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、肺部感染、入院收縮壓、入院舒張壓、總膽固醇、HDL-C、甘油三酯及尿酸水平方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結果詳見表1。

表1 鋁鎂匹林組與阿司匹林組患者的基線資料比較

2.2 有效性

兩組患者出院后1個月(P=0.730)和1年(P=0.838)預后不佳的比例比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),鋁鎂匹林組出院后3個月預后不佳的患者比例較阿司匹林組稍高(P=0.040)。鋁鎂匹林組出院后1個月mRS評分為0、1、2、3、4及5分的患者人數(shù)分別為3例(1.7%)、67例(38.5%)、57例(32.8%)、35例(20.1%)、12例(6.9%)和0例(0.0%);阿司匹林組出院后1個月mRS評分為0、1、2、3、4及5分的患者人數(shù)分別為8例(2.3%)、106例(30.5%)、135例(38.8%)、71例(20.4%)、26例(7.5%)和2例(0.5%)。鋁鎂匹林組出院后3個月mRS評分為0、1、2、3、4、5及6分的患者人數(shù)分別為24例(14.5%)、73例(44.2%)、44例(26.7%)、20例(12.1%)、2例(1.2%)、0例(0.0%)和2例(1.2%),失訪9例;阿司匹林組出院后3個月mRS評分為0、1、2、3、4、5及6分的患者人數(shù)分別為55例(16.6%)、169例(51.1%)、80例(24.2%)、19例(5.7%)、2例(0.6%)、1例(0.3%)和5例(1.5%),失訪17例。鋁鎂匹林組出院后1年mRS評分為0、1、2、3、4、5及6分的患者人數(shù)分別為45例(27.6%)、74例(45.4%)、34例(20.9%)、6例(3.7%)、2例(1.2%)、0例(0.0%)和2例(1.2%),失訪11例;阿司匹林組出院后1年mRS評分為0、1、2、3、4、5及6分的患者人數(shù)分別為113例(35.2%)、152例(47.4%)、38例(11.8%)、7例(2.2%)、0例(0.0%)、2例(0.6%)和9例(2.8%),失訪27例。結果詳見表2和圖1。

圖1 鋁鎂匹林組和阿司匹林組患者出院后1個月、3個月及1年的mRS評分比較

表2 鋁鎂匹林組與阿司匹林組患者的結局事件與預后比較[n(%)]

2.3 安全性

在隨訪期間,鋁鎂匹林組再發(fā)缺血性卒中1例,新發(fā)心血管疾病1例,死亡4例,出血事件2例,其中消化道出血和牙齦出血各1例,屬于輕微出血;阿司匹林組再發(fā)缺血性卒中3例,新發(fā)心血管疾病3例,死亡14例,出血事件3例,其中多處皮下出血1例、消化道出血1例及牙齦出血1例,也屬于輕微出血。兩組患者的再發(fā)缺血性卒中(P=1.000)、新發(fā)心血管疾病(P=1.000)、出血事件(P=1.000)及死亡(P=0.446)的患者比例比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結果詳見表2。

3 討論

本研究結果表明,輕型缺血性卒中患者使用鋁鎂匹林進行抗血小板聚集治療與使用小劑量阿司匹林腸溶片治療具有相似的有效性和安全性。本研究中排除了影響抗血小板聚集藥物啟動時間和治療方案的疾病,如短暫性腦缺血發(fā)作、出血性卒中、大面積腦梗死以及合并心房顫動、合并消化道出血的缺血性卒中患者;排除了合并結締組織病患者,可能存在結締組織病相關血管炎,不能單用抗血小板聚集治療者;也排除了合并惡性腫瘤者這種可能影響缺血性卒中患者預后的情況。由于本研究樣本量小,結局事件數(shù)量少,不能使用回歸分析方法控制混雜因素。為了控制混雜因素,本研究除了嚴格按照納入、排除標準選擇研究對象,還將鋁鎂匹林組和阿司匹林組研究對象的數(shù)量按照1∶2的比例進行了匹配,兩組患者的疾病嚴重程度也進行了匹配。

在隨訪過程中,鋁鎂匹林組和阿司匹林組患者出院后1個月及1年的總體預后相似。然而,在出院后3個月隨訪時,鋁鎂匹林組患者預后較阿司匹林組患者差,這可能與本研究嚴格的預后評定標準有關,即mRS評分≤1分為預后良好,所有mRS評分≥2分的患者都被認定為預后不佳。兩組患者再發(fā)缺血性卒中、新發(fā)心血管疾病、出血事件及死亡的比例相似。這與之前兩項研究鋁鎂匹林和阿司匹林腸溶片治療冠心病的有效性及安全性的研究結果一致,即兩組患者的治療有效率無明顯差異[24-25],也提示鋁鎂匹林中的其他藥物未對其中的阿司匹林的抗血小板聚集作用產生明顯影響[25]。本研究結果與一項評估使用緩沖劑型阿司匹林(其成分與鋁鎂匹林相同)和腸溶型阿司匹林治療心腦血管疾病患者消化道出血發(fā)生情況的研究結果類似,該研究結果表明兩組患者消化道出血發(fā)生率無明顯差異[28]。因此,鋁鎂匹林與小劑量阿司匹林腸溶片具有相似的有效性和安全性,這與之前研究緩沖劑型阿司匹林和腸溶型阿司匹林的有效性及安全性的研究結果一致[29]。此外,鋁鎂匹林臨床應用的專家共識建議具有消化道損傷風險的患者優(yōu)先使用鋁鎂匹林[30],本研究中鋁鎂匹林組患者年齡較阿司匹林組大,這些具有較高消化道損傷風險的鋁鎂匹林組患者與阿司匹林組具有相近的出血事件發(fā)生比例,這可能與鋁鎂匹林的復方設計可降低消化道出血風險的效果有關[25]。但目前尚未發(fā)現(xiàn)鋁鎂匹林能顯著減少輕型缺血性卒中的消化道出血事件的發(fā)生。

本研究存在以下3個方面的局限性。首先,基于單個醫(yī)院、按照納入、排除標準進行的研究可能存在選擇性偏倚;第二,失訪的患者中可能有一部分患者出現(xiàn)了再發(fā)卒中及出血事件,死亡患者的死因不明,存在發(fā)生致死性卒中、心血管疾病及大出血導致患者死亡的可能性,但本研究中失訪及死亡患者比例不高。因此,上述情況發(fā)生的可能性較小,對研究結果產生影響的幾率小;第三,為了盡可能降低混雜因素對研究結果的影響,本研究嚴格按照納入、排除標準選擇研究對象,還將兩組患者的數(shù)量及病情嚴重程度進行匹配。但鋁鎂匹林組和阿司匹林組患者在基線指標仍存在一些差異,如患者性別、年齡、是否合并腦血管狹窄閉塞、糖尿病、LDL-C及隨機血糖水平等可能會對研究結果產生影響。由于樣本量小,結局事件數(shù)量少,不能進行回歸分析以控制混雜因素對結局事件的影響。因此,本研究結果需要多中心大樣本的前瞻性研究來證實。

總之,本研究發(fā)現(xiàn)在輕型缺血性卒中患者的抗血小板聚集治療中,鋁鎂匹林與小劑量阿司匹林腸溶片具有相似的有效性和安全性。今后需要多中心大樣本的前瞻性研究對鋁鎂匹林的有效性和安全性進行進一步分析,尤其是隨機雙盲對照研究,為鋁鎂匹林的臨床使用提供有力依據(jù)。