冷蔚玲,蒲丹嵐,吳綺楠

(1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,重慶 400030;2.重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,重慶 401120;3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大足醫(yī)院內(nèi)分泌科,重慶 402360)

惡性腫瘤患病率逐漸增長(zhǎng),是全世界人類死亡的主要原因之一,嚴(yán)重影響人類預(yù)期壽命[1]。目前,手術(shù)治療、放化療、免疫治療、靶向治療是惡性腫瘤常用的治療方式,其治療消耗大量的醫(yī)療資源,但療效有限,惡性腫瘤已成為全球的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)問(wèn)題,對(duì)我國(guó)的醫(yī)療體系而言更是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn),因此,迫切需要建立安全、可行且經(jīng)濟(jì)、實(shí)用的腫瘤治療新模式。2型糖尿病作為常見(jiàn)的慢性非傳染性疾病,與多種惡性腫瘤關(guān)系密切[2]。2型糖尿病可增加惡性腫瘤患病率,加速惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移,增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。二甲雙胍作為一種常用降糖藥物,其抗癌作用已被證實(shí)并認(rèn)可。有研究證實(shí),二甲雙胍可通過(guò)多種機(jī)制降低惡性腫瘤患病率和死亡率,可輔助治療多種惡性腫瘤[4]。在何種腫瘤中如何應(yīng)用二甲雙胍也成為臨床工作者思考的問(wèn)題。《二甲雙胍輔助治療合并2型糖尿病的惡性腫瘤患者的專家共識(shí)(2022年版)》[5](以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》)系統(tǒng)介紹了二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制、臨床如何選擇二甲雙胍輔助治療不同惡性腫瘤、二甲雙胍在不同惡性腫瘤中的治療推薦和臨床療效及其安全性等,為臨床醫(yī)生在不同惡性腫瘤中如何聯(lián)合二甲雙胍輔助治療提供了參考,該《共識(shí)》按GRADE系統(tǒng)分為證據(jù)質(zhì)量分級(jí)(高、中、低、極低)及推薦強(qiáng)度分級(jí)(強(qiáng)、弱)兩部分(以下表述為證據(jù)質(zhì)量分級(jí),推薦強(qiáng)弱分級(jí))?，F(xiàn)就以上問(wèn)題對(duì)共識(shí)進(jìn)行解讀如下。

1 二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制

《共識(shí)》指出,二甲雙胍輔助抗腫瘤的作用機(jī)制較復(fù)雜,可通過(guò)直接機(jī)制和間接機(jī)制達(dá)到抗腫瘤的目的。直接機(jī)制又包括依賴活腺苷-磷酸活化蛋白激酶(AMPK)和非依賴AMPK 兩種途徑[6]。二甲雙胍可通過(guò)激活A(yù)MPK或通過(guò)激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白等信號(hào)刺激細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞自噬、凋亡及焦亡,直接抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[6]。二甲雙胍還可通過(guò)參與體內(nèi)多種代謝途徑,如抑制糖原分解和肝糖原異生、改善胰島素抵抗[7-8],以及通過(guò)改善腫瘤相關(guān)微環(huán)境,如影響腫瘤代謝狀態(tài)、腫瘤血管生成、腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞等間接降低發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),延緩腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[9-10]。

2 二甲雙胍輔助抗腫瘤的臨床地位和使用時(shí)機(jī)

二甲雙胍作為一種常用降糖藥物,早已成為2型糖尿病的一線治療藥物,因其抗癌特性再次受到關(guān)注。目前,二甲雙胍在輔助抗腫瘤中是否安全、有效尚不完全清楚,《共識(shí)》對(duì)此進(jìn)行了詳細(xì)講解。二甲雙胍單藥使用可降低肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤發(fā)生率;二甲雙胍聯(lián)合放化療可降低多種惡性腫瘤轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)率和死亡率,改善糖尿病合并惡性腫瘤患者生存率[11-13],這與二甲雙胍可降低或逆轉(zhuǎn)多種惡性腫瘤對(duì)化療藥物的藥耐性[14]、提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性[15]有關(guān)。

使用時(shí)機(jī)：因二甲雙胍安全性及耐藥性好,即使在健康者中使用也不會(huì)增加低血糖發(fā)生率,結(jié)合我國(guó)二甲雙胍說(shuō)明書,《共識(shí)》推薦腫瘤患者在排除二甲雙胍使用禁忌證后,在確診糖尿病前期(空腹血糖≥6.1 mmol/L或7.8 mmol/L、糖負(fù)荷后2 h血糖<11.1 mmol/L)或確診糖尿病時(shí)盡早起始二甲雙胍聯(lián)合治療(中等,強(qiáng));發(fā)現(xiàn)腫瘤初期時(shí)未起始二甲雙胍治療的2型糖尿病患者盡早起始二甲雙胍治療,已起始二甲雙胍治療的2型糖尿病患者繼續(xù)使用二甲雙胍治療(中等,強(qiáng))[5]。

3 二甲雙胍在不同腫瘤中的輔助治療推薦和臨床療效解讀

3.1二甲雙胍在不同惡性腫瘤中的應(yīng)用 根據(jù)2020年全球腫瘤發(fā)病率及死亡率順序[1],《共識(shí)》重點(diǎn)推薦了二甲雙胍在發(fā)病率和死亡率靠前的惡性腫瘤,如乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用。

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的癌癥類型,也是癌癥導(dǎo)致女性死亡的主要原因之一[1]。二甲雙胍和乳腺癌的關(guān)系較為復(fù)雜,與乳腺癌的不同亞型有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),二甲雙胍對(duì)乳腺癌可能具有預(yù)防作用[16],還可降低乳腺癌患病率、復(fù)發(fā)率及死亡率[17-19]。此外,《共識(shí)》進(jìn)一步探討了二甲雙胍與不同乳腺癌亞型的關(guān)系。有學(xué)者認(rèn)為,二甲雙胍與雌激素受體(ER)陽(yáng)性乳腺癌和少部分人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陰性乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān),可能增加發(fā)生三陰性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[20-21]?；诖?排除二甲雙胍禁忌證后,《共識(shí)》優(yōu)先推薦合并2型糖尿病的HER2陰性/ER陽(yáng)性乳腺癌患者起始二甲雙胍治療(中等,強(qiáng))。在充分知情同意的情況下,無(wú)糖尿病的HER2陰性/ER陽(yáng)性乳腺癌患者可起始二甲雙胍輔助治療(低等,弱)[5]。

最新數(shù)據(jù)顯示,肺癌仍是全球癌癥死亡的主要原因[1]。有學(xué)者指出,二甲雙胍可提高非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌患者生存率[22-23];有研究還發(fā)現(xiàn),二甲雙胍與肺癌發(fā)病率和死亡率呈劑量反應(yīng)關(guān)系,并較非糖尿病患者顯著[24]。因此,排除二甲雙胍禁忌證后,對(duì)合并糖尿病的肺癌患者,《共識(shí)》推薦優(yōu)先起始二甲雙胍輔助治療(中等,強(qiáng))。尚不推薦未合并糖尿病的肺癌患者起始二甲雙胍治療,但證據(jù)有限(低等,弱)[5]。

《共識(shí)》進(jìn)一步分析了發(fā)病率第三、死亡率第二的惡性腫瘤——結(jié)直腸癌與二甲雙胍的關(guān)系[1]。有學(xué)者認(rèn)為,給予二甲雙胍干預(yù)可縮小結(jié)直腸癌體積,抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖,進(jìn)而降低患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn),在男性患者中效果更佳[25]。二甲雙胍是否改善術(shù)后接受化療的結(jié)直腸癌患者的生存期目前尚不完全一致[26-27]?；诂F(xiàn)有研究,在排除二甲雙胍禁忌證后,《共識(shí)》推薦合并2型糖尿病的結(jié)直腸癌患者常規(guī)起始可耐受的二甲雙胍最大劑量治療(中等,強(qiáng)),不推薦也不反對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后患者起始二甲雙胍治療,但證據(jù)有限(低等,強(qiáng))。尚不推薦二甲雙胍常規(guī)用于非糖尿病的結(jié)直腸癌患者,但證據(jù)有限(低等,強(qiáng))[5]。

男性第二常見(jiàn)惡性腫瘤——前列腺癌,也是第五大惡性腫瘤死亡原因[1,5]。目前,二甲雙胍是否用于前列腺癌有一定爭(zhēng)議,《共識(shí)》進(jìn)一步尋找了二甲雙胍對(duì)前列腺癌影響的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),推薦對(duì)非糖尿病的前列腺癌患者不建議起始二甲雙胍干預(yù),但證據(jù)有限(低等,強(qiáng)),而伴2型糖尿病的前列腺癌患者可常規(guī)起始二甲雙胍治療,但需在排除二甲雙胍禁忌證后使用(中等,強(qiáng))[5]。

《共識(shí)》探討了二甲雙胍與全世界第五大常見(jiàn)惡性腫瘤——胃癌的關(guān)系[1]。有研究表明,二甲雙胍可降低2型糖尿病患者患胃癌風(fēng)險(xiǎn),特別是當(dāng)病程超過(guò)2年的患者[28-29]。在接受胃切除術(shù)的胃癌合并糖尿病患者中二甲雙胍干預(yù)還可降低胃癌致死率、復(fù)發(fā)率及全因死亡率[30]。基于此,《共識(shí)》推薦排除二甲雙胍禁忌證后,合并2型糖尿病的胃癌患者采用常規(guī)治療,如手術(shù)、放化療、靶向治療時(shí)聯(lián)合最大可耐受劑量的二甲雙胍治療(中等,強(qiáng));尚不推薦二甲雙胍用于非糖尿病的胃癌患者(低等,強(qiáng))[5]。

肝癌是全世界惡性腫瘤第三大死亡原因[1]。臨床研究提示,二甲雙胍可降低2型糖尿病肝癌患病率[31-32]。給予二甲雙胍治療的糖尿病患者患肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率均降低[33]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),二甲雙胍或許可改善肝硬化嚴(yán)重性及進(jìn)展,即使無(wú)糖尿病,但目前尚無(wú)相應(yīng)臨床研究證實(shí)[34]。因此,排除二甲雙胍禁忌證后,《共識(shí)》推薦二甲雙胍用于有2型糖尿病的肝癌患者,推薦使用可耐受最大劑量(中等,強(qiáng));不推薦二甲雙胍治療無(wú)糖尿病的肝癌患者,因目前相對(duì)研究較少見(jiàn),數(shù)據(jù)有限,故證據(jù)有限(低等,強(qiáng))[5]。

《共識(shí)》進(jìn)一步分析了二甲雙胍在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用。子宮內(nèi)膜癌是女性第五大常見(jiàn)惡性腫瘤[1],根據(jù)是否依賴雌激素分為雌激素依賴型(1型)和非雌激素依賴型(2型)。數(shù)據(jù)顯示,1型子宮內(nèi)膜癌較2型子宮內(nèi)膜癌更常見(jiàn),2型子宮內(nèi)膜癌分化較差、侵襲性強(qiáng)、轉(zhuǎn)移速度快,比1型預(yù)后更差[35]。臨床研究表明,二甲雙胍可降低合并2型糖尿病的子宮內(nèi)膜癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[36],提高生存率[37],改善總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期[38],還可增加子宮內(nèi)膜癌對(duì)化療的敏感性[39]。此外,對(duì)非典型子宮內(nèi)膜增生或早期子宮內(nèi)膜癌的育齡婦女,二甲雙胍聯(lián)合黃體酮治療與單用黃體酮治療比較,復(fù)發(fā)率更低,而緩解率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率相似[40]。需要明確的是,二甲雙胍在非典型子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌中的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)大多數(shù)來(lái)自回顧性研究,證據(jù)質(zhì)量相對(duì)較低。因此,《共識(shí)》推薦二甲雙胍可用于子宮內(nèi)膜癌合并2型糖尿病的患者,推薦劑量為可耐受最大劑量治療(中等,強(qiáng));《共識(shí)》推薦二甲雙胍可用于非典型增生或早期子宮內(nèi)膜癌的育齡女性,不管有無(wú)糖尿病,但需患者充分知情同意(中等,弱);對(duì)二甲雙胍是否用于無(wú)糖尿病的1型子宮內(nèi)膜癌患者,《共識(shí)》既不推薦也不反對(duì)(低等,弱),不推薦二甲雙胍用于無(wú)糖尿病的2型子宮內(nèi)膜癌患者(低等,弱)[5]。

《共識(shí)》還探討了二甲雙胍在其他惡性腫瘤中的作用,根據(jù)現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù),《共識(shí)》推薦合并2型糖尿病的惡性腫瘤患者常規(guī)起始可耐受的最大劑量二甲雙胍治療(即成人2 550 mg/d普通片劑或2 000 mg/d緩釋片劑)[41](中等,強(qiáng))[5]。期待更多的臨床研究探討二甲雙胍對(duì)更多的腫瘤類型的影響。

3.2二甲雙胍聯(lián)合放化療 目前,腫瘤的常規(guī)治療方式包括放化療,可有效抑制癌細(xì)胞增殖、減輕癥狀、縮小腫瘤面積,從而延長(zhǎng)生存期,但隨著時(shí)間的延長(zhǎng),腫瘤可能對(duì)多種化療藥物產(chǎn)生耐藥性,導(dǎo)致療效下降。《共識(shí)》進(jìn)一步分析了二甲雙胍聯(lián)合放化療對(duì)惡性腫瘤的療效。目前,有研究發(fā)現(xiàn),二甲雙胍可通過(guò)多種作用機(jī)制提高惡性腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性[42-43],改善腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性,增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性[44-45];聯(lián)合放療時(shí)二甲雙胍還可通過(guò)阻斷細(xì)胞生長(zhǎng)所需的關(guān)鍵酶,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡,提高癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性,但缺乏大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的驗(yàn)證[15,46]?？傊?排除二甲雙胍禁忌證后,對(duì)惡性腫瘤伴2型糖尿病的化療患者,《共識(shí)》推薦可小劑量起始二甲雙胍治療(中等,強(qiáng)),對(duì)惡性腫瘤伴2型糖尿病的放療患者,《共識(shí)》推薦聯(lián)合可耐受最大劑量二甲雙胍治療(中等,強(qiáng)),聯(lián)合放化療時(shí)需動(dòng)態(tài)觀察不良反應(yīng),定期復(fù)查肝、腎功能[5]。

4 展 望

惡性腫瘤發(fā)病率逐漸增加,隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步,治療腫瘤的療效也取得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)展,但結(jié)果仍差強(qiáng)人意,特別是在糖尿病患者中,因糖尿病和惡性腫瘤的復(fù)雜關(guān)系,合并糖尿病患者的惡性腫瘤的治療難度更大,療效更差。二甲雙胍作為2型糖尿病常用降糖藥物,其安全性與有效性均得到認(rèn)可,因其抗癌作用得到了相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜业恼J(rèn)可,但因缺乏標(biāo)準(zhǔn)的共識(shí)或指南推薦,在臨床應(yīng)用中仍有所顧慮?！豆沧R(shí)》從二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制、各種常見(jiàn)惡性腫瘤的臨床應(yīng)用、聯(lián)合放化療的應(yīng)用及其禁忌證和安全性進(jìn)行了分析,根據(jù)目前研究指導(dǎo)臨床醫(yī)生如何在惡性腫瘤中應(yīng)用二甲雙胍,但仍有很多盲區(qū),如二甲雙胍對(duì)某些惡性腫瘤的影響缺乏大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的驗(yàn)證,二甲雙胍聯(lián)合放化療的療效缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù),故期待更多的關(guān)于二甲雙胍輔助治療惡性腫瘤的大型臨床研究,希望在以后的《共識(shí)》或相關(guān)指南中進(jìn)一步完善循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。