結(jié)直腸癌經(jīng)自然腔道取標(biāo)本手術(shù)Ⅰ式的可行性及安全性研究

高小尚 江亮 胡榮祥 邱鑌 夏霞芬

結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)是我國(guó)乃至全球第三大高發(fā)惡性腫瘤癌癥, 屬消化道腫瘤, 每年約有180 萬(wàn)新發(fā)病例, 死亡人數(shù)超過(guò)180 萬(wàn), 且有隨著生活水平提高、飲食結(jié)構(gòu)改變而逐漸增加發(fā)病率的趨勢(shì)［1］。結(jié)直腸癌以大便次數(shù)增多或形狀改變、肛門(mén)不適或異物感、腹瀉與便秘交替等為早期臨床表現(xiàn), 易被忽視［2］。其治療主要有手術(shù)、放化療及靶向治療3 大類(lèi),以手術(shù)為結(jié)直腸癌患者的首選方法, 但不同類(lèi)型和分期的結(jié)直腸癌手術(shù)方式不盡相同［3］。雖然隨著消化道腫瘤外科技術(shù)的不斷進(jìn)步, 患者的術(shù)后生存率有所提高, 但在早期結(jié)直腸癌的治療中, 術(shù)中獲取標(biāo)本是一個(gè)棘手的問(wèn)題［4］。既往, 常規(guī)腹腔鏡手術(shù)在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用較廣, 其手術(shù)效果、治療準(zhǔn)則及安全性均被臨床肯定, 且兼具恢復(fù)期短、創(chuàng)傷小等優(yōu)勢(shì)［5］。但該術(shù)式取標(biāo)本的方式需要在下腹壁開(kāi)切口及置放吻合器抵釘座, 患者術(shù)中容易出現(xiàn)切口疼痛和出血；其次是由于手術(shù)需要較長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間, 這無(wú)疑增加了切口感染、降低患者免疫功能的幾率, 導(dǎo)致患者術(shù)后恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng), 同時(shí)也不滿(mǎn)足患者對(duì)腹壁的美容學(xué)要求［6］。研究發(fā)現(xiàn), 結(jié)合經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)理念發(fā)展而來(lái)的經(jīng)自然腔道取標(biāo)本手術(shù)(natural orifice specimen extraction surgery, NOSES)可規(guī)避傳統(tǒng)腹壁切口問(wèn)題, 其可在內(nèi)鏡輔助下, 在直腸、陰道、膀胱等空腔臟器壁上穿孔,且術(shù)后疼痛感更輕, 腹部并發(fā)癥更低［7］。因此本研究就結(jié)直腸癌NOSESⅠ式的可行性及安全性展開(kāi)研究?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)院內(nèi)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),選取本院2018 年6 月～2022 年6 月收治的62 例結(jié)直腸癌患者, 采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組, 每組31 例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n, x-±s)

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中下段結(jié)直腸癌外科治療規(guī)范》［8］診斷標(biāo)準(zhǔn), 且均經(jīng)病理學(xué)檢測(cè)確診為結(jié)直腸癌；②ECOG 評(píng)分≤2 分；③腫瘤未轉(zhuǎn)移或侵犯相鄰器官；④均為首次確診, 年齡35～75 歲。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無(wú)腹部手術(shù)史者；②本研究手術(shù)不耐受者；③腸管系膜肥厚、腸道梗阻或穿孔者；④局部切除術(shù)者；⑤合并其他腫瘤者；⑥凝血功能障礙者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 給予患者常規(guī)腹腔鏡手術(shù)。常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備, 行氣管插管全身麻醉, 常規(guī)五孔法手術(shù), 取截石位, 經(jīng)臍戳孔建立二氧化碳?xì)飧? 氣腹壓12～14 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa), 腹腔鏡進(jìn)入腹腔后, 探查病灶位置、大小及周?chē)M織, 于左、右麥?zhǔn)宵c(diǎn)分別作一操作孔, 左下腹臍恥連線(xiàn)中點(diǎn)作觀(guān)察孔。于左下腹腹壁切開(kāi)5 cm 的切口再撐開(kāi), 后抽出腫瘤、腸管, 近端2～3 cm 處切斷腸管后完成吻合, 放置引流管, 縫合切口。

1.3.2 研究組 給予患者NOSESⅠ式。常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備,行氣管插管全身麻醉, 常規(guī)五孔法手術(shù), 取截石位, 經(jīng)臍戳孔建立二氧化碳?xì)飧? 氣腹壓12～14 mm Hg, 腹腔鏡進(jìn)入腹腔后用超聲刀處理腹膜及間隙, 后清掃淋巴結(jié), 將吻合預(yù)切定線(xiàn)定位；注射肌松劑后擴(kuò)肛至4 指,置入無(wú)菌塑料保護(hù)套于預(yù)切定線(xiàn)處切割, 外翻直腸并從肛門(mén)處拉出, 于腫物下1～2 cm 處切斷腸管, 后拿出抵釘座連接桿, 放置引流管, 縫合切口。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組手術(shù)相關(guān)臨床病理參數(shù), 術(shù)后疼痛程度評(píng)分, 術(shù)前及術(shù)后免疫功能指標(biāo), 術(shù)后炎性指標(biāo)和腸道屏障功能指標(biāo), 并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4.1 手術(shù)相關(guān)臨床病理參數(shù) 包括手術(shù)時(shí)間、淋巴清掃數(shù)目、術(shù)中出血量、腫瘤最大橫徑、術(shù)后首次排氣時(shí)間、術(shù)后離床活動(dòng)時(shí)間、術(shù)后排便時(shí)間和住院時(shí)間。

1.4.2 疼痛程度評(píng)分 采用疼痛數(shù)字評(píng)分法(numeric rating scale, NRS)［9］評(píng)價(jià)術(shù)后第1、3、5 天疼痛程度,點(diǎn)狀標(biāo)尺頭尾分別表示不疼與疼痛難忍, 由患者從標(biāo)尺0～10 上選取代表疼痛的數(shù)值, 分值與疼痛程度呈正比。

1.4.3 免疫功能指標(biāo) 抽取所有受試者清晨空腹靜脈血5 ml, 靜置2 h 后, 放入速率為2500 r/min 的離心機(jī)中離心10 min, 分離后取血清, 立即檢測(cè)或置于-20℃下冷凍儲(chǔ)存?zhèn)錅y(cè)。于術(shù)前及術(shù)后3 d 選取BioTek ELx800 全自動(dòng)酶標(biāo)儀(美國(guó)BioTek 公司), 采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測(cè)血清IgG、IgM、IgA 水平。

1.4.4 炎性指標(biāo) 術(shù)后第1 天及術(shù)后第5 天選取BioTek ELx800 全自動(dòng)酶標(biāo)儀, 采用ELISA 法檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count, WBC)、血清降鈣素原(procalcitonin, PCT)水平。

1.4.5 腸道屏障功能指標(biāo) 選取購(gòu)自慶九州通醫(yī)藥有限公司(北京中生)的腸道屏障功能生化指標(biāo)分析系統(tǒng)(型號(hào)：JY-DLT), 采用分光光度法于術(shù)后第1 天及術(shù)后第5 天檢測(cè)血漿D-乳酸與二胺氧化酶(diamine oxidase, DAO)水平, 分光光度法試劑盒購(gòu)自上海尚寶生物科技有限公司。

1.4.6 并發(fā)癥 包括輸尿管損傷、腸梗阻、吻合口瘺、切口感染、尿滯留等發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)相關(guān)臨床病理參數(shù)比較 研究組術(shù)后首次排氣時(shí)間、術(shù)后離床活動(dòng)時(shí)間、術(shù)后排便時(shí)間和住院時(shí)間均顯著短于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組手術(shù)時(shí)間、淋巴清掃數(shù)目、術(shù)中出血量、腫瘤最大橫徑比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組手術(shù)相關(guān)臨床病理參數(shù)比較( ±s)

表2 兩組手術(shù)相關(guān)臨床病理參數(shù)比較( ±s)

注：與對(duì)照組比較, aP＜0.05

組別例數(shù)手術(shù)時(shí)間(min)淋巴清掃數(shù)目(枚)術(shù)中出血量(ml)腫瘤最大橫徑(cm)術(shù)后首次排氣時(shí)間(d)術(shù)后離床活動(dòng)時(shí)間(d)術(shù)后排便時(shí)間(d)住院時(shí)間(d)對(duì)照組31140.78±21.62 14.47±2.64 32.14±5.694.32±0.352.73±0.252.66±0.244.02±0.449.83±1.36研究組31138.77±20.39 14.35±2.28 30.52±5.744.37±0.27 1.87±0.16a 1.68±0.14a 3.25±0.37a 7.53±1.18a t 0.3770.1921.1160.63016.13219.6387.4577.112 P 0.7080.8490.0000.5310.0000.0000.0000.000

2.2 兩組術(shù)后NRS 評(píng)分比較 術(shù)后第1、3、5 天, 研究組NRS 評(píng)分均顯著低于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組術(shù)后NRS 評(píng)分比較( ±s, 分)

表3 兩組術(shù)后NRS 評(píng)分比較( ±s, 分)

注：與對(duì)照組比較, aP＜0.05

組別例數(shù)術(shù)后第1 天術(shù)后第3 天術(shù)后第5 天對(duì)照組317.53±1.275.24±0.954.10±0.73研究組31 5.16±0.63a 3.37±0.54a 2.02±0.42a t 9.3089.52813.751 P 0.0000.0000.000

2.3 兩組術(shù)前及術(shù)后免疫功能指標(biāo)比較 術(shù)前, 兩組血清IgG、IgM、IgA 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；術(shù)后3 d, 研究組血清IgG、IgM、IgA 水平均顯著高于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組術(shù)前及術(shù)后免疫功能指標(biāo)比較( ±s, U/ml)

表4 兩組術(shù)前及術(shù)后免疫功能指標(biāo)比較( ±s, U/ml)

注：與對(duì)照組術(shù)后3 d 比較, aP＜0.05

組別例數(shù)IgG IgM IgA術(shù)前術(shù)后3 d術(shù)前術(shù)后3 d術(shù)前術(shù)后3 d對(duì)照組31137.93±34.26117.33±18.96175.58±28.36148.27±14.76155.28±35.61132.92±20.45研究組31136.71±31.38 128.75±20.18a 174.16±30.52 166.43±21.27a 153.75±33.94 146.67±24.82a t 0.1462.2960.1903.9050.1732.381 P 0.8840.0250.8500.0000.8630.020

2.4 兩組術(shù)后炎性指標(biāo)及腸道屏障功能指標(biāo)比較 術(shù)后第1、5 天, 研究組的WBC、PCT、D-乳酸、DAO 水平均顯著低于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組術(shù)后炎性指標(biāo)及腸道屏障功能指標(biāo)比較( ±s)

表5 兩組術(shù)后炎性指標(biāo)及腸道屏障功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與對(duì)照組比較, aP＜0.05

組別例數(shù)WBC(×109/L)PCT(μg/L)D-乳酸(mmol/L)DAO(U/L)術(shù)后第1 天 術(shù)后第5 天 術(shù)后第1 天 術(shù)后第5 天 術(shù)后第1 天 術(shù)后第5 天 術(shù)后第1 天 術(shù)后第5 天對(duì)照組3113.63±3.65 10.36±2.48 0.89±0.160.64±0.137.78±0.454.28±0.436.15±0.543.72±0.37研究組31 11.47±3.82a 8.54±2.15a 0.66±0.12a 0.42±0.11a 6.48±0.63a 3.17±0.25a 5.42±0.42a 3.14±0.21a t 2.276 3.087 6.403 7.193 9.349 12.425 5.941 7.590 P 0.026 0.003 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.5 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表6。

3 討論

微創(chuàng)術(shù)式在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用是近年來(lái)臨床研究的熱點(diǎn), NOSES 通過(guò)自然腔道在微創(chuàng)術(shù)式的基礎(chǔ)上,將標(biāo)本通過(guò)人體自然腔道提出, 僅在腹壁上留有微小的Trocar 孔瘢痕, 在有效切除病灶、提升微創(chuàng)手術(shù)效果的基礎(chǔ)上減輕了手術(shù)創(chuàng)傷［10］。且NOSES 可減少標(biāo)本取材的創(chuàng)傷, 標(biāo)本經(jīng)提前后可明確腫瘤范圍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況［11］。而NOSES 與常規(guī)腹腔鏡手術(shù)對(duì)患者疼痛、術(shù)后康復(fù)以及安全性方面的差異, 仍值得展開(kāi)進(jìn)一步的細(xì)致研究。

本研究中對(duì)照組給予常規(guī)腹腔鏡手術(shù), 研究組給予NOSESⅠ式。結(jié)果顯示：研究組術(shù)后首次排氣時(shí)間、術(shù)后離床活動(dòng)時(shí)間、術(shù)后排便時(shí)間和住院時(shí)間分別為(1.87±0.16)、(1.68±0.14)、(3.25±0.37)、(7.53±1.18)d,均顯著短于對(duì)照組的(2.73±0.25)、(2.66±0.24)、(4.02±0.44)、(9.83±1.36)d, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。術(shù)后第1、3、5 天, 研究組NRS 評(píng)分分別為(5.16±0.63)、(3.37±0.54)、(2.02±0.42)分, 均顯著低于對(duì)照組的(7.53±1.27)、(5.24±0.95)、(4.10±0.73)分, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。證實(shí)NOSES Ⅰ式不僅術(shù)后康復(fù)效果較好, 對(duì)于患者術(shù)后疼痛感的控制更為明顯,這與蘇汝平等［12］認(rèn)為NOSES 可縮短合適的手術(shù)適用患者的住院時(shí)間, 減輕其術(shù)后切口疼痛感的研究結(jié)論一致。證實(shí)NOSES Ⅰ式在結(jié)直腸癌患者中具有較好的可行性, 這可能與NOSES Ⅰ式最大程度地保護(hù)了肛門(mén)括約肌, 損傷更小有關(guān)［13］。同時(shí)也得益于NOSES Ⅰ式為微創(chuàng)手術(shù), 無(wú)明顯切口, 術(shù)中出血量少, 對(duì)機(jī)體創(chuàng)傷較小, 利于患者術(shù)后恢復(fù), 從而有效縮短了患者術(shù)后下床時(shí)間和首次排氣時(shí)間, 減少了住院時(shí)間［14］。

同時(shí), 本研究結(jié)果還顯示：術(shù)后3 d, 研究組血清IgG、IgM、IgA 水平分別為(128.75±20.18)、(166.43±21.27)、(146.67±24.82)U/ml, 均顯著高于對(duì)照組的(117.33±18.96)、(148.27±14.76)、(132.92±20.45)U/ml,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。術(shù)后第1、5 天, 研究組的WBC、PCT、D-乳酸、DAO 水平均顯著低于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。究其原因分析如下：①當(dāng)機(jī)體發(fā)生特異性感染時(shí), 導(dǎo)致體內(nèi)免疫球蛋白(如IgG、IgM、IgA)含量顯著增加, 同時(shí)還會(huì)激活B 細(xì)胞產(chǎn)生大量抗體, 其可反映機(jī)體體液免疫功能［15］。結(jié)直腸癌患者因腫瘤疾病本身以及手術(shù)創(chuàng)傷引起的氧化應(yīng)激導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂, 而NOSESⅠ式術(shù)后IgG、IgM、IgA 免疫功能指標(biāo)水平與術(shù)前差異更小, 證實(shí)NOSES Ⅰ式可保護(hù)結(jié)直腸癌患者機(jī)體免疫功能；②D-乳酸是人體內(nèi)廣泛存在的有機(jī)酸, 也是細(xì)菌代謝分解的直接產(chǎn)物, 它在人體內(nèi)廣泛存在, 主要集中在肝臟、腎臟、肺和骨骼肌等組織中, 當(dāng)腸黏膜細(xì)胞受損其可經(jīng)受損黏膜入血導(dǎo)致水平升高, 加重機(jī)體炎癥反應(yīng), 其在氧化代謝過(guò)程中會(huì)釋放出一種強(qiáng)堿性的活性物質(zhì)DAO, DAO 分解二胺基團(tuán)生成相應(yīng)的活性物質(zhì),從而又使體內(nèi)的D-乳酸濃度升高, 二者相輔相成。正常情況下, 血漿中DAO 的濃度很低, 當(dāng)機(jī)體發(fā)生急性炎癥時(shí), 組織損傷產(chǎn)生大量自由基, 自由基與血液中的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng), 生成具有生物活性的DAO, 其含量也隨之增加［16］。血清中DAO 的升高幅度與腸道組織損傷嚴(yán)重程度呈正比關(guān)系。因此, 當(dāng)血液中 DAO 含量升高時(shí), 血漿D-乳酸也隨之升高, 二者能反映出機(jī)體的嚴(yán)重炎癥和組織損傷。因此, 二者可作為衡量腸道屏障功能的一個(gè)重要指標(biāo)。通常外科手術(shù)后, 患者的腸道免疫屏障功能均受到一定程度的影響, 而NOSESⅠ式對(duì)患者機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的影響更小, 加之操作過(guò)程中無(wú)明顯外傷口, 對(duì)直腸遠(yuǎn)端切緣定位更準(zhǔn)確, 外科損傷更低, 因此術(shù)后炎癥反應(yīng)更輕, 由此可能對(duì)腸道微生物組成及功能的損傷也會(huì)更輕, 因而其炎性指標(biāo)和腸道屏障功能指標(biāo)較常規(guī)腹腔鏡手術(shù)組更低。這與謝偉等［17］認(rèn)為采用經(jīng)肛門(mén)自然腔道標(biāo)本取出較常規(guī)腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)的術(shù)后應(yīng)激炎癥反應(yīng)更輕的研究報(bào)告一致。

另一方面, 本研究中, 兩組手術(shù)時(shí)間、淋巴清掃數(shù)目、術(shù)中出血量、腫瘤最大橫徑比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。這可能與NOSES Ⅰ式切除腫瘤以及縫合, 均需主刀醫(yī)師操作, 其所需的時(shí)間類(lèi)似有關(guān)［18］。而兩組術(shù)后并發(fā)癥包括吻合口瘺、切口感染等均經(jīng)保守治療后緩解, 但在常規(guī)腹腔鏡手術(shù)中觀(guān)察到1 例輸尿管損傷, 而NOSES Ⅰ式?jīng)]有發(fā)生, 雖然二者并發(fā)癥發(fā)生率暫無(wú)明顯差異, 但隨著病例的擴(kuò)增和積累,后期可能會(huì)變得明顯。這可能與我國(guó)從2018 年開(kāi)始實(shí)行《結(jié)直腸手術(shù)應(yīng)用加速康復(fù)外科理念中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［19］, 其中對(duì)醫(yī)院醫(yī)護(hù)人員的相關(guān)業(yè)務(wù)進(jìn)行了大量培訓(xùn)與普及, 因此無(wú)論哪種手術(shù), 在臨床上均能有效進(jìn)行干預(yù), 切實(shí)有效降低并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)。

最后, NOSES Ⅰ式不需要腹部作任何切口, 兼具良好的美容性和減輕術(shù)后疼痛, 其作為一種新型的微創(chuàng)手術(shù), 但該術(shù)式可能需要多種手術(shù)先決條件, 因此手術(shù)前有必要作進(jìn)一步的檢查以確定這種技術(shù)的適應(yīng)證［20］。

值得關(guān)注的是, 在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家, NOSES Ⅰ式已被證實(shí)是一種安全可行的結(jié)直腸癌手術(shù)方式。然而在亞洲, 由于經(jīng)濟(jì)因素及腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展等因素,NOSES Ⅰ式技術(shù)尚不成熟, 僅有少數(shù)中心開(kāi)展其臨床試驗(yàn), 但均處于早期發(fā)展階段。且國(guó)內(nèi)關(guān)于NOSESⅠ式的技術(shù)和相關(guān)設(shè)備也仍需要進(jìn)一步完善, 其對(duì)設(shè)備要求和醫(yī)生技術(shù)要求較高, 大量推行仍需一段時(shí)間, 加上本研究屬于單中心研究, 加上樣本數(shù)量有限, 隨訪(fǎng)時(shí)間不足, 后期值得增加樣本量就復(fù)發(fā)率等一系列數(shù)據(jù)作進(jìn)一步研究。

綜上所述, NOSES Ⅰ式可促進(jìn)結(jié)直腸癌患者術(shù)后康復(fù), 還可保護(hù)其機(jī)體免疫功能, 減輕其疼痛感, 且不會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn), 值得臨床推廣。