雷文婷,趙靜,田茂強

單純皰疹病毒性腦炎(herpes simplex encephalitis, HSE)是一種由單純皰疹病毒(herpes simplex virus, HSV)感染所致的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病,是一種破壞性強且致死性高的腦炎。早期診斷并及時給予抗病毒治療可顯著改善患者預(yù)后[1-3]。但該病臨床異質(zhì)性強,特別是合并顱內(nèi)出血者易被誤診。本文報告1例伴大量顱內(nèi)出血的HSE患兒,討論其臨床、影像學(xué)及腦電圖(electroencephalogram, EEG)特征,以提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 病例報告

患兒,男,13歲。因“頭痛伴抽搐5 d,發(fā)熱伴進(jìn)行性意識障礙2 d”入院。5 d前患兒抽搐1次,表現(xiàn)為全面性發(fā)作,持續(xù)約10 min后緩解,緩解后意識清楚。伴有頭痛,陣發(fā)性脹痛,以額頂部為主,無惡心、嘔吐。2 d前開始出現(xiàn)發(fā)熱,最高40 ℃,并出現(xiàn)言語不清,伴吞咽困難,呈進(jìn)行性加重并出現(xiàn)意識障礙。就診當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院予吸氧及對癥治療,無好轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)入本院治療。既往生長發(fā)育同正常同齡兒,學(xué)習(xí)成績可。無抽搐病史。體溫37.5 ℃,心率107 次/min,呼吸25 次/min,血壓136/87 mmHg,SPO297%,嗜睡狀,格拉斯哥昏迷量表(glasgow coma scale, GCS)評分13分,喚醒后吐詞不清,定向力和計算力差,光反射遲鈍,右側(cè)鼻唇溝變淺,頸強四橫指,雙上肢肌力4級,雙下肢肌力4-級,雙側(cè)膝反射正常,病理征陰性。血常規(guī):白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板均正常。凝血功能、血糖、電解質(zhì)、肝腎功能、心肌酶及超敏C反應(yīng)蛋白均正常。使用甘露醇后腰穿腦壓120 mmH2O,腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)白細(xì)胞數(shù)180×106/L,淋巴細(xì)胞 70%;蛋白769 mg/L,糖氯正常。頭顱核磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)示左額顳葉、島葉及丘腦多發(fā)病變,其中左顳葉合并小片狀出血灶(圖1 A～C)。頭顱核磁共振動脈成像(magnetic resonance angiography, MRA)+ 核磁共振靜脈成像(magnetic resonance venography, MRV)正常(圖1 D～E)。EEG提示以左側(cè)半球為著的彌漫性δ慢波間斷陣發(fā)(圖2)。胸部CT未見異常。結(jié)核菌素試驗為陰性。

注:A～B為入院時頭顱液體衰減反轉(zhuǎn)序列(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR),結(jié)果示左側(cè)顳葉、島葉及丘腦高信號,左側(cè)顳葉高信號中合并類圓形低信號(箭頭示);C為頭顱彌散加權(quán)像(diffusion weighted imaging, DWI)示左側(cè)額、顳類腦回樣條形高信號(箭頭示);D～E為頭顱MRA及MRV正常;F為入院第7 天頭顱CT示左側(cè)額顳葉大片低密度病灶中合并高密度出血,左側(cè)側(cè)腦室消失(箭頭示);G為術(shù)后3 d復(fù)查頭顱CT示左側(cè)額頂骨術(shù)后腦疝消失;H為阿昔洛韋治療3周后復(fù)查頭顱CT示左側(cè)顳頂部硬膜下積液,左側(cè)額顳葉及島葉低密度影。

注:A～B(平均參考電極)為左側(cè)額、顳區(qū)尖波、棘慢波群陣發(fā)(箭頭示),可見多形性δ慢波(A 箭頭示);C(雙極縱聯(lián))～D(耳極參考電極)為左側(cè)半球δ慢波發(fā)放(箭頭示)。

結(jié)合患兒有頭痛、發(fā)熱、意識及語言障礙等腦病表現(xiàn),EEG監(jiān)測到半球慢波,頭顱MRI示顱內(nèi)多發(fā)病灶,CSF白細(xì)胞增高,分類以淋巴細(xì)胞為主,蛋白稍高,考慮診斷為病毒性腦炎。病毒性腦炎伴出血常見的為 HSE[3-4],進(jìn)一步外送CSF HSV抗體及DNA查找病原。寄生蟲感染可侵犯血管導(dǎo)致出血,同時外送寄生蟲抗體及自身免疫性腦炎抗體排除其他炎癥性腦病。臨床上積極給予阿昔洛韋[(10 mg/(kg·次), 8 h每次)]抗病毒、人免疫球蛋白調(diào)節(jié)免疫、地塞米松減輕炎癥反應(yīng)及對癥支持等治療。外送相關(guān)檢測結(jié)果提示血清及CSF單純皰疹病毒Ⅰ型IgG均為陽性,余檢測結(jié)果為陰性。該患兒明確診斷為HSE,繼續(xù)經(jīng)上述治療后體溫逐漸降至正常,意識逐漸轉(zhuǎn)清。入院第7 天患兒再次出現(xiàn)意識障礙,GCS評分 8分,心率 68次/min,呼吸15次/min,血壓138/90 mmHg,雙瞳正圓不等大,左直徑4 mm,右直徑5 mm,光反射遲鈍,呼吸淺慢,肢端涼。急查頭顱CT示雙側(cè)額葉、左顳葉及島葉多發(fā)腦出血,大腦鐮出血,左側(cè)半球水腫,腦疝形成(圖1D)。立即予以止血、降顱內(nèi)壓,同時行“腦內(nèi)血腫清除術(shù)+硬腦膜補片修補術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)”。術(shù)后3 d患兒意識轉(zhuǎn)清,復(fù)查頭顱CT示顱內(nèi)出血較前減少,腦疝消失(圖1E)。阿昔洛韋抗病毒治療21 d患兒神志轉(zhuǎn)清,能說簡單句子,能自行行走,右下肢跛行,右下肢肌力4級。復(fù)查CSF白細(xì)胞數(shù)80×106/L,淋巴細(xì)胞99%,CSF生化中糖2.7 mmol/L,蛋白750 mg/L。復(fù)查頭顱CT示左側(cè)額頂骨術(shù)后,出血及水腫消失,左側(cè)額顳葉、島葉軟化灶(圖1F)?；純鹤≡?2 d后出院,出院后回訪至2023年2月(病后1年),患兒病情平穩(wěn),無驚厥發(fā)作,智力可,記憶力稍差,語言表達(dá)能力恢復(fù),但仍吐字不清晰,能自行行走,右側(cè)跛行,右上肢精細(xì)動作差,現(xiàn)持續(xù)康復(fù)訓(xùn)練中。

2 討論

HSE是一種破壞性強且致死性高的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病,是兒童最常見的散發(fā)性腦炎,約占所有確診腦炎的10%～20%[5]。未經(jīng)治療的HSE患兒死亡率高達(dá)70%,不足3%的患兒能恢復(fù)正常[2,6-8]。有研究顯示,美國HSE患兒的住院率為24.03/100萬,病死率為1.2%,而在美國、西班牙及瑞典,HSV也是導(dǎo)致老齡患者病毒性腦炎的主要病因[9]。有研究表明,HSE在中國所有腦炎中的發(fā)生率為27.34%,主要為年齡<5歲和5～17歲的患兒,分別占30.57%和36.96%[10],與美國等國家的發(fā)病年齡不一致,這可能與種族間遺傳易感性、人口基數(shù)及統(tǒng)計學(xué)方法不同有關(guān)。

HSV是一種雙鏈包膜DNA病毒,它通過口腔或鼻腔上皮進(jìn)入人體并感染神經(jīng)元,95%的HSV通過嗅神經(jīng)侵入大腦。也可在三叉神經(jīng)慢性潛伏,當(dāng)免疫功能下降或缺陷時從三叉神經(jīng)侵入大腦[11-13],易造成復(fù)發(fā)。大部分HSE的病原體均為HSV-1,不到10%由HSV-2所致[14-15]。確診HSE可行CSF HSV-IgM、HSV-IgG及HSV聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction, PCR)檢測。其中HSV PCR是診斷HSE的金標(biāo)準(zhǔn),其敏感性及特異性分別為98%和94%[7,16]。但早期陰性不能排除診斷。本例患兒HSV-DNA陰性考慮與以下兩方面因素有關(guān):(1)在疾病早期CSF中病毒DNA拷貝不足;(2)樣本中存在PCR抑制劑,比如免疫球蛋白、抗凝劑及肝素等均可抑制PCR[7]。本例患兒早期使用免疫球蛋白可能是影響HSV-DNA結(jié)果陰性的原因之一。但結(jié)合本例患兒的癥狀、頭顱影像學(xué)、血清及CSF HSV抗體陽性,故可確診HSE。

HSE臨床上常表現(xiàn)為發(fā)熱、癲癇發(fā)作、意識障礙及局灶神經(jīng)功能障礙等[3]。CSF檢測可見白細(xì)胞輕度增高,分類以淋巴細(xì)胞為主;CSF生化蛋白可增高,呈典型病毒性腦炎改變。除臨床癥狀及CSF檢測外,該病的頭顱影像學(xué)具有以下特征為(1)較常累及額、眶回及顳葉:約90%的患者頭顱MRI異常[17],典型表現(xiàn)為T2加權(quán)像和FLAIR上顳葉內(nèi)側(cè)、額葉眶回和島葉皮質(zhì)區(qū)水腫及不對稱高信號,并且顳葉病變主要是單側(cè)。增強掃描可表現(xiàn)為病變邊緣部位線狀或腦回樣增強,偶爾可以呈類環(huán)狀樣強化。DWI是急性期HSE最敏感的序列,典型表現(xiàn)為病變區(qū)域DWI上高信號并且表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)低信號[1]。頭顱CT在疾病早期陽性率為50%[18],主要表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)顳葉、海馬及邊緣系統(tǒng)局灶性低密度區(qū)[2];(2)刀切征:頭顱MRI示顳葉病變與豆?fàn)詈诉吔缜宄?凸面向外,如刀切樣,稱為“刀切征”;(3)出血:較為罕見,發(fā)生率為2.7%[9,17,19]。頭顱MRI常可表現(xiàn)為瘀點或皰疹樣皮質(zhì)出血,通常在第2周出現(xiàn),也有早期出血的病例[5],而血腫極少見[6]。頭顱CT表現(xiàn)為低密度病灶中散在點狀高密度提示出血壞死,有診斷意義。本例患兒在疾病早期頭顱MRI顯示左側(cè)顳葉、島葉、額葉及丘腦高信號,單側(cè)為主,并且左側(cè)顳葉高信號中合并團塊狀低信號,合并出血。這在早期為臨床診斷提供了線索?；純侯^顱MRI沒有出現(xiàn)典型“刀切征”樣改變,可能是在病程早期沒有形成局灶壞死并且病灶比較分散所致。但該患兒后期頭顱CT示左側(cè)顳葉、島葉局部的低密度病灶中有高密度出血壞死,也符合HSE患者的頭顱CT表現(xiàn)。因此,不一定所有HSE患者的頭顱MRI均表現(xiàn)為典型“刀切征”樣,尤其是在疾病早期。在臨床中頭顱MRI提示顳葉、島葉及額葉等多部位病灶合并出血,甚至有單側(cè)顳葉占位效應(yīng)時,均應(yīng)考慮HSE的可能。

HSV導(dǎo)致顱內(nèi)出血的機制目前尚不明確,可能與以下4點有關(guān):(1)病毒侵襲腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞使其破壞引起出血,并可導(dǎo)致2次出血[6,20];(2)顱內(nèi)壓增高導(dǎo)致血管暫時性的高血壓引起小血管破裂[5];(3)HSV誘發(fā)免疫炎癥時對腦及血管的損害[6];(4)遺傳因素。TLR3基因突變是發(fā)生HSE的重要因素[12,21]。但是該基因與HSE發(fā)生顱內(nèi)出血的相關(guān)性目前尚無文獻(xiàn)報道,需要更多的研究證實。

80%的HSE患兒會出現(xiàn)局灶性EEG異常,疾病初期可表現(xiàn)為多形性δ慢波活動,最常見于顳區(qū);也可表現(xiàn)為受累區(qū)域局灶性尖波群陣發(fā)(δ和θ波),偶爾可演變?yōu)橹芷谛曰蝾愔芷谛詥蝹?cè)癲癇樣放電(periodic lateralized epileptiform discharges, PLED)或雙相及三相巨大尖波。PLED的特征為間隔1.5～3 s周期性地出現(xiàn)尖形慢波或不典型棘波,常在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)后的第1～12天,偶可延至第24～30天出現(xiàn)。由于PLED最常見的病因是腦血管病,所以HSE患者出現(xiàn)PLED時應(yīng)考慮是否合并有血管損傷。如果患者在發(fā)病2周內(nèi)出現(xiàn)PLED有重要診斷價值[2,22-23]。本文患兒有顱內(nèi)出血,但EEG未出現(xiàn)PLED,可能與EEG記錄在48 h后的敏感性降低有關(guān)。但EEG以左側(cè)額顳為主的δ慢波群陣發(fā)及多形性δ慢波,部位與頭顱影像學(xué)病灶區(qū)域相同,診斷上也有一定提示意義。

HSE早期使用阿昔洛韋治療可顯著降低死亡率,建議在患者入院后6 h內(nèi)給予,可將死亡率從70%降至20%[2,17],神經(jīng)功能恢復(fù)從40%上升至55%。部分患者盡管早期積極給予抗病毒治療,但感染仍可導(dǎo)致局部損害,如出血及水腫引起的占位效應(yīng)可能在病后1～2周時達(dá)到高峰[5-6,17,19-20]。因此在患者病后1～2周需警惕出血及腦疝形成,此階段外科治療很重要。本文患兒經(jīng)阿昔洛韋治療后體溫降至正常,臨床癥狀好轉(zhuǎn)后再次出現(xiàn)顱內(nèi)出血、血腫形成及腦疝,在積極外科減壓等干預(yù)下大大改善了患兒的預(yù)后[5,20]。

綜上,HSV是兒童病毒性腦炎常見的病因,部分患兒合并顱內(nèi)出血、血腫導(dǎo)致腦疝而危及生命。故臨床中當(dāng)HSE患兒治療病情緩解后突然出現(xiàn)病情加重,需警惕合并出血可能,應(yīng)該及時進(jìn)行頭顱影像學(xué)檢查和積極外科干預(yù)。