王美佳,劉虹伶,曾依伶

(成都上錦南府醫(yī)院血液科,四川 成都 611743)

骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndrome,MDS)是一種以細(xì)胞分化、形態(tài)異常以及血細(xì)胞降低為主要特征的異質(zhì)性造血系統(tǒng)疾病,可發(fā)展為急性白血病[1]。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示,MDS每年發(fā)病率可達(dá)(3～5)/10萬(wàn),老年人群可達(dá)(20～50)/10萬(wàn),且呈逐年上升趨勢(shì)[2]。目前MDS病因尚未完全明確,作為起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病,可能與長(zhǎng)期暴露于烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、放射線以及有機(jī)毒物等環(huán)境有關(guān)[3-4]。臨床多通過(guò)給予輸注血細(xì)胞、造血生長(zhǎng)因子、免疫抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑等進(jìn)行低強(qiáng)度治療,可改善造血,提高患者生活質(zhì)量[5]。高?；颊邉t需接受化療和去甲基化藥物等治療,以延緩MDS向急性白血病轉(zhuǎn)化,延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[6]。臨床治療高危MDS常使用三尖杉酯堿聯(lián)合阿糖胞苷(Harringtonine and cytosine arabinoside,HA)方案,通過(guò)誘導(dǎo)髓系腫瘤細(xì)胞凋亡促進(jìn)造血干細(xì)胞分化而起到治療效果,但部分患者仍達(dá)不到理想療效。地西他濱是去甲基化類藥物,通過(guò)抑制脫氧核糖核酸甲基轉(zhuǎn)移酶使抑癌基因活化,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或分化為正常細(xì)胞,從而延緩病情進(jìn)展[7-8]。由于地西他濱聯(lián)合HA方案治療MDS的相關(guān)研究較少,因此本研究探討地西他濱聯(lián)合HA方案治療MDS的臨床療效及其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年8月至2022年8月本院收治的MDS患者94例,隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組,每組47例。病例納入標(biāo)準(zhǔn):符合MDS診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2014年版)[9]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);經(jīng)免疫學(xué)、涂片或病理活檢確診;耐受化療者;簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):有嚴(yán)重臟器功能衰竭者;伴有其他惡性腫瘤者;伴有免疫功能障礙者;伴有感染性疾病者;過(guò)敏體質(zhì)者;有明顯精神障礙者;妊娠期或哺乳期婦女。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。兩組患者年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)和骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)分型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 兩組患者均給予HA治療方案,即第1～5天給予三尖杉酯堿(國(guó)藥準(zhǔn)字H33020007)2～4 mg加入5%葡萄糖注射液250～500 ml中,緩慢靜脈滴注3 h以上,1次/d;給予阿糖胞苷(國(guó)藥準(zhǔn)字H20055127)靜脈滴注治療,100～200 mg/m2,12 h/次。4周為1個(gè)療程。觀察組患者在HA治療的基礎(chǔ)上同時(shí)聯(lián)合地西他濱(國(guó)藥準(zhǔn)字H20143382)20 mg/m2靜脈滴注治療,1次/d。兩組均連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效:治療結(jié)束后根據(jù)《血液診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]中相關(guān)判定標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(PR)、病情進(jìn)展(PD)。CR指患者臨床癥狀全部消失,血小板≥1.5×109/L,血紅蛋白≥100 g/L,中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L,骨髓原始粒細(xì)胞<5%。PR指有1項(xiàng)及以上指標(biāo)未達(dá)CR標(biāo)準(zhǔn),骨髓原始粒細(xì)胞減少50%及以上。SD指未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn),8周及以上病情無(wú)進(jìn)展。PD指轉(zhuǎn)化為白血病。疾病控制率=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血常規(guī)指標(biāo):治療前后收集患者靜脈血5 ml置于109 mol/L枸櫞酸鈉及EDTA抗凝管中,3000 r/min下離心10 min后,采用日本SysmexXT1800i全自動(dòng)血球分析儀檢測(cè)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、平均紅細(xì)胞體積(MCV)和血小板(PLT),采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血紅蛋白(HGB),采用Sysmex XN-2000全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEU)。

1.3.3 預(yù)后情況:采用國(guó)際預(yù)后評(píng)分指數(shù)(IPSS-R)評(píng)估患者預(yù)后情況,分為極低危(0分)、低危 (0.5～1.0分)、中危 (1.5～2.0分)以及高危(≥2.5分)。

1.3.4 不良反應(yīng):記錄兩組患者治療期間惡心嘔吐、胃腸道反應(yīng)、肝功能受損、骨髓抑制及肺部感染等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表2。觀察組疾病控制率高于對(duì)照組(χ2=4.417,P=0.036)。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較 見表3。與組內(nèi)治療前比較,對(duì)照組治療后PLT和HGB升高,WBC和NEU降低(均P<0.05);觀察組治療后RBC、MCV、PLT和HGB升高,WBC和NEU降低(均P<0.05)。兩組治療前RBC、MCV、PLT、HGB、WBC和NEU比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。與對(duì)照組比較,觀察組治療后RBC、MCV、PLT和HGB升高,WBC和NEU降低(均P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較

2.3 兩組患者預(yù)后情況比較 見表4。兩組治療前預(yù)后情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=0.820,P=0.414)。治療后,觀察組患者預(yù)后情況優(yōu)于對(duì)照組(U=3.780,P=0.000)。

表4 兩組患者預(yù)后情況比較[例(%)]

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表5。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.213,P=0.645)。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討 論

MDS為克隆性造血干細(xì)胞疾病,主要臨床表現(xiàn)為乏力、感染、發(fā)熱及出血等癥狀[11]。MDS主要特點(diǎn)為髓系造血干細(xì)胞增殖、分化異常,在造血過(guò)程中發(fā)生病態(tài)性改變,產(chǎn)生形態(tài)與功能異常的血細(xì)胞,導(dǎo)致血細(xì)胞減少、造血功能低下或喪失,甚至引發(fā)急性髓系白血病[12]。既往臨床通常以輸注紅細(xì)胞及血小板等方式來(lái)緩解臨床癥狀,但無(wú)法延緩或阻止疾病進(jìn)展[13]。HA方案是以化療的方式治療,其中阿糖胞苷可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成促進(jìn)其凋亡,三尖杉酯堿可抑制腫瘤細(xì)胞癌基因表達(dá),阻礙其DNA與蛋白質(zhì)合成,誘導(dǎo)白血病細(xì)胞正常分化[14]。MDS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,涉及分子生物學(xué)、病理以及遺傳等多方面因素。地西他濱為天然核苷-2脫氧胞苷類似物,具有較強(qiáng)的DNA去甲基化特異性抑制性,可發(fā)揮阻斷DNA甲基化作用從而抑制癌基因激活與誘導(dǎo)細(xì)胞分化[15-16]。由于地西他濱聯(lián)合HA方案治療MDS的相關(guān)研究較少,因此本研究探討地西他濱聯(lián)合HA方案治療MDS的臨床療效及其安全性。

本研究結(jié)果顯示,觀察組疾病控制率顯著高于對(duì)照組,這與胡通林等[17]研究結(jié)果類似,提示地西他濱聯(lián)合HA方案治療MDS患者可協(xié)同增效。這可能是因?yàn)镠A促進(jìn)機(jī)體粒細(xì)胞集落刺激因子分泌,使化療效果得到改善,同時(shí)地西他濱有助于白血病細(xì)胞發(fā)展為分裂期,增加細(xì)胞藥物敏感性。MDS主要臨床特點(diǎn)為造血干、祖細(xì)胞增殖失控伴成熟障礙,導(dǎo)致造血功能障礙,因此血常規(guī)檢查對(duì)于MDS患者病情評(píng)估十分重要。本研究結(jié)果顯示,與組內(nèi)治療前比較,對(duì)照組治療后PLT和HGB顯著升高,WBC和NEU顯著降低;觀察組治療后RBC、MCV、PLT和HGB顯著升高,WBC和NEU顯著降低。兩組治療前RBC、MCV、PLT、HGB、WBC和NEU比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與對(duì)照組比較,觀察組治療后RBC、MCV、PLT和HGB顯著升高,WBC和NEU顯著降低,這與童春等[18]研究結(jié)果部分相似。分析原因,可能是因?yàn)榈匚魉麨I具有誘導(dǎo)原始巨核細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化的作用,有利于血小板生成,同時(shí)地西他濱在阻礙白血病細(xì)胞增殖時(shí)不會(huì)影響正常DNA合成,使血常規(guī)指標(biāo)進(jìn)一步改善。IPSS-R是廣泛用于MDS預(yù)后評(píng)估的積分系統(tǒng),通過(guò)積分系統(tǒng)將患者分為極低危、低危、中危及高危,可預(yù)測(cè)MDS患者生存期以及疾病由MDS轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病所需時(shí)間。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者預(yù)后情況顯著優(yōu)于對(duì)照組患者,其中極低?；颊唢@著高于對(duì)照組,與楊倩等[19]研究結(jié)果相似。這是因?yàn)榈匚魉麨I通過(guò)靜脈輸注方式,使其抑制腫瘤細(xì)胞DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性的效率提高,促使細(xì)胞衰老、凋亡功能正常,癌細(xì)胞增殖活性受到抑制,改善患者預(yù)后。本研究結(jié)果顯示兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這與鄭琳等[20]研究結(jié)果相似,提示聯(lián)合用藥治療具有較好的安全性。

綜上所述,地西他濱聯(lián)合HA方案治療MDS可協(xié)同增效,能夠改善患者血常規(guī)指標(biāo)與疾病預(yù)后情況,且安全性較好。